Способ хирального разделения 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов

Способ хирального разделения 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу хирального разделения 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов и их производных общей формулы (I):

Настоящее изобретение относится к новым производным 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов.

Уровень техники

Показано, что классы соединений, известных как 2,4-дизамещенные 1,3-оксатиоланы, а именно, соединений аналогов пиримидиновых нуклеозидов, обладают сильной противовирусной активностью. В частности показано, что эти соединения действуют как сильные ингибиторы репликации ВИЧ-1 в Т-лимфоцитах в течение длительного периода времени с менее цитотоксическими побочными эффектами в сравнении с соединениями, известными в данной области техники (смотри, например, Belleau et. al. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.3, No.8, 1723-1728). Показано также, что эти соединения проявляют активность против 3ТС-резистентных штаммов ВИЧ (Taylor et. al. (2000) Antiviral Chem. Chemother. Vol.11, No.4, 291-301; и Stoddart et. al. (2000) Antimicrob. Agenst Chemother. Vol.44, No.3, 783-786). Эти соединения также используют для профилактики и лечения вирусных инфекций гепатита В. Эти соединения могут быть получены способами, раскрытыми в WO 92/08717, WO 95/29176, WO 02/102796 и WO 2006/096954.

Соединения семейства 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиолана содержат два хиральных центра. Соединения, содержащие два хиральных центра, могут существовать в виде смеси четырех стереоизомеров, в которых конфигурация при двух хиральных центрах представляет собой (R,R) или (R,S) или (S,R) или (S,S). Известно, что (R,R) и (S,S) формы являются цис-энантиомерами, поскольку они не являются зеркальными отображениями при наложении одного на другой, и известно, что (R,S) и (S,R) формы являются транс-энантиомерами по той же причине. При терапевтическом использовании для лечения людей обычно как правило необходимо выделять соединение только в одной стереоизомерной форме, также известной как хирально чистой форме. Это может быть достигнуто в том случае, когда синтез одного стереоизомера проводят из исходного материала с одним хиральным центром в энантиомерно чистой форме или из подходящего промежуточного соединения.

Например, цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан может быть получен способами, описанными Mansour et al., "Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2'-Deoxy-3'-oxa-4'-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro", J. Med. Chem., (1995), Vol.38, No. 1, 1-4, а также способами, раскрытыми в патенте US No 6,228,860, Nucleosides and Nucleotides, (1995) 14(3-5) 627-735 и Caputo et. al. в Eur. J. Org. Chem. (1999) Vol.6, 1455-1458.

Однако эти способы синтеза не всегда приводят к стереоспецифическому образованию новых хиральных центров, а вместо этого приводят к соотношению центров, известному как энантиомерный избыток (ее):

ее = [(% желаемый изомер)-(% изомер с обратным знаком)]/сумма (желаемый + изомер с обратным знаком)

Когда соединения нужны в виде единственной формы, например, если присутствуют только два (R,R) и (S,S) цис-энантиомера, единственная форма, представляющая собой либо (R,R) либо (S,S) форму, может быть получена разделением смеси двух цис-энантиомеров способом хиральной ВЭЖХ. Обзор такой технологии может быть найден в "Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet & S.H. Wilen (John Wiley & Sons, 1981).

В качестве альтернативы соединения или любое подходящее промежуточное соединение может быть подвергнуто разделению, опосредованному ферментом, содействующим протеканию энантиоселективного разложения подходящим ферментом, например, цитидиндезаминазой или селективному ферментативному разложению подходящего производного (смотри, например, Storer et. al, "The resolution and Absolute Stereochemistry of the Enantiomers of cis 1[2(Hydroxomethyl)-1,3-Oxathiolan-5-Y1)Cytosine (BCH-189): Equipotent Anti-HIV Agents", Nucleosides & Nucleotides, (1993) 12(2), 225-236).

