Способ лечения синдрома хронической усталости

Способ лечения синдрома хронической усталости

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано при лечении синдрома хронической усталости.

Функциональные соматические расстройства, к которым относится синдром хронической усталости (СХУ), обычно возникающие на фоне запороговых стрессовых нагрузок, являются платой человечества за технический прогресс. Эти расстройства проявляются в виде целого созвездия симптомов, включая чувство постоянной усталости, головные боли, нарушение сна, дисфории, когнитивные расстройства, фибромиалгия, боли в суставах, кожные высыпания, температурные свечи, а также синдром раздраженной кишки [1-3]. Нет никаких сомнений в том, что указанные выше нарушения являются следствием неспособности адаптационных систем противостоять вызовам окружающей среды.

Прямых аналогов и прототипов предлагаемого метода лечения синдрома хронической усталости не существует. Известен способ лечения синдрома хронической усталости (патент РФ №2332198), основанный на комплексном воздействии на организм с использованием приемов краниосакральной терапии в сочетании с приемами психотерапии на фоне суженного сознания, которое создают путем гипноза. Известно также стресс-протективное лекарственное средство, повышающее устойчивость организма к действию повреждающих факторов «Элима» (патент РФ №2339394), представляющее собой композицию экстрактов из ряда лекарственных растений. Препарат рекомендуется принимать при повышенных физических и умственных нагрузках, при синдроме хронической усталости, для предупреждения последствий стресса.

Целью настоящего изобретения является создание способа лечения синдрома хронической усталости с использованием комплексной терапии.

Хорошо известно, что эволюция жизни на Земле сопровождается постоянным совершенствованием адаптационных систем, при этом древние механизмы адаптации не исчезают, а оказываются включенными в качестве составной части в сложный комплекс адаптационных механизмов, который у млекопитающих представлен в виде триады, образованной центральной нервной, иммунной и эндокринной системами. Эти системы надежно защищают организм от воздействий стресса, химических и инфекционных агентов до тех пор, пока их деятельность достаточно хорошо сбалансирована, однако, в результате повторных эпизодов стресса и гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси равновесие нарушается. Высвобождение большого количества гормонов стресса на фоне антигенной нагрузки приводит к накоплению регуляторных Т-клеток (Treg). В условиях перманентного стресса и/или длительных антигенных нагрузок наступает постепенное истощение ГГН оси, и кортизол, уровень которого в крови уже не достигает прежних пиковых значений, больше не может играть роль главного фактора, контролирующего воспаление [4, 5]. В такой ситуации единственным инструментом, с помощью которого организм способен эффективно ограничить реакцию воспаления, становятся Treg. Такой способ регуляции воспалительных реакций, будучи более медленным и грубым, не способен осуществлять «тонкую настройку» иммунной системы. В результате каждый новый «вызов» в виде воздействия на организм неблагоприятных средовых факторов приводит к дальнейшему накоплению Treg. Избыточное накопление Treg сопровождается аберрантным течением реакции воспаления. В результате конкуренции за ростовые факторы часть накопившихся Treg не в состоянии вступать в пролиферацию. Эти клетки сохраняют свою функциональную активность и тормозят дифференцировку ранних предшественников дендритных клеток (ДК). Такие незрелые ДК, практически не способные к фагоцитозу, в большом количестве продуцируют оксид азота, TGF-β и ИЛ-10 [6, 7]. Последний ингибирует функцию Th1 клеток, включая аутоиммунные лимфоциты головного мозга, где эти клетки играют важную роль, поддерживая метаболизм нейронов [8]. Нарушение функции ТЫ клеток и засорение ткани головного мозга продуктами жизнедеятельности клеток ведет к возникновению очагов нейродегенерации [9], которые, как полагают, являются анатомическим субстратом для таких психоневрологических симптомов как затруднение речи, бессонница, нарушение памяти, дисфории, психодепрессия, тревожность, проблемы с восприятием новой информации [10].

