Агенты, связывающиеся с psma, и их применение

Агенты, связывающиеся с psma, и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет согласно предварительным заявкам США №№61/085462, поданной 1 августа 2008 года, и 61/111791, поданной 6 ноября 2008 года, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Настоящее изобретение было создано при поддержке правительства США на основании NIH гранта NIH U24 92871, NIH R21 CA114111, NIH CA111982 и DOD PC050825. Правительство имеет определенные права на настоящее изобретение.

Предпосылки изобретения

Область техники

Настоящее изобретение, в основном, относится к радиоизотопно-меченным, связывающимся с простата-специфическим мембранным антигеном (PSMA) соединениям, химическим предшественникам радиоизотопно-меченных связывающихся с PSMA соединений и способам визуализации с использованием радиоизотопно-меченных соединений.

Уровень техники

Рак предстательной железы (PCa) занимает второе место среди связанных с раком причин смертности мужчин (1). Локализация только половины опухолей, вызываемых Pca, клинически определяется при диагностировании, и половина из них демонстрируют экстракапсулярное распространение. Локализация такого распространения, а также определение общей PCa нагрузки на организм имеют важное значение для терапии, особенно в связи с развитием новых комбинированных и фокальных терапевтических методов. Также существует огромная необходимость в агентах направленного действия на мишень, которые могут обеспечить считывание биологии опухоли, с возможностью прогнозирования, какие опухоли будут находиться в спящем состоянии, и какие будут развиваться в агрессивное метастатическое заболевание. Существующий клинический стандарт для определения локализации рака - включая PCa - это переход от анатомических методов визуализации, таких как компьютерная томография (CT) и магнитный резонанс (MR), к более физиологически релевантным способам, в которых используют молекулярную визуализацию, такую как MR спектроскопия, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и позитроннная эмиссионная томография (PET) (2). Такие новые способы, в которых используют молекулярную визуализацию, могут обеспечить биологическое считывание, необходимое для выяснения физиологии опухоли, обеспечивают более точный прогноз и терапевтический мониторинг. Молекулярная визуализация может не только обеспечить путь определения опухолей in vivo, но также обеспечить информацию, касающуюся биологии поражения, если используют механизм-специфическое вещество. Например, [¹⁸F]FDHT можно использовать для исследования андроген-рецепторного статуса опухолей (3).

В отличие от многих других типов рака, PCa особенно трудно определить с использованием существующих индикаторов для молекулярной визуализации. Для этого есть несколько причин, включая относительно медленную скорость роста и метаболизма PCa по сравнению с другими злокачественными опухолями, а также небольшой размер органа и близость к мочевому пузырю, в который, в конечном счете, выделяется большая часть радиофармацевтических агентов.

Из-за относительно низкого метаболизма PCa, PET с [^I8F]фтордезоксиглюкозой (FDG-PET) оказалась неэффективной для диагностической визуализации этого заболевания. Появляются другие перспективные экспериментальные радиофармацевтические средства для визуализации PCa, включая вещества из ряда холинов (4)(5)(6), радиоактивно меченные ацетаты (7), анти-1-амино-3-[¹⁸F]фторциклобутил-1-карбоновую кислоту (анти[¹⁸F]F-FACBC) (8)(9), 1-(2-дезокси-2-[¹⁸F]фтор-1-арабинофуранозил)-5-метилурацил ([¹⁸F]FMAU) (10) и [¹⁸F]фтордигидротестостерон ([¹⁸F]FDHT) (3). Каждое вещество имеет свои преимущества и недостатки, при этом ни одно вещество не является идеальным, т.е. не предполагает простоту синтеза, низкий метаболизм и не демонстрирует опухоль-специфическое поглощение, во всех PCa фенотипах.

Экспрессирующийся в чрезмерном количестве на большинстве вновь образованных сосудах солидных опухолей (11), а также в случае рака предстательной железы, простата-специфический мембранный антиген (PSMA) становится привлекательной мишенью для визуализации и терапии рака (12) (13). Агенты на основе PSMA могут сообщать о присутствии этого маркера, который является все более признаваемым в качестве важной прогностической детерминанты в PCa (14). Он также является мишенью для различных новых PCa терапевтических методов (15). ProstaScint™ представляет собой ¹¹¹In-меченное моноклональное антитело против PSMA, которое является клинически доступным для визуализации PCa. ProstaScint™ и радиоактивно меченные варианты этого антитела имеют такие недостатки, как долгое время циркуляции и плохой контраст между мишенью и тканью, которая не является мишенью, что ограничивает применимость этих веществ (16)(17)(18).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение отвечает давно существующим и неудовлетворенным до настоящего времени потребностям в новых ткане-специфических соединениях для визуализации рака предстательной железы и ангиогенеза. Настоящее изобретение, в частности, обеспечивает агенты визуализации, которые отличаются от известных из уровня техники модификациями, которые ранее не были известны или предполагались. Кроме того, изобретение обеспечивает агенты визуализации, которые предлагают лучший контраст между тканями, являющимися мишенью, и тканями, не являющимися мишенью.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру (I), представленную ниже.