Взаимодействие рацемической смеси соединения с оптически активной расщепляющей кислотой или основанием может быть также использовано для энантиомерного разделения соединения. Например, WO 2006/096954 раскрывает способ получения оптически активных цис-1,3-оксатиоланов. Способ состоит в (а) взаимодействии производного 1,3-оксатиолана в цис-конфигурации с хиральной кислотой, приводящем к получению двух диастереомерных солей; (b) извлечении одной из двух диастереомерных солей; и (с) обессоливании для удаления хиральной кислоты. Предпочтительные хиральные кислоты включают в себя (+)-L-винную кислоту, (1R)-(-)-10-камфорсульфоновую кислоту, (-)-2,3-дибензоилвинную кислоту или (-)-L-яблочную кислоту. Этот способ также раскрывает добавление нехиральной кислоты вместе с хиральной кислотой, приводящее к двум диастереомерным солям. Однако недостатком способа WO 2006/096954 является стадия образования солей. Эта стадия требует использования реагентов хиральных кислот и в некоторых случаях также нехиральных кислот. Стадия образования солей также требует введения дополнительной стадии обессоливания для получения желаемого оптически активного цис-продукта.

Использование дополнительных реагентов, например, хиральных кислот, и дополнительных стадий в способе, например, стадии обессоливания, необходимой в способе WO 2006/096954, нежелательно с точки зрения промышленных параметров, поскольку они повышают стоимость продукции, а также увеличивают время, необходимое для получения желаемого продукта. Кроме того, на каждой дополнительной стадии процесса имеется вероятность неэффективного извлечения конечного продукта из-за потерь, происходящих на каждой стадии процесса.

Авторы настоящего изобретения показали, что при правильном выборе групп R2, R3 и R4, оптически активное соединение общей формулы (II) или (III) может быть получено селективной перекристаллизацией. Авторы настоящего изобретения также показали, что искомый растворитель для перекристаллизации выбирают на основе групп R2, R3 и R4. Авторы настоящего изобретения избегают стадий образования солей и обессоливания, необходимые в предыдущих способах, и обеспечивают более простой, более эффективный способ получения оптически активных цис-1,3-оксатиоланов. В особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ отделения нежелательного диастереомера, например, цис-диастереомера и повышения оптической чистоты цис-изомера перекристаллизацией. Настоящее изобретение также обеспечивает новые производные 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов.

Раскрытие изобретения

Согласно первому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (II), включающий стадии:

(а) образования 2,4-дизамещенного 1,3-оксатиолана общей формулы (II) или (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, C(O)OC_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где каждая из групп R7, R8 и R9 представляют собой независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь С_1-6 спиртов.

В особо предпочтительном осуществлении R6 представляет собой фенил.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (II), включающий стадии:

(а) взаимодействия основания общей формулы (IV) с 1,3-оксатиоланом общей формулы (V) с образованием соединения общей формулы (II) или (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где каждая из групп R7, R8 и R9 представляют собой независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

где 1,3-оксатиолан общей формулы (V) представляет собой (R)-энантиомер, по меньшей мере, в 60% ее; и

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь С_1-6 спиртов.

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (VI), включающий стадии:

(а) образования 2,4-дизамещснного 1,3-оксатиолана общей формулы (II) или (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃;

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов С_1-6; и

(c) снятия защитной группы в соединении общей формулы (II) для получения соединения общей формулы (VI):

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (VI), включающий стадии:

(а) взаимодействия основания общей формулы (IV) с 1,3-оксатиоланом общей формулы (V) с образованием соединения общей формулы (II) или (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

где 1,3-оксатиолан общей формулы (V) представляет собой (R)-энантиомер, по меньшей мере, в 60% ее;

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов С_1-6; и

(c) снятия защитной группы в соединении общей формулы (II) для получения соединения общей формулы (VI):

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (VIII) или (IX):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОСб-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, ар ила или С_1-6алкиларила;

Каждая из R3 и R4 индивидуально выбраны из Н или бензоила при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 не является Н и когда R4 представляет собой Н, R3 не является Н; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl₅, F, I или CF₃.

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (VI) или (VII) из соединения общей формулы (VIII) или (IX), соответственно, включающий стадии:

(а) снятия защитной группы в соединении общей формулы (VIII) или (IX) для получения соединения общей формулы (VI) или (VII), соответственно:

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС1.балкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

Каждый из R3 и R4 индивидуально выбраны из Н или бензоила при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 не является Н и когда R4 представляет собой Н, R3 не является Н; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl₅ F, I или CF₃.

Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (II), включающий стадии:

(а) взаимодействия силилированного основания общей формулы (X) с 1,3-оксатиоланом общей формулы (V) с образованием соединения общей формулы (II) или (III):

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларипа;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой Сб-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил представляет собой предпочтительно С_1-6алкилС_6-12арил;

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

R10 представляет собой силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, как определено ранее; и

где 1,3-оксатиолан общей формулы (V) представляет собой (R)-энантиомер, по меньшей мере, в 60% ее; и

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов С_1-6;

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Согласно восьмому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (VI), включающий стадии:

(а) взаимодействия силилированного основания общей формулы (X) с 1,3-оксатиоланом общей формулы (V) с образованием соединения общей формулы (II) или (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил представляет собой предпочтительно С_1-6алкилС_6-12арил;

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

R10 представляет собой силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, как определено ранее; и

где 1,3-оксатиолан общей формулы (V) представляет собой (R)-энантиомер по меньшей мере в 60% ее;

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов С_1-6;

(c) снятия защитной группы в соединении общей формулы (II) для получения соединения общей формулы (VI):

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Согласно девятому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (XIII) и его диастереомеров:

Согласно десятому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ отделения соединения общей формулы (II) от соединения общей формулы (III), включающего стадии:

получения смеси 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов общей формулы (II) и (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый индивидуально выбран из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил представляет собой предпочтительно С_1-6алкилС_6-12арил; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

(b) отделения соединения общей формулы (II) от соединения общей формулы (III) селективной перекристаллизацией соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов С_1-6.

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение будет далее описано, не ограничиваясь ссылками на предпочтительные осуществления.

Настоящее изобретение предпочтительно представляет способ получения оптически активного соединения общей формулы II или III селективной перекристаллизацией.

;

Соединения общей формулы (II) или (III) могут быть селективно перекристаллизованы из смеси двух цис-изомеров или из смеси четырех стереоизомеров, причем они представляют собой два цис-изомера (II) и (III) и два транс-изомера (XI) и (XII), как показано ниже:

цис-изомеры:

;

транс-изомеры:

;

Согласно первому аспекту настоящее изобретение представляет способ получения соединения общей формулы II, включающий стадии:

(а) образования 2,4-дизамещенного 1,3-оксатиолана общей формулы (II) или (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов С_1-6.

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Предпочтительно R2 является ацильной группой, еще более предпочтительно бензоильной группой или ацетильной группой.

Предпочтительно, каждую из R3 и R4 индивидуально выбирают из Н или бензоила, при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 не является Н и когда R4 представляет собой Н, R3 не является Н;

Предпочтительно, R5 представляет собой Н или F.

Предпочтительно, силильная группа общей формулы SiR7R8R9 выбрана из группы, состоящей из триметилсилила (TMS), трет-бутилдифенилсилила (TBDPS), трет-бутилдиметилсилила (TBDMS/TBS), три-изо-пропилсилила (TIPS) и триэтилсилила (TES).

Согласно второму аспекту настоящее изобретение представляет способ получения соединения общей формулы II, включающий стадии:

(а) взаимодействия основания общей формулы (IV) с 1,3-оксатиоланом общей формулы (V) с образованием соединения общей формулы (II) или (III):

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, 1 или CF₃; и

где 1,3-оксатиолан общей формулы (V) представляет собой (R)-энантиомер, по меньшей мере, в 60% ее; и

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов С_1-6.

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Предпочтительно R2 является ацильной группой, еще более предпочтительно бензоильной группой или ацетильной группой.

Предпочтительно, каждую из R3 и R4 индивидуально выбирают из Н или бензоила, при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 не является Н и когда R4 представляет собой Н, R3 не является Н;

Предпочтительно, R5 представляет собой Н или F.

Предпочтительно, силильная группа общей формулы SiR7R8R9 выбрана из группы, состоящей из триметилсилила (TMS), трет-бутилдифенилсилила (TBDPS), трет-бутилдиметилсилила (TBDMS/TBS), три-изо-пропилсилила (TIPS) и триэтилсилила (TES).