Были предложены различные методы избирательной элиминации Treg, среди которых наиболее обещающим является использование алкилирующих соединений. Алкилирующие препараты (АЛП), относящиеся к семейству азотистых ипритов, обычно применяются в качестве цитостатических агентов и иммунодепрессантов. Эти эффекты главным образом связаны с способностью АЛП осуществлять сшивки внутри и между нитями ДНК [11] и, в более высоких концентрациях, индуцировать их разрывы [12]. Хотя ДНК отнюдь не является единственной мишенью для алкилирования, повреждение других клеточных компонентов, таких как РНК и белки, не оказывает никакого влияния на реализацию цитостатического эффекта, если препарат используется в дозе, достаточной для повреждения ДНК. Однако при постепенном снижении дозы препарата количество внутриклеточных мишеней так же уменьшается. Исследования, проведенные in vitro, на модели митогениндуцированной пролиферации лимфоцитов показали, что по мере снижения концентрации АЛП сценарий может существенно меняться. Так, если концентрация препарата достаточно высока (100 мкг/мл или выше), клетка погибает в течении нескольких часов в результате энергетической катастрофы, связанной с необратимыми повреждениями ДНК [13]. Если концентрация АЛП варьирует в пределах 30-100 мкг/мл, многие сайты ДНК также подвергаются алкилированию, однако, поврежденные сегменты восстанавливаются в результате процессов репарации. Тем не менее, клетка в конечном итоге все равно погибает вследствие индукции программы апоптоза. При воздействии АЛП в умеренных дозах (1-10 мкг/мл) клетка остается живой, однако, в результате нарушения продукции ИЛ-2 становится резистентной к митогенным стимулам [14, 15]. Ультранизкие концентрации АЛП (0,3 мкг/мл или ниже) селективно ингибируют Treg за счет нарушения проведения сигнала рецептором для ИЛ-2 (IL-2R) [16]. Среди множества субпопуляций Т-лимфоцитов только Treg постоянно экспрессируют высокоаффинный IL-2R, так как ИЛ-2 является для них не только фактором роста, но и фактором выживания. IL-2R - не единственный рецептор, функция которого может быть заблокирована с помощью АЛП. Аналогичный эффект АЛП показан еще, по крайней мере, для двух поверхностных клеточных рецепторов - TNFR II (рецептор для фактора некроза опухолей II типа) и Fas-рецептора [17, 18]. Таким образом, алкилирующие соединения при использовании в ультранизких концентрациях следует рассматривать не как цитостатические агенты, обладающие к тому же генотоксическими свойствами, а как модификаторы клеточного роста, чье воздействие на клетку носит транзиторный характер.

АЛП в нецитотоксических дозах уже с успехом применялись для лечения тяжелого стероидрезистентного язвенного колита [19] и тяжелых случаев стероидзависимой бронхиальной астмы [20]. При этом были использованы два различных протокола введения АЛП. В первом случае была использована пульс-терапия циклофосфамидом (Цф), тогда как во втором - применялся короткий курс ингаляций мелфаланом в ультранизких дозах. Цф применяли в виде однократного внутривенного вливания в дозе 10 мг/кг. Интервал между вливаниями составлял 1 месяц. Курс лечения состоял из 5 таких вливаний [19]. Следует отметить, что Цф, в отличие от других АЛП, подвергается в организме метаболической активации, которая осуществляется, главным образом, в печени в результате микросомального окисления исходного соединения. Другой АЛП мелфалан, не нуждающийся в метаболической активации, был использован для лечения больных бронхиальной астмой по следующей схеме: ежедневные ингаляции препарата в дозе 0,1 мг в течение 5 дней [20]. Кроме того, авторы располагают собственным ограниченным, но достаточно успешным, опытом лечения мелфаланом больных, страдающих синдромом хронической усталости (данные не опубликованы). Назначение мелфалана этим пациентом было основано на мнении, согласно которому развитие синдрома хронической усталости прямо связано с избыточным накоплением Treg [21, 22]. Препарат назначался per os в дозе 10 мг в виде однократного приема. Каждому пациенту было назначено 5 таких приемов с интервалом в 1 месяц. Улучшение состояния после такого курса лечения наблюдалось, по крайней мере, в течение 18 мес.Улучшение касалось, главным образом, таких симптомов заболевания как чувство постоянной усталости, головные боли, нарушение сна, дисфория, психодепрессия, ослабление памяти, проблемы с восприятием новой информации.

Проблеме уменьшения численности Treg с целью восстановления противоопухолевого иммунитета посвящено огромное количество как экспериментальных, так и клинических исследований. Как правило, процедура элиминации Treg предшествует противоопухолевой вакцинации [23-29]. Помимо Цф были предложены и другие методы элиминации Treg: (1) введение анти-CD25 моноклональных антител [24-27] и использование конъюгата ИЛ-2 с дифтерийным токсином (DAB₃₈₉IL-2) [27, 28]. Однако в большинстве последних работ отдается предпочтение использованию Цф. Это объясняется, в частности, тем, что Цф, помимо элиминации избытка Treg, восстанавливает гомеостаз ДК. Способность перепрограммировать миелопоэз является важной отличительной особенность Цф и, вероятно, других представителей этого семейства лекарственных препаратов. Вмешательство Цф в процессы дифференцировки ДК приводит к появлению зрелых ДК, инфильтрирующих опухоль, которые секретируют большие количества ИЛ-12 и практически не секретируют ИЛ-10. Иными словами, имеет место переход от противовоспалительного к провоспалительному фенотипу [29, 30].