где Z представляет собой тетразол или CO₂Q; каждый Q независимо выбран из водорода или защитной группы.

В некоторых вариантах воплощения формулы I, m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R представляет собой пиридиновое кольцо со структурой

где X представляет собой фтор, иод, радиоизотоп фтора, радиоизотоп иода, хлор, бром, радиоизотоп брома, радиоизотоп астата, NO₂, NH₂, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²), B(OH)₂, -NHNH₂, -NHN=CHR³, -NHNH-CH₂R³; n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; Y представляет собой O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)₂, S(CH₂)_P, NR'(CH₂)_p, O(CH₂)_P, OC(O)CHR⁸NHC(O), NHC(O)CHR⁸NHC(O) или ковалентную связь; где p имеет значение 1, 2 или 3, R' представляет собой H или C₁-C₆ алкил, и R⁸ представляет собой алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен; R² представляет собой C₁-C₆ алкил; и R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, бромом, радиоизотопом брома, радиоизотопом астата, NO₂, NH_2j N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²) или B(OH)₂.

В некоторых вариантах воплощения формулы I, m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Y представляет собой O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR, NR'C(S)NR', NR'S(O)₂, S(CH₂)_P, NR'(CH₂)_p, O(CH₂)_p, OC(O)CHR⁸NHC(O), NHC(O)CHR⁸NHC(O) или ковалентную связь; где p имеет значение 1, 2 или 3, R' представляет собой H или C₁-C₆ алкил, и R⁸ представляет собой алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен; R представляет собой

где X¹ выбран из группы, включающей NHNH₂, -NHN=CHR³ и -NHNH-CH₂R³; где R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, хлором, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата, NO₂, NH_2, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²) или B(OH)₂; и n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5.

В других вариантах воплощения формулы I, m имеет значение 4, Y представляет собой NR', и R представляет собой

где G представляет собой O, NR' или ковалентную связь; R' представляет собой H или C₁-C₆ алкил; p имеет значение 1, 2, 3 или 4, и R⁷ выбран из группы, включающей NH₂, N=CHR³, NH-CH₂R³, где R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, хлором, бромом, радиоизотопом брома, радиоизотопом астата, NO₂, NH_2, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²) или B(OH)_2.

Некоторые соединения по настоящему изобретению взаимодействуют с простата-специфическим мембранным антигеном (PSMA). Как результат, когда соединения включают радиоизотоп, они могут быть подходящими в качестве агентов визуализации, диагностических средств и/или терапевтических средств.

Во многих случаях, радиоизотоп, используемый в соединении, является короткоживущим изотопом. Поэтому радиоизотопно-меченные соединения получают непосредственно перед их использованием или незадолго до этого или только в количестве, достаточном для введения. Поэтому настоящее изобретение также включает предшественники радиоизотопно-меченных соединений, которые могут быть химически преобразованы в радиоизотопно-меченные соединения по настоящему изобретению.

Краткое описание рисунков

Фиг.1 представляет схематическое изображение наилучшего расположения для 3, 6 и 8 с кристаллическим лигандом, т.е. 3, в виде соединения, со-кристаллизованного с PSMA, в присутствии молекулы воды в активном сайте PSMA (PDB ID: 3D7H). Темные круги (ионы цинка), светлый круг (хлоридный ион).

Фиг.2 представляет схематическое изображение наилучшего расположения (3, 6 и 8) с кристаллическим лигандом (3) в отсутствие молекулы воды в активном сайте PSMA. Темный круг (ионы цинка), светлый круг (хлоридный ион).

Фиг.3 представляет [¹²⁵I]3 SPECT-CT в моделях PCa опухоли (4 часа после инъекции). Характерное поглощение только в PSMA+PIP опухоли. Поглощение в почках имеет место большей частью из-за специфического связывания [¹²⁵I]3 с корковым веществом почки.