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение представляет способ получения соединения общей формулы (VI), включающий стадии:

(а) образования 2,4-дизамещенного 1,3-оксатиолана общей формулы (II) или (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или С_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃.

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов С_1-6; и

(c) снятия защитной группы в соединении общей формулы (II) для получения соединения общей формулы (VI):

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Предпочтительно R2 является ацильной группой, еще более предпочтительно бензоильной группой или ацетильной группой.

Предпочтительно, каждый из R3 и R4 индивидуально выбирают из Н или бензоила, при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 не является Н и когда R4 представляет собой Н, R3 не является Н; и

Предпочтительно, R5 представляет собой Н или F.

Предпочтительно, силильная группа общей формулы SiR7R8R9 выбрана из группы, состоящей из триметилсилила (TMS), трет-бутилдифенилсилила (TBDPS), трет-бутилдиметилсилила (TBDMS/TBS), три-изо-пропилсилила (TIPS) и триэтилсилила (TES).

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения общей формулы (VI), включающий стадии:

(а) взаимодействия основания общей формулы (IV) с 1,3-оксатиоланом общей формулы (V) с образованием соединения общей формулы (II) или (III):

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или C_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или С_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

где 1,3-оксатиолан общей формулы (V) представляет собой (R)-энантиомер, по меньшей мере, в 60% ее;

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой С_1-6 спирт или смесь спиртов C_1-6; и

(c) снятия защитной группы в соединении общей формулы (II) для получения соединения общей формулы (VI):

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Предпочтительно R2 является ацильной группой, еще более предпочтительно бензоильной группой или ацетильной группой.

Предпочтительно, каждый из R3 и R4 индивидуально выбирают из Н или бензоила, при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 не является Н и когда R4 представляет собой Н, R3 не является Н; и

Предпочтительно, R5 представляет собой Н или F.

Предпочтительно, силильная группа общей формулы SiR7R8R9 выбрана из группы, состоящей из триметилсилила (TMS), трет-бутилдифенилсилила (TBDPS), трет-бутилдиметилсилила (TBDMS/TBS), три-изо-пропилсилила (TIPS) и триэтилсилила (TES).

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение представляет способ получения соединения общей формулы (VIII) или (IX):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларип, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из C_1-6алкила, арила или C_1-6алкиларила;

каждый из R3 и R4 индивидуально выбирают из Н или бензоила, при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 не является Н, и когда R4 представляет собой Н, R3 не является Н; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃.

Предпочтительно, R2 является ацильной группой, еще более предпочтительно бензоильной группой или ацетильной группой.

Предпочтительно, R5 представляет собой Н или F.

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение представляет способ получения соединения общей формулы (VI) или (VII) из соединения общей формулы (VIII) или (IX, соответственно, включающий стадии:

(а) снятия защитной группы в соединении общей формулы (VIII) или (IX) для получения соединения общей формулы (VI) или (VII), соответственно:

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из C_1-6алкила, арила или C_1-6алкиларила;

каждый из R3 и R4 индивидуально выбирают из Н или бензоила, при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 не является Н, и когда R4 представляет собой Н, R3 не является Н; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃.

Предпочтительно, R2 является ацильной группой, еще более предпочтительно бензоильной группой или ацетильной группой.

Предпочтительно, R5 представляет собой Н или F.

Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение представляет способ получения соединения общей формулы (II), включающий стадии:

(а) взаимодействия силилированного основания общей формулы (X) с 1,3-оксатиоланом общей формулы (V) с образованием соединения общей формулы (II) или (III):

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из C_1-6алкила, арила или C_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или C_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом;

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

R10 представляет собой силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, как это было ранее определено; и

где 1,3-оксатиолан общей формулы (V) представляет собой (R)-энантиомер, по меньшей мере, в 60% ее; и

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой C_1-6 спирт или смесь С_1-6 спиртов.

