Способ получения пирипиропенных производных и промежуточных продуктов для их получения

Способ получения пирипиропенных производных и промежуточных продуктов для их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

По данной заявке испрашивается приоритет на основании ранее поданной заявки на выдачу патента Японии №210804/2007 (дата подачи 13 августа 2007 года). Полное описание заявки на выдачу патента Японии 210804/2007 включено в этот документ посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения пирипиропеновых производных, применимых в качестве средств для борьбы с вредителями, и более конкретно относится к способу получения пирипиропеновых производных, которые содержат ацилоксигруппы в 1- и 11-положениях и гидроксильную группу в 7-положении.

Уровень техники

Пирипиропеновые производные, содержащие ацилокси в 1- и 11-положениях и гидроксил в 7-положении, представляют собой соединения, которые можно использовать для борьбы с вредителями, как описано в WO 2006/129714.

В WO 2006/129714 и в опубликованной заявке на выдачу патента Японии №259569/1996 раскрыт способ получения пирипиропеновых производных, содержащих ацилокси в 1- и 11-положениях и гидроксил в 7-положении. В соответствии со способом получения пирипиропеновые производные очищают или выделяют из множества продуктов, полученных путем неселективного гидролиза ацилокси с использованием 1,7,11-триацилоксисоединения в качестве исходного соединения. Однако этот способ получения страдает такими недостатками, как малый выход и непригодность для крупномасштабного синтеза.

Кроме того, в опубликованной заявке на выдачу патента Японии №259569/1996 описано использование сочетания защитных групп для синтеза пирипиропеновых производных; а в Journal of Antibiotics Vol. 49, No. 11, p. 1149, 1996, Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No. 22, p. 2683, 1995, опубликованной заявке на выдачу патента Японии №269065/1996 и WO 2008/013336 описан пример синтеза, в котором ацил вводят в 7-положение с использованием защитной группы. Однако в указанных документах не описан конкретный способ, в котором защитная группа используется для получения пирипиропеновых производных, содержащих ацилокси в 1- и 11-положениях и гидроксил в 7-положении.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что пирипиропеновые производные, содержащие ацилокси в 1- и 11-положениях и гидроксильную группу в 7-положении, могут быть получены с высоким выходом из пирипиропена A (опубликованная заявка на выдачу патента Японии №259569/1996; Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No. 22, p. 2683, 1995; и WO 2004/060065), полученного в виде встречающегося в природе вещества, с использованием подходящей защитной группы. Настоящее изобретение было осуществлено на основании данного открытия.

Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление способа получения пирипиропеновых производных, применимых в качестве средств для борьбы с вредителями, и соединений в качестве промежуточных продуктов для получения пирипиропеновых производных.

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения C, представленного формулой C:

[Химическая формула 1]

,

в которой R' представляет собой линейный, разветвленный или циклический C_2-6алкилкарбонил, при условии, что если алкильный фрагмент в алкилкарбонильной группе является разветвленным или циклическим, то R' представляет собой C_3-6алкилкарбонил, причем способ включает стадии:

(a₁) гидролиза ацетила в 7-положении соединения A1, представленного формулой A1:

[Химическая формула 2]

,

в которой Ac представляет собой ацетил,

основанием для селективного дезацилирования соединения A1, затем защиты гидроксила в 7-положении с получением соединения B1, представленного формулой B1:

[Химическая формула 3]

,

в которой

значение Ac определено выше,

R_1a представляет собой необязательно замещенный линейный C_2-4алкилкарбонил; необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил; необязательно замещенный атомом галогена C_1-6алкилокси-C_1-6алкил; необязательно замещенный атомом галогена C_1-6алкилтио-C_1-6алкил; необязательно замещенный атомом галогена линейный, разветвленный или циклический C_1-4алкил, при условии, что если алкил в C_1-4алкильной группе является разветвленным или циклическим, то алкильная группа представляет собой C_3-4алкил; необязательно замещенный атомом галогена C_2-6алкенил; необязательно замещенный атомом галогена C_2-6алкинил; необязательно замещенный бензил; или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу,