Таким образом, АЛП обладают целым рядом характеристик, благодаря которым они могут быть использованы в терапии заболеваний, связанных с избыточным накоплением Treg. Прежде всего, АЛП обладают уникальной способностью селективно элиминировать Treg. Этот эффект достигается при применении низких доз препарата, которые не наносят ущерба другим клеточным популяциям. Наилучший результат достигается при использовании препарата в форме пульс-терапии: ряд однократных введений с месячным интервалом между ними. Важно отметить, что период полувыведения для большинства АЛП составляет от 3 до 12 часов, тогда как такие препараты как анти-CD25 моноклональных антитела могут персистировать в организме неопределенно долгое время (по крайней мере, несколько недель или более). В этой связи концепция пульс-терапии АЛП может быть сформулирована в виде идиомы: «ударь и убеги» [31].

С целью поддержания функции ГГН оси может быть использована заместительная терапия преднизолоном, которая проводится в форме альтернирующего курса в течение длительного периода времени (0,1-0,3 мг/кг массы тела на протяжении нескольких месяцев) [32]. С той же целью могут быть использованы малые дозы 14- или 15-членных макролидов, обладающие иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью (торможение активности нейтрофилов, снижение продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) [33, 34].

В экспериментах на крысах было показано, что длительное применение ингибиторов АПФ еналаприла или лозортана оказывает выраженный протективный эффект на развитие возрастных дегенеративных процессов в сердечнососудистой системе. Применение ингибиторов АПФ значимо уменьшало признаки фиброза и жировой дтстрофии в миокарде [35].

Технический результат достигается тем, что осуществляется одновременное воздействие на 3 звена патогенетической цепи СХУ: (1) избыточное накопление регуляторных Т-клеток (Treg); (2) истощение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси; (3) висцеральное ожирение. Воздействие на 1-ю мишень (избыточное накопление Treg) осуществляется с помощью пульс-терапии алкилирующими препаратами, которые в дозах ниже цитотоксических, способны избирательно элиминировать Treg. Для этого могут быть использованы два алкилирующих препарата - циклофосфамид (Энд океан®) и мелфалан (Алкеран®). Циклофосфамид вводят однократно внутривенно в дозе 800 мг. Через 30 дней вливание повторяют. Всего проводят от 3 до 5 вливаний; интервал между отдельными вливаниями составляет 30 дней. В случае невозможности обеспечить больному внутривенные вливания циклофосфамида используют мелфалан, который применяют per os. Мелфалан назначают в дозе 10 мг на прием. Через 30 дней прием препарата в той же дозе повторяют. Количество приемов препарата также колеблется от 3 до 5. Воздействие на 2-ю мишень (истощение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) осуществляют с помощью альтернирующих курсов 14- или 15-членных макролидов или преднизолона. В качестве 14-членного макролидного антибиотика может быть использован кларитромицин (КЛАЦИД®), который назначают в дозе 250 мг на прием. Препарат принимают через день. Длительность лечения не менее 5 месяцев. Преднизолон так же применяют в форме альтернирующего курса в дозе 5 мг на прием. Препарат принимают через день. Длительность лечения не менее 5 месяцев. Воздействие на 3-ю мишень (висцеральное ожирение) осуществляют путем использования ингибиторов АПФ, таких как периндоприл (Престариум®). Если ингибиторы АПФ уже не назначены больному в качестве гипотензивного средства, препарат применяется в минимальной дозе (для Престариума 2,5 мг в день). Длительность лечения не менее 1 года.

Способ осуществляют следующим образом.

Характерные жалобы больного (в том числе, чувство постоянной усталости, температурные свечи, фибромиалгии, суставные боли, кожные высыпания, головные боли, нарушение сна, дисфория, синдром раздраженной кишки, общее недомогание, нарушение когнитивных функций) оценивают методом специального анкетирования, результаты которого отражают с помощью цифровой шкалы. В соответствии с превалированием тех или иных симптомов синдрома хронической усталости, которые указывают на то, какое из патогенетических звеньев является ведущим у данного больного, назначают терапию, включающую алкилирующие препараты, макролидные антибиотики и/или преднизолон и ингибиторы АПФ.