Фиг.4 представляет изображение, полученное при помощи [¹⁸F]6 PET совместно с CT в моделях PCa опухоли (~100 минут после инъекции). Характерное поглощение только в PSMA+PIP опухоли. Поглощение в почках имеет место большей частью из-за специфического связывания [¹²⁵I]3 с корковым веществом почки. Наблюдается более интенсивное поглощение опухолью и меньшее печенью с использованием этого агента по сравнению с [¹²⁵I]3.

Фиг.5 представляет [¹²⁵I]8 SPECT-CT в PSMA+ LNCaP опухолях (4 часа после инъекции). Характерное интенсивное поглощение в опухоли. Подобный результат был получен для PSMA+ PIP, но не для PSMA-flu опухолей (данные не показаны). Наблюдается меньшее поглощение в почках и печени с использованием этого агента, чем с галогенбензоилированными аналогами, [¹²⁵I]3 и [¹⁸F]6, соответственно.

Подробное описание иллюстративных вариантов воплощения

Варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой I, представленной ниже:

где Z представляет собой тетразол или CO₂Q, и каждый Q независимо выбран из водорода или защитной группы.

В иллюстративных вариантах воплощения (A), m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, R представляет собой пиридиновое кольцо, выбранное из группы, включающей

где X представляет собой фтор, иод, радиоизотоп фтора, радиоизотоп иода, хлор, бром, радиоизотоп брома, радиоизотоп астата, NO₂, NH₂, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²), B(OH)₂, -NHNH₂, -NHN=CHR³, -NHNH-CH₂R³; n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; Y представляет собой O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)₂, S(CH₂)_p, NR'(CH₂)_p, O(CH₂)_p, OC(O)CHR⁸NHC(O), NHC(O)CHR⁸NHC(O) или ковалентную связь; p имеет значение 1, 2 или 3, R' представляет собой H или C₁-C₆ алкил, и R⁸ представляет собой алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен; R² представляет собой C₁-C₆ алкил; и R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, хлором, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата, NO₂, NH₂, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²) или B(OH)₂; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

В других вариантах воплощения (B), m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Y представляет собой O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR', NR'C(S)NR', NR'S(O)₂, S(CH₂)_P, NR'(CH₂)_P, О(CH₂)_p, OC(O)CHR⁸NHC(O), NHC(O)CHR⁸NHC(O) или ковалентную связь; p имеет значение 1, 2 или 3; R' представляет собой H или C₁-C₆ алкил; R⁸ представляет собой алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен; R представляет собой

где X' выбран из группы, включающей NHNH₂, -NHN=CHR³ и -NHNH-CH₂R³; где R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, хлором, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата; NO₂, NH₂, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²) или B(OH)₂; R² представляет собой C₁-C₆ алкил; n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; или или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

В следующих вариантах воплощения (C), m имеет значение 4; Y представляет собой NR'; и R представляет собой

где G представляет собой O, NR' или ковалентную связь; R' представляет собой H или C₁-C₆ алкил; p имеет значение 1, 2, 3 или 4, и R⁷ выбран из группы, включающей NH₂, N=CHR³, NH-CH₂R³, где R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата; NO₂, NH_2, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²) или B(OH)₂; R² представляет собой C₁-C₆ алкил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или несколько асимметрических центров или плоскостей. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрически замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Из предшествующего уровня техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, путем разделения рацемических форм (рацематов), путем асимметрического синтеза или путем синтеза из оптически активных исходных веществ. Разделение рацематов можно осуществить, например, традиционными способами, такими как кристаллизация в присутствии агента разделения или хроматография с использованием, например, хиральной ВЭЖХ колонки. Многие геометрические изомеры олефинов, C=N двойные связи и подобные также могут присутствовать в соединениях, описанных в настоящем изобретении, и все такие стабильные изомеры предусматриваются в настоящем изобретении. Цис и транс геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Предусматриваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы, а также все геометрические изомерные формы структуры, если только конкретно не указывается определенная стереохимия или изомерная форма.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или несколько заряженных атомов. Например, соединения могут быть цвиттерионными, но, в целом, могут быть нейтральными. Другие варианты воплощения могут содержать одну или несколько заряженных групп, в зависимости от pH и других факторов. В этих вариантах воплощения, соединение может быть ассоциировано с подходящим противоионом. Из предшествующего уровня техники хорошо известны способы получения солей или обмена противоионов. Как правило, такие соли можно получить путем взаимодействия формы свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или подобного) или путем взаимодействия формы свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции типично осуществляют в воде или в органическом растворителе или в смеси вышеуказанных. Противоионы могут быть заряжены, например, с использованием методов ионного обмена, таких как ионообменная хроматография. Предусматриваются все цвиттерионы, соли и противоионы, если только конкретно не указан определенный противоион или соль. В некоторых вариантах воплощения, соль или противоион могут быть фармацевтически приемлемыми для введения субъекту. Фармацевтически приемлемые соли обсуждаются ниже.