где в R_1a необязательно присутствующий на алкилкарбониле заместитель выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, C_1-4алкилокси, C_1-4галогеналкилокси, C_1-4алкилкарбонила, C_1-4галогеналкилкарбонила, C_1-4алкилкарбонилокси и C_1-4галогеналкилкарбонилокси, а необязательно присутствующий на гетероциклической группе и бензиле заместитель выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, C_1-4галогеналкилокси, C_1-4алкилтио, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкилкарбонила, C_1-4галогеналкилкарбонила, C_1-4алкилкарбонилокси, C_1-4галогеналкилкарбонилокси, нитро и циано,

затем гидролиза ацетила в 1- и 11-положениях соединения B1 основанием для дезацилирования соединения B1 с получением тем самым соединения Fa, представленного формулой Fa:

[Химическая формула 4]

,

в которой значение R_1a определено выше, или

(a₂) гидролиза ацила в 1-, 7- и 11-положениях соединения A1 или соединения A4', представленного формулой A4':

[Химическая формула 5]

,

в которой A₁', A₇' и A₁₁', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой ацетил или пропионил, при условии, что A₁', A₇' и A₁₁' одновременно не представляют собой ацетил,

основанием для дезацилирования соединения A1 или A4', и затем защиты гидроксила в 1- и 11-положениях с получением соединения D, представленного формулой D:

[Химическая формула 6]

,

в которой два R₂ образуют вместе группу, выбранную из групп, представленных формулами D-1, D-2, D-3 и D-4:

[Химическая формула 7]

,

в которых Y₁ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил; заместители X, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-4алкокси или нитро; и n равно 0-5,

затем защиты гидроксила в 7-положении соединения D с получением соединения E, представленного формулой E:

[Химическая формула 8]

,

в которой

R_1b представляет собой формил; необязательно замещенный линейный C_1-4алкилкарбонил; необязательно замещенный бензил; необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил; необязательно замещенный атомом галогена C_1-6алкилокси-C_1-6алкил; необязательно замещенный атомом галогена C_1-6алкилтио-C_1-6алкил; необязательно замещенный атомом галогена линейный, разветвленный или циклический C_1-4алкил, при условии, что если алкил в C_1-4алкильной группе является разветвленным или циклическим, то алкильная группа представляет собой C_3-4алкил; необязательно замещенный атомом галогена C_2-6алкенил; необязательно замещенный атомом галогена C_2-6алкинил; или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу,

где в R_1b необязательно присутствующий на алкилкарбониле заместитель выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, C_1-4алкилокси, C_1-4галогеналкилокси, C_1-4алкилкарбонила, C_1-4галогеналкилкарбонила, C_1-4алкилкарбонилокси и C_1-4галогеналкилкарбонилокси, а необязательно присутствующий на гетероциклической группе и бензиле заместитель выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, C_1-4галогеналкилокси, C_1-4алкилтио, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкилкарбонила, C_1-4галогеналкилкарбонила, C_1-4алкилкарбонилокси, C_1-4галогеналкилкарбонилокси, нитро и циано, и

значение R₂ определено выше,

с последующим удалением защитных групп в 1- и 11-положениях соединения E с получением соединения Fb, представленного формулой Fb:

[Химическая формула 9]

,

в которой значение R_1b определено выше, и

(b) ацилирования гидроксила в 1- и 11-положениях соединения Fa или Fb ацилирующим агентом, соответствующим предполагаемой R', с получением соединения B2a или B2b, представленного формулой B2a или B2b:

[Химическая формула 10]

,

в которых значения R_1a, R_1b и R' определены выше,

а затем удаления защитной группы в 7-положении соединения B2a или соединения B2b.

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения B2a, представленного формулой B2a:

[Химическая формула 11]

,

в которой значение R_1a определено выше, и R' представляет собой циклический C_3-6алкилкарбонил, причем способ включает:

гидролиз ацетила в 7-положении соединения A1, описанного выше, основанием для селективного дезацилирования соединения A1, затем защиту гидроксила в 7-положении с получением соединения B1, представленного формулой B1:

[Химическая формула 12]

,

в которой значения Ac и R_1a определены выше,

затем гидролиз ацетила в 1- и 11-положениях соединения B1 основанием для дезацилирования соединения B1, с получением тем самым соединения Fa, представленного формулой Fa:

[Химическая формула 13]

,

в которой значение R_1a определено выше,

а затем ацилирование гидроксила в 1- и 11-положениях соединения Fa ацилирующим агентом, соответствующим предполагаемой R'.