Способ подтверждают примеры его реализации.

Пример 1.

Больная М., 52 года, обратилась с характерными жалобами на чувство постоянной усталости, дисфорию, нарушение сна, ухудшение памяти, тревожность, нарушение когнитивных функций. Больная не страдает ожирением, диабетом и другими соматическими расстройствами. Артериальное давление 110/60 мм рт.ст. Больной был поставлен диагноз синдрома хронической усталости с преобладанием психоневрологической симптоматики. Назначена пульс-терапия алкераном в дозе 10 мг на прием, кларитромицином (КЛАЦИДОМ) по 250 мг через день, а также ежедневный прием престариума в дозе 2,5 мг на ночь. Через 2 дня после первого приема алкерана больная отметила улучшение своего состояния, которое, прежде всего, выражалось в улучшении настроения и сна. Больная получила 5 однократных доз алкерана (10 мг) с месячными интервалами между приемами. По окончании курса лечения больная отметила исчезновение симптомов, которые заставили ее обратиться к врачу. В частности, она отметила существенное улучшение когнитивных функций. Так, если перед началом лечения разобраться в новой информации (например, освоить новую компьютерную программу) было для нее практически невозможным делом, после окончания лечения такого рода работа перестала вызывать у нее затруднения. После окончания курса лечения алкераном больной было рекомендовано продолжить прием престариума по прежней схеме. Эффект терапии был стойким и продолжается более 3 лет.

Пример 2.

Больной П., 62 г., обратился с жалобами на чувство постоянной усталости, нарушение когнитивных функций, ухудшение памяти, нарушение сна, нарушение тонкой моторики, боли в суставах. Больной отмечал также наличие симптома раздраженной кишки и частые вирусные инфекции, включая повторные эпизоды herpes zoster. Больной не страдает ожирением. Из сопутствующих заболеваний следует отметить хорошо контролируемый диабет I типа, гипертонию, компенсируемую ежедневным приемом престариума в дозе 10 мг, а также болезнь Вандельстрема. По поводу этого гематологического заболевания за два месяца до обращения к нам больной в условиях стационара получил курс цитостатика кладрибина, что, по-видимому, и послужило причиной развития у него синдрома хронической усталости. Назначена пульс-терапия эндоксаном в дозе 800 мг. Эндоксан вливали внутривенно капельно. Всего больной получил 5 вливаний с месячными интервалами между вливаниями. Кроме того, больному был назначен кларитромицин (КЛАЦИД) по 250 мг через день. После 2-го вливания эндоксана больной отметил заметное улучшение самочувствия. По окончании курса жалоб, указывающих на наличие синдрома хронической усталости, больной не предъявлял. Улучшилась память, восстановились когнитивные функции и тонкая моторика. Рецидивов herpes zoster больше не отмечалось. Частота аденовирусных инфекций существенно снизилась. Эффект терапии был стойким и продолжался более 2 лет.

Пример 3.

Больная К., 58 лет, обратилась с жалобами на общее недомогание, дисфорию, ухудшение памяти, боли и припухлость суставов, постоянные обострения хронического тонзиллита, частые аденовирусные инфекции. Больная не страдает ожирением, диабетом и другими соматическими расстройствами. Артериальное давление 120/60 мм рт.ст. Больной был поставлен диагноз синдрома хронической усталости с преобладанием признаков иммуносупрессии. Назначена пульс-терапия алкераном в дозе 10 мг на прием, а также ежедневный прием престариума в дозе 2,5 мг на ночь. Кроме того, больной был назначен альтернирующий курс преднизолона по 5 мг на прием через день. Преднизолон по такой схеме было рекомендовано принимать в течение 6 мес.За 2 недели до начала пульс-терапии алкераном больная начала принимать рыбий жир в капсулах по 1000 мг ежедневно. В результате проведенной комплексной терапии у больной постепенно исчезли признаки общего недомогания и дисфории. Исчезла припухлость и боли в суставах, а также симптомы хронического тонзиллита. Больная смогла вернуться к занятиям спортом, которые ей пришлось прервать из-за плохого самочувствия. Больная наблюдалась в течение 1 года от начала лечения. Больной рекомендовано продолжить прием престариума и рыбьего жира.

Всего согласно предложенному способу проведено 20 больных. Осложнений, связанных с терапией, не наблюдали. У всех больных получен положительный эффект.