Когда какая-либо переменная присутствует в количестве больше чем 1 в каком-либо составляющем фрагменте или формуле соединения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Так, например, если группа показана как замещенная (X)_n заместителем, где n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, тогда указанная группа, необязательно, может иметь в качестве заместителей вплоть до пяти X групп, и в каждом случае их независимо выбирают из определения X. Также возможны комбинации заместителей и/или переменных, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Как указано выше, различные заместители различных формул являются "замещенными" или "могут быть замещены". Термин "замещенный", как он используется в настоящем изобретении, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме или группе заменены заместителем, при условии, что не превышается нормальная для указанного атома валентность, и что такое замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой оксо (кето, т.е. =О), тогда на одном атоме заменены 2 атома водорода.

Настоящее изобретение предполагает включение всех изотопов (включая радиоизотопы) атомов, присутствующих соединениях по настоящему изобретению. Когда соединения являются замещенными, они могут быть, таким образом, замещены в одном или нескольких доступных положениях, типично в 1, 2, 3 или 4 положениях, одной или несколькими подходящими группами, такими как группы, раскрытые в настоящем описании. Подходящие группы, которые могут присутствовать на "замещенной" группе, включают, например, галоген; циано; гидроксил; нитро; азидо; амино; алканоил (такой как C₁-C₆ алканоильная группа, такая как ацил или подобные); карбоксамидо; алкильные группы (включая циклоалкильные группы, содержащие от 1 до около 8 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода); алкенильные и алкинильные группы (включая группы, содержащие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до около 8, например, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода); алкоксигруппы, содержащие одну или несколько кислородных связей и от 1 до около 8, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; арилокси, такой как фенокси; алкилтиогруппы, включая группы, содержащие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 до около 8 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включая группы, содержащие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до около 8 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, включая группы, содержащие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до около 8 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, включая группы, содержащие один или несколько N атомов и от 1 до около 8, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; карбоциклический арил, содержащий 4, 5, 6 или более атомов углерода и одно или несколько колец, (например, фенил, бифенил, нафтил или подобные, каждое кольцо является замещенным, либо незамещенным ароматическим); арилалкил, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 18 кольцевых атомов углерода, (например, бензил); арилалкокси, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 18 кольцевых атомов углерода (например, O-бензил); или насыщенную, ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец, с от 3 до около 8 членов на кольцо, и один или несколько N, O или S атомов (например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил). Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино.

Как он используется в настоящем изобретении, "алкил" включает разветвленные, линейные и циклические насыщенные алифатические углеводородные группы. Примеры алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил. В некоторых вариантах воплощения, алкильные группы представляют собой C₁-C₆ алкильные группы или C₁-C₄ алкильные группы. Конкретные алкильные группы представляют собой метил, этил, пропил, бутил и 3-пентил. Термин "C₁-C₆ алкил", как он используется в настоящем изобретении, означает линейные, разветвленные или циклические C₁-C₆ углеводороды, которые являются полностью насыщенными и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил. Примеры C₁-C₆ алкильных заместителей включают метил (Me), этил (Et), пропил (включая н-пропил (n-Pr, ⁿPr), изопропил (i-Pr, ⁱPr) и циклопропил (c-Pr, ^cPr)), бутил (включая н-бутил (n-Bu, ⁿBu), изобутил (i-Bu, ⁱBu), втор-бутил (s-Bu, ^sBu), трет-бутил (t-Bu, ^tBu) или циклобутил (c-Bu, ^cBu)) и т.д. "Циклоалкил" включает насыщенные кольцевые группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкильные группы типично содержат от 3 до около 8 кольцевых членов. В термине "(циклоалкил)алкил" циклоалкил и алкил имеют значения, определенные выше, с точкой присоединения по алкильной группе. Этот термин охватывает, но не ограничивается этим, циклопропилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.