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Согласно восьмому аспекту настоящее изобретение представляет способ получения соединения общей формулы (VI), включающий стадии:

(а) взаимодействия силилированного основания общей формулы (X) с 1,3-оксатиоланом общей формулы (V) с образованием соединения общей формулы (II) или (III):

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из С_1-6алкила, арила или C_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различающимися и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или C_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

R10 представляет собой силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, как это было ранее определено; и

где 1,3-оксатиолан общей формулы (V) представляет собой (R)-энантиомер, по меньшей мере, в 60% ее;

(b) селективной перекристаллизации соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой C_1-6 спирт или смесь C_1-6 спиртов; и

(c) снятия защитной группы в соединении общей формулы (II) для получения соединения общей формулы (VI):

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом. Согласно девятому аспекту настоящее изобретение представляет соединение формулы (XIII) и их диастереомеры:

Согласно десятому аспекту настоящее изобретение представляет способ отделения соединения общей формулы (II) от соединения общей формулы (III), включающий стадии:

(а) получения смеси 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов общей формулы (II) и

;

где

R2 представляет собой Н, С(O)С_1-6алкил, С(O)ОС_1-6алкил, С(O)С_6-12арил, С(O)ОС_6-12арил, С(O)С_6-12арилалкил, С(O)ОС_6-12арилалкил, С(O)С_1-6алкиларил, С(O)ОС_1-6алкиларил, или силильную защитную группу общей формулы SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 представляют собой каждая независимо выбранную из C_1-6алкила, арила или C_1-6алкиларила;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждая индивидуально выбрана из Н или C(O)-R6;

R6 представляет собой С_6-12арил или C_1-6алкиларил, в котором С_1-6алкиларил предпочтительно является С_1-6алкилС_6-12арилом; и

R5 представляет собой Н, Br, Cl, F, I или CF₃; и

(b) отделения соединения общей формулы (II) от соединения общей формулы (III) селективной перекристаллизацией соединения общей формулы (II) из растворителя, в котором растворитель представляет собой C_1-6 спирт или смесь С_1-6спиртов.

В особо предпочтительном осуществлении R6 является фенилом.

Определение

Специалистам в данной области техники будет понятно, что термин "алкил" включают в себя неразветвленные или разветвленные алкильные группы и которые могут быть необязательно замещенными. Примеры неразветвленных или разветвленных алкильных групп включают в себя, но не ограничены метильной, этильной, пропильной, бутильной, пентильной, гексильной, изо- пропильной, втор-бутильной, трет-бутильной, ди- или три-алкилированными этильной, пропильной, бутильной, пентильной или гексильной группами.

"Арил" включает в себя моно-, би- или полициклические кольцевые системы, содержащие ароматический остаток, и примеры включают в себя фенил, бифенил и нафтил. Арильная группа может быть необязательно замещенной.

Как используется здесь, термин "алкиларил" относится к моно-, би- или полициклическим (включая сопряженные и конденсированные) углеводородные кольцевые системы, предпочтительно содержащие 6-10 атомов углерода и содержащим ароматический остаток вместе с алкильной связью. Подходящие алкиларильные группы включают в себя, но не ограничены бензильной группой (т.е. -CH₂ фенил).

Под термином "ацил" подразумевают группу, содержащую карбоксильный С=O остаток, не являющуюся карбоновой кислотой, сложным эфиром или амидом. Ацильные группы включают в себя, но не ограничены ацетильной группой и бензоильной группой.

"Защитные силильные группы " знакомы специалистам в данной области техники в соответствии с тем, как они представлены, например, в Greene, Т.W. and Wuts, P.G.M "Protective groups in organic synthesis" (3^rd Edition) 1999 John Wiley & Sons Inc.

Типичный синтез 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов

Синтез 2,4-дизамещенных 1,3-оксатиоланов можно проводить несколькими способами, позволяющими получить смесь четырех стереоизомеров, которые являются двумя цис-изомерами и двумя транс-изомерами в соотношении, представленном в таблице 1.

Таблица 1
Эксперимент	Масса	Выход по массе	Чистота (ЯМР)	соотношение цис: транс изомеров	выход цис-изомеров
1	5 г	89%	69%	2.8:1	45%
2	5 г	89%	70%	2.5:1	45%
3	10 г	86%	62%	2.9:1	40%
5	10 г	84%	67%	2.6:1	41%

Согласно настоящему изобретению соединение