Литература

1. Ford, J.D., Campbell, K.A., Storzbach, D., Binder, L.M., Anger, W.K., Rohlman, D.S., 2001. Posttraumatic stress symptomatology is associated with unexplained illness attributed to Persian Gulf War military service. Psychosom. Med., 63, 842-849.

2. Hallman, W.K., Kipen, H.M., Diefenbach, M., Diefenbach, M., Boyd, K., Kang, H., Leventhal, H., Wartenberg, D., 2003. Symptom patterns among Gulf War registry veterans. Am. J. Public Health 93, 624-630.

3. Pukhalsky AL, Shmarina GV, Alioshkin VA, Sabelnikov A. HPA axis exhaustion and regulatory Т cell accumulation in patients with a functional somatic syndrome: recent view on the problem of Gulf War veterans. J Neuroimmunol. 2008; 196: 133-138.;

4. Bower, J.E., Ganz, P.A., Aziz, N., 2005. Altered cortisol response to psychologic stress in breast cancer survivors with persistent fatigue. Psychosom. Med. 67, 277-280.

5. Gaab, J., Baumann, S., Budnoik, A., Gmunder, H., Hottinger, N., Ehlert, U., 2005. Reduced reactivity and enhanced negative feedback sensitivity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in chronic whiplash-associated disorder. Pain 119, 219-224.

6. Gabrilovich D.I., Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9: 162-174.

7. Makarenkova V.P., Bansal V., Matta B.M. et al. CD11b+/Gr-1+ myeloid suppressor cells cause Т cell dysfunction after traumatic stress. Immunology 2006; 176: 2085-94.

8. Kipnis J., Schwartz M. Controlled autoimmunity in CNS maintenance and repair: naturally occurring CD4⁺CD25⁺ regulatory T-Cells at the crossroads of health and disease. Neuromolecular. Med. 2005; 7: 197-206.

9. Ford J.D., Campbell K.A., Storzbach D. et al. Posttraumatic stress symptomatology is associated with unexplained illness attributed to Persian Gulf War military service. Psychosom. Med. 2001; 63: 842-849.

10. Cohen H., Ziv Y., Cardon M. Maladaptation to mental stress mitigated by the adaptive immune system via depletion of naturally occurring regulatory CD4+CD25+ cells. J. Neurobiol. 2006; 66: 552-563.

11. Ojwang J.O., Gruenberg A., Loechlef, E.L. Synthesis of duplex oligonucleotide containing of nitrogen mustard inerstrand DNA-DNA cross link. Cancer Res. 1989; 49: 6529-6537.

12. Colvin M. Alkylating agents and platinum antitumor compounds. In Holland JF, Frei E III, Bast RCJ, Kufe DW, Morton DL, Weichselbaum RR (eds). Cancer Medicine. Philadelphia, Lea & Feiberg, 1993; p.p.733-754.

13. Mizumoto К., Glascott P.A., Jr., Farber J.L. Role for oxidative stress and poly(ADP-ribosil)ation in the killing of cultured hepatocytes by methyl methane-sulfonate. Biochem. Pharmacol. 1993; 46: 1811-1818.

14. Пухальский А.Л., Топтыгина А.П. Сравнительное изучение механизмов антипролиферативного действия низких концентраций мафосфамида и циклоспорина А. Бюлл. экспер. биол. 1993; 115(5): 514-515.

15. Pukhalsky A.L., Toptygina A.P., Viktorov V.V. Immunosuppresive action of cyclophosphamide in mice: Contribution of some factors to determination of strain differences. Int. J. Immunopharmacol. 1993; 15: 509-514.

16. Pukhalsky A., Toptygina A., Khaidukov S. Interleukin-2 receptor β chain as a possible target for low doses of mafosfamide. Med. Inflam. 1995; 4:175-180.

17. Pukhalsky A., Shmarina G., Alioshkin V., Sabelnikov A. Alkylating drugs applied in non-cytotoxic doses as a novel compounds targeting inflammatory signal pathway. Biochem. Pharmacol. 2006; 72: 1432-1438.

18. Shmarina G., Pukhalsky A., Alioshkin V., Sabelnikov A. Melphalan reduces the severity of experimental colitis in mice by blocking tumor necrosis factor-alpha signaling pathway. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007; 1096: 97-105.

19. Stallmach A., Witting B.M., Moser C. et al. Safety and efficacy of intravenous pulse cyclophosphamide in acute steroid refractory inflammatory bowel disease. Gut 2003; 52: 377-382.