Как он используется в настоящем изобретении, "алкенил" включает углеводородные цепи либо линейной, либо разветвленной конфигурации, включающие одну или несколько ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут присутствовать в любой стабильной точке по всей протяженности цепи, такие как этенил и пропенил. Алкенильные группы типично содержат от 2 до около 8 атомов углерода, более типично от 2 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, "алкинил" включает углеводородные цепи либо линейной, либо разветвленной конфигурации, включающие одну или несколько углерод-углеродных тройных связей, которые могут присутствовать в любой стабильной точке по всей протяженности цепи, такие как этинил и пропинил. Алкинильные группы типично содержат от 2 до около 8 атомов углерода, более типично от 2 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, "галогеналкил" включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное количество атомов углерода, замещенные 1 или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются этим, моно-, ди- или три-фторметил, моно-, ди- или три-хлорметил, моно-, ди-, три-, тетра- или пента-фторэтил и моно-, ди-, три-, тетра- или пента-хлорэтил и т.д.. Типичные галогеналкильные группы содержат от 1 до около 8 атомов углерода, более типично от 1 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, "алкокси" представляет собой алкильную группу, определенную выше, присоединенную через кислородный мостик. Примеры алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Алкоксигруппы типично содержат от 1 до около 8 атомов углерода, более типично от 1 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, "галогеналкокси" представляет собой галогеналкильную группу, определенную выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Галогеналкоксигруппы содержат от 1 до около 8 атомов углерода, более типично от 1 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, "алкилтио" включает группы, содержащие одну или несколько тиоэфирных связей и типично от 1 до около 8 атомов углерода, более типично 1 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "алкилсульфинил" включает группы, содержащие одну или несколько сульфоксидных (SO) связывающих групп и типично от 1 до около 8 атомов углерода, более типично 1 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "алкилсульфонил" включает группы, содержащие одну или несколько сульфонильных (SO₂) связывающих групп и типично от 1 до около 8 атомов углерода, более типично от 1 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "алкиламино" включает группы, содержащие одну или несколько групп первичного, вторичного и/или третичного амина и типично от 1 до около 8 атомов углерода, более типично от 1 до около 6 атомов углерода.

Как он используется в настоящем изобретении, "гало" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду; и "прттивоион" используется для обозначения небольших, отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат и подобные.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "карбоциклическая группа" означает любую стабильную 3-7- членную моноциклическую или бициклическую или 7-13-членную бициклическую или трициклическую группу, при этом любая из таких групп может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической. Помимо примеров, приведенных в других разделах настоящей заявки, примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3,3,0]бициклооктанил, [4,3,0]бициклононанил, [4,4,0]бициклодеканил, [2,2,2]бициклооктанил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил и тетрагидронафтил.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "арил" включает группы, которые содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 18 кольцевых атомов, без гетероатомов в качестве кольцевых членов. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил и нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "гетероциклическая группа" включает насыщенные, частично ненасыщенные или ненасыщенные (ароматические) группы, содержащие от 1 до 3 (возможно конденсированных) колец, с от 3 до около 8 членов на кольцо, при этом, по меньшей мере, одно кольцо содержит атом, выбранный из N, O или S. Гетероатомы азота и серы, необязательно, могут быть окислены. Термин "гетероциклоалкил" используется как относящийся к насыщенным гетероциклическим группам.

Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе по любому гетероатому или углеродному атому, который обеспечивает стабильную структуру. Гетероциклические кольца, описанные в настоящем изобретении, могут быть замещены по атому углерода или азота, если получаемое соединение является стабильным. Азот в гетероцикле, необязательно, может быть кватернизированным.

Как он используется в настоящем изобретении, термин "гетероарил" включает любую стабильную 5-7-членную моноциклическую или 10-14-членную бициклическую гетероциклическую ароматическую кольцевую систему, которая включает атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, O и S. В иллюстративных вариантах воплощения общее количество S и O атомов в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 2, и типично не более чем 1.

Примеры гетероарила включают, но не ограничиваются этим, примеры, указанные в других разделах настоящей заявке, и, кроме того, включают акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6HA,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; -1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, l,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Иллюстративные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и имидазолил.

В некоторых вариантах воплощения, Z представляет собой тетразол или CO₂Q. Когда Z представляет собой тетразол, тетразольное кольцо присоединено через атом углерода, как показано ниже.