В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения B2b, представленного описанной выше формулой B2b, в которой R' представляет собой циклический C_3-6алкилкарбонил, причем способ включает:

гидролиз ацила в 1-, 7- и 11-положениях соединения A4, представленного формулой A4:

[Химическая формула 14]

,

в которой A₁, A₇ и A₁₁, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой ацетил или пропионил,

основанием для дезацилирования соединения A4, затем защиту гидроксила в 1- и 11-положениях с получением соединения D, затем защиту гидроксила в 7-положении соединения D с получением описанного выше соединения E, с последующим удалением защитной группы в 1- и 11-положениях соединения E с получением описанного выше соединения Fb, а затем ацилированием гидроксила в 1- и 11-положениях соединения Fb ацилирующим агентом, соответствующим R'.

В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения C, представленного формулой C, в которой R' представляет собой циклический C_3-6алкилкарбонил. Способ включает ацилирование гидроксила в 1- и 11-положениях описанного выше соединения Fb ацилирующим агентом, соответствующим R', с получением соединения B2b, а затем удаление защитной группы в 7-положении соединения B2b.

В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения описанного выше соединения C. Способ включает гидролиз ацила в 1-, 7- и 11-положениях соединения A4 основанием для дезацилирования соединения A4, затем защиту гидроксила в 1- и 11-положениях с получением соединения D, затем защиту гидроксила в 7-положении соединения D с получением соединения E, с последующим удалением защитных групп в 1- и 11-положениях соединения E с получением соединения Fb, а затем ацилированием гидроксила в 1- и 11-положениях соединения Fb ацилирующим агентом, соответствующим R', с получением соединения B2b, а затем удаление защитной группы в 7-положении соединения B2b.

В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение относится к соединению, которое содержит ацилокси в 1- и 11-положениях и гидроксил в 7-положении и применимо в качестве промежуточного продукта для получения пирипиропеновых производных. Соединение представлено формулой B2b:

[Химическая формула 15]

,

в которой значение R_1b определено выше; и R' представляет собой циклический C_3-6алкилкарбонил.

Настоящее изобретение позволяет получать с высоким выходом пирипиропеновые производные, которые содержат ацилоксигруппы в 1- и 11-положениях и гидроксильную группу в 7-положении и которые применимы в качестве средств для борьбы с вредителями.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемый в этом документе термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термины «алкил», «алкенил» или «алкинил», используемые в этом тексте в качестве заместителя или части заместителя, означают алкил, алкенил или алкинил линейного, разветвленного или циклического типа, или сочетанного типа, если иное не определено особо.

Обозначение «C_a-b», используемое в этом документе, применительно к заместителю означает, что число атомов углерода, содержащееся в заместителе, составляет от a до b. Кроме того, «C_a-b» в термине «C_a-bалкилкарбонил» означает, что число атомов углерода в алкильном фрагменте, за исключением атомов углерода в карбонильном фрагменте, составляет от a до b.

Используемый в этом документе термин «галогеналкил» означает алкил, замещенный, по крайней мере, одним атомом галогена. По аналогии, термины «галогеналкилокси», «галогеналкилкарбонил» и «галогеналкилкарбонилокси», соответственно, означают алкилокси, замещенную, по крайней мере, одним атомом галогена, алкилкарбонил, замещенный, по крайней мере, одним атомом галогена, и алкилкарбонилокси, замещенный, по крайней мере, одним атомом галогена.

Конкретные примеры линейной, разветвленной или циклической C_2-6алкилкарбонильной группы, представленной R', в которой если алкильный фрагмент в C_2-6алкилкарбонильной группе является разветвленным или циклическим, то алкильный фрагмент представляет собой C_3-6алкилкарбонил, включают циклопропанкарбонил и пропионил. Алкилкарбонильная группа предпочтительно представляет собой циклический C_3-6алкилкарбонил, более предпочтительно циклопропанкарбонил.