20. Соколов Е.И., Зыков К.А., Пухальский А.Л., и др. Ингаляция ультрамалых доз алкилирующих препаратов в лечении бронхиальной астмы. Пульмонология 2002; 12(3); 82-88.

21. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Alioshkin V.A., Sabelnikov A. HPA axis exhaustion and regulatory Т cell accumulation in patients with a functional somatic syndrome: Recent view on the problem of Gulf War veterans. J. Neuroimmunol. 2008; 196: 133-138.

22. Pukhalsky A., Shmarina G, Alioshkin V. New approaches to cognitive disorder treatment in armed conflict participants. In: "Military Psychiatry: New Development", Eds.: Dennis G. Stanton & Lawrence R. Castaneda, Nova Publisdhers, 2010; p.p.163-167.

23. На T-Y. The Role of Regulatory Т Cells in Cancer. Immune Network 2009; 9: 209-235.

24. Tanaka H., Tanaka J., Kjaegaard J., Shu S. Depletion of CD4+CD25+ regulatory cells augments the generation of specific immune Т cells in tumor-draining lymph nodes. J. Immunother. 2002; 25: 207-217.

25. Prasad S.J., Farrand K.J., Matthews S.A. et al. Dendritic cells loaded with stressed tumor cells elicit long-lasting protective tumor immunity in mice depleted of CD4+CD25+ regulatory Т cells. J. Immunol. 2005; 174: 90-98.

26. Imai H., Saio M., Nonaka K. Depletion of CD4+CD25+ regulatory Т cells enhances interleukin-2-induced antitumor immunity in a mouse model of colon adenocarcinoma. Cancer. Sci. 2007; 98: 416-23.

27. Matsushita N.. Pilon-Thomas S.A., Martin L.M., Riker A.I. Comparative methodologies of regulatory Т cell depletion in a murine melanoma model. J. Immunol. Methods 2008; 333: 167-179.

28. Dannull J., Su Z., Rizzieri D. et al. Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory Т cells. J. Clin. Invest. 2005; 115: 3623-3633.

29. Radojcic V., Bezak K.B., Skarica M. et al. Cyclophosphamide resets dendritic cell homeostasis and enhances antitumor immunity through effects that extend beyond regulatory Т cell elimination. Cancer Immunol. Immunother. 2010; 59: 137-148.

30. Salem M.L., Al-Khami A.A., El-Naggar S.A. et al. Cyclophosphamide induces dynamic alterations in the host microenvironments resulting in a Flt3 ligand-dependent expansion of dendritic cells. J. Immunol. 2010; 184: 1737-1747.

31. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Алешкин В.А. Регуляторные Т-клетки: современные подходы к оптимизации их численности. Вести. РАМН, 2011; №8, С.24-33.

32. Pukhalsky A., Shmarina G., Kashirskaya N., Perederko L., Kapranov N. Relationship between anti-inflammatory therapy and hepatobiliary abnormalities in cystic fibrosis patients. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4: 248-253.

33. Labro, M.T., 1998. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? J. Antimicrob. Chemoter. 41 (Suppl. B), 37-46.

34. Pukhalsky, A.L., Shmarina, G.V., Kapranov, N.I., Kokarovtseva, S.I., Pukhalskaya, D., Kashirskaja, N.J., 2004. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflam. 13: 111-117.

35. Basso N, Cini R, Pietrelli A, Ferder L, Terragano NA, Insera F. Protective effect of long-term angiotensin II inhibition. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293: 1351-1358.

Способ лечения синдрома хронической усталости, характеризующийся тем, что проводимая комплексная терапия предусматривает одновременное воздействие на три звена патогенетической цепи, представляющих собой избыточное накопление регуляторных Т-клеток, истощение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и висцеральное ожирение, при этом в качестве лекарственных препаратов, воздействующих на избыточное накопление регуляторных Т-клеток, используются внутривенно алкилирующие препараты эндоксан в дозе 800 мг/день или алкеран в дозе 10 мг/день с месячным интервалом введения и трех-пятикратным количеством назначений; в качестве лекарственных препаратов, восстанавливающих активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, используют макролидный антибиотик клацид в разовой дозе 250 мг/день или преднизолон в дозе 5 мг/день с интервалом введения через день при не менее чем 6-месячном курсе лечения; в качестве лекарственного препарата, воздействующего на висцеральное ожирение, используется ингибитор АПФ-престариум в разовой дозе 2,5 мг/день при длительности курса лечения не менее одного года.