В некоторых вариантах воплощения, Q представляет собой защитную группу. Как он используется в настоящем изобретении, термин "защитная группа" означает химический заместитель, который может быть селективно удален с использованием легко доступных реагентов, которые не оказывают неблагоприятного действия на восстановленную функциональную группу или другие функциональные группы в молекуле. Подходящие защитные группы можно найти, например, в Wutz et al. ("Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition," Wiley-Interscience, 2007). Защитные группы для защиты карбоксильной группы, описанные в Wutz et al. (стр. 533-643), используют в некоторых вариантах воплощения. В некоторых вариантах воплощения, защитную группу можно удалить путем обработки кислотой. Конкретные примеры защитных групп включают, но не ограничиваются этим, бензил, п-метоксибензил (PMB), третичный бутил (^tBu), метоксиметил (MOM), метоксиэтоксиметил (MEM), метилтиометил (MTM), тетрагидропиранил (THP), тетрагидрофуранил (THF), бензилоксиметил (BOM), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) и трифенилметил (тритил, Tr).

В некоторых вариантах воплощения, R⁸ представляет собой алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен. В некоторых вариантах воплощения, R⁸ описывает боковую цепь природной или синтетической α-аминокислоты. Конкретные примеры R⁸ включают водород, метил (CH₃), изопропил (CH(CH₃)₂), 2,2-диметилэтил (CH₂CH(CH₃)₂), 2-метилпропил (CH(CH₃)CH₂CH₃), фенил, 4-гидроксифенил, гидроксиметил (CH₂OH), карбоксиметил (CH₂CO₂H), тиометил (CH₂SH), имидазолилметил, индолилметил и т.д..

Некоторые варианты воплощения включают соединения в соответствии с формулой I, где Z представляет собой CO₂Q. В других вариантах воплощения, Q представляет собой водород. В некоторых специфических вариантах воплощения, Z представляет собой CO₂Q и Q представляет собой водород.

Некоторые варианты воплощения включают соединения в соответствии с формулой I, где m имеет значение 1, 2, 3 или 4.

Другие варианты воплощения включают соединения в соответствии с формулой I, где m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R представляет собой пиридиновое кольцо, выбранное из группы, включающей

где X представляет собой фтор, иод, радиоизотоп фтора, радиоизотоп иода, хлор, бром, радиоизотоп брома, радиоизотоп астата, NO₂, NH₂, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²), B(OH)₂, -NHNH₂, -NHN=CHR³, -NHNH-CH₂R³. В некоторых вариантах воплощения, n имеет значение 1. Каждый Q независимо выбран из водорода или защитной группы; Z представляет собой тетразол или CO₂Q; Y представляет собой O, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR, NR'C(S)NR', NR'S(O)₂, S(CH₂)_P, NR'(CH₂)_P, O(CH₂)_P, OC(O)CHR⁸NHC(O), NHC(O)CHR⁸NHC(O) или ковалентную связь; где p имеет значение 1, 2 или 3, R' представляет собой H или C₁-C₆ алкил, и R⁸ представляет собой алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен; R² представляет собой C₁-C₆ алкил; и R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, хлором, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата; NO₂, NH₂, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²) или B(OH)₂. В некоторых вариантах воплощения, R³ представляет собой арил, замещенный фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата.

Другие варианты воплощения включают соединения, имеющие структуру

где m является отличным от 0. R представляет собой пиридиновое кольцо, выбранное из группы, включающей

где X представляет собой фтор, иод, радиоизотоп фтора, радиоизотоп иода, хлор, бром, радиоизотоп брома, радиоизотоп астата, NO₂, NH_2, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²), B(OH)₂, -NHNH₂, -NHN=CHR³ или -NHNH-CH₂R³. R² представляет собой C₁-C₆ алкил; и R³ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, хлором, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата; NO₂, NH_2, N⁺(R²)₃, Sn(R²)₃, Si(R²)₃, Hg(R²) или B(OH)₂. В некоторых вариантах воплощения, n имеет значение 1. Другие специфические варианты воплощения включают соединения, где X представляет собой фтор, иод или радиоизотоп фтора, радиоизотоп иода, хлор, бром, радиоизотоп брома или радиоизотоп астата. В некоторых вариантах воплощения, R³ представляет собой арил, замещенный фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата. Специфические варианты воплощения включают соединения, имеющие структуру, представленную выше, где Z представляет собой CO₂Q, Q представляет собой водород и m имеет значение 4.

Соединения в соответствии с этим вариантом воплощения можно получить, например, из п-метоксибензил (PMB) - защищенного предшественника Lys-C(O)-Glu в соответствии со Схемой 1, представленной ниже.

Схема 1

Другие варианты воплощения включают соединения, имеющие структуру

где m является отличным от 0. R представляет собой пиридиновое кольцо, выбранное из группы, включающей