Конкретные примеры группы -SiR₃R₄R₅, в которой каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил, представленные R_1a и R_1b, включают триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил. Группа -SiR₃R₄R₅ является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена. В группе -SiR₃R₄R₅ все R₃, R₄ и R₅ предпочтительно представляют собой линейный или разветвленный C_1-6алкил, то есть группа -SiR₃R₄R₅ предпочтительно представляет собой алкилсилил, более предпочтительно трет-бутилдиметилсилил.

Конкретные примеры линейной, разветвленной или циклической C_1-4алкильной группы, представленной R_1a и R_1b, в которой если алкил в C_1-4алкильной группе является разветвленным или циклическим, то алкильная группа представляет собой C_3-4алкил, включают метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Алкильная группа является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена.

Конкретные примеры C_2-6алкенильной группы, представленной R_1a и R_1b, включают винил, (1- или 2-)пропенил, (1-, 2- или 3-)бутенил, (1-, 2-, 3- или 4-)пентенил и (1-, 2-, 3-, 4- или 5-)гексенил. Алкенильная группа является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена.

Конкретные примеры C_2-6алкинильной группы, представленной R_1a и R_1b, включают этинил, (1- или 2-)пропинил, (1-, 2- или 3-)бутинил, (1-, 2-, 3- или 4-)пентинил и (1-, 2-, 3-, 4- или 5-)гексинил. Алкинильная группа является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена.

Конкретные примеры насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной гетероциклической группы, представленной R_1a и R_1b, включают тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиофуранил. Гетероциклическая группа является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкилокси, C_1-4галогеналкилокси, C_1-4алкилтио, C_1-4галогеналкил, C_1-4алкилкарбонил, C_1-4галогеналкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонилокси, C_1-4галогеналкилкарбонилокси, нитро и циано. Гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой тетрагидропиранил.

Конкретные примеры линейной C_2-4алкилкарбонильной группы, представленной R_1a, включают пропионил, пропилкарбонил и н-бутилкарбонил. Алкилкарбонильная группа является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена, C_1-4алкилокси, C_1-4галогеналкилокси, C_1-4алкилкарбонил, C_1-4галогеналкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонилокси и C_1-4галогеналкилкарбонилокси.

Конкретные примеры линейной C_1-4алкилкарбонильной группы, представленной R_1b, включают ацетил, пропионил, пропилкарбонил и н-бутилкарбонил. Алкилкарбонильная группа является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена, C_1-4алкилокси, C_1-4галогеналкилокси, C_1-4алкилкарбонил, C_1-4галогеналкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонилокси и C_1-4галогеналкилкарбонилокси.

C_1-6алкилокси-C_1-6алкильная группа, представленная R_1a и R_1b, является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена.

C_1-6алкилтио-C_1-6алкильная группа, представленная R_1a и R_1b, является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена.

Бензильная группа, представленная R_1a и R_1b, является необязательно замещенной, и такие заместители включают атомы галогена, C_1-4алкил, C_1-4алкилокси, C_1-4галогеналкилокси, C_1-4алкилтио, C_1-4галогеналкил, C_1-4алкилкарбонил, C_1-4галогеналкилкарбонил, C_1-4алкилкарбонилокси, C_1-4галогеналкилкарбонилокси, нитро и циано.

Предпочтительно R_1a представляет собой необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил; или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, более предпочтительно группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил; или насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, еще более предпочтительно группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил; или тетрагидропиранил, наиболее предпочтительно трет-бутилдиметилсилил или тетрагидропиранил.

Предпочтительно R_1b представляет собой ацетил, хлорацетил, необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил, более предпочтительно ацетил, хлорацетил или необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил, еще более предпочтительно ацетил, хлорацетил или трет-бутилдиметилсилил, наиболее предпочтительно ацетил или хлорацетил.

Заместитель, образованный путем объединения вместе двух заместителей R₂, предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой D-1 или D-2:

[Химическая формула 16]

,

в которой Y₁ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил; заместители X, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-4алкокси или нитро; и n равно 0-5, более предпочтительно изопропилиден, бензилиден или пара-метоксибензилиден. В соответствии с другим вариантом осуществления заместитель, образованный путем объединения вместе двух заместителей R₂, предпочтительно представляет собой D-1, более предпочтительно изопропилиден.

Предпочтительно каждый A₁, A₇ и A₁₁ представляют собой ацетил.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или в способе в соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения R' представляет собой циклический C_3-6алкилкарбонил.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения R_1a представляет собой необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил; или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или в способе в соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения R_1b представляет собой ацетил, хлорацетил или необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил.

В соответствии с дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или в способе в соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения два заместителя R₂ образуют вместе группу, представленную формулой D-1 или D-2:

[Химическая формула 17]

,

в которой Y₁ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил; заместители X, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-4алкокси или нитро; и n равно 0-5.

В соответствии с еще одним дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе в соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения R_1a представляет собой необязательно замещенный линейный C_2-4алкилкарбонил; необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил; или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе в соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения R_1b представляет собой ацетил, хлорацетил, необязательно замещенную атомом галогена группу -SiR₃R₄R₅, где каждый R₃, R₄ и R₅ независимо представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил или фенил, или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу; и R' представляет собой циклический C_3-6алкилкарбонил.

В соответствии с еще одним другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе R' в формулах B2a, B2b и C представляет собой пропионил или циклопропанкарбонил.

В соответствии с дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе предполагаемое соединение получают через соединение Fa, где R_1a в формуле B1, Fa или B2a представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный алкилсилил или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу.

В соответствии с еще одним дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе предполагаемое соединение получают через соединение F_b, где R_1b в формуле E, Fb или B2b представляет собой ацетил, хлорацетил или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкилсилил.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, в способе предполагаемое соединение получают через соединение Fb, где R₂ в формуле D или E представляет собой группу, представленную формулой D-3.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, предполагаемое соединение получают через соединения D, E, Fb и B2b, где R₂ в формуле D или E представляет собой группу, представленную формулой D-3; R_1b в формуле E, Fb или B2b представляет собой ацетил, хлорацетил или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкилсилил; и R' в формулах B2b и C представляет собой циклопропанкарбонил.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения C, представленного формулой C:

[Химическая формула 18]

,

в которой R' представляет собой циклический C_3-6алкилкарбонил, причем способ включает:

гидролиз ацила в 1-, 7- и 11-положениях соединения A4, представленного формулой A4:

[Химическая формула 19]

,

в которой A₁, A₇ и A₁₁, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой ацетил или пропионил,

основанием для дезацилирования соединения A4, а затем защиту гидроксила в 1- и 11-положениях с получением соединения D, представленного формулой D:

[Химическая формула 20]

,

в которой два R₂ образуют вместе группу, представленную формулой D-1:

[Химическая формула 21]

,

в которой Y₁ представляет собой атом водорода или C_1-4алкил,

затем защиту гидроксила в 7-положении соединения D с получением соединения E, представленного формулой E:

[Химическая формула 22]

,

в которой R_1b представляет собой ацетил или хлорацетил, и значение R₂ определено выше,

затем удаление защитных групп в 1- и 11-положениях соединения E с получением соединения Fb, представленного формулой Fb:

[Химическая формула 23]

,

затем ацилирование гидроксила в 1- и 11-положениях соединения Fb ацилирующим агентом, соответствующим R', с получением соединения B2b, представленного формулой B2b:

[Химическая формула 24]

,

в которой значения R_1b и R' определены выше,

а затем удаление защитной группы в 7-положении соединения B2b.

Настоящее изобретение может быть подробно описано в соответствии со следующей схемой.

[Химическая формула 25]

В этой схеме значения Ac, R_1a, R_1b, A₁, A₇, A₁₁ и R₂ определены выше; R' представляет собой линейный, разветвленный или циклический C_2-6алкилкарбонил, где если алкильный фрагмент в C_2-6алкилкарбонильной группе является разветвленным или циклическим, то алкильный фрагмент представляет собой C_3-6алкилкарбонил.

Продукт каждой стадии может использоваться на последующей стадии без дополнительной обработки.

1-1: Получение соединения A3 из соединения A1

Соединение A1 может быть получено способами, описанными, например, в опубликованной заявке на выдачу патента Японии №184158/1994, WO 2004/060065, опубликованной заявке на выдачу патента Японии №259569/1996 или Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No. 22, p. 2683.

Растворители, используемые на стадии получения соединения A3 из соединения A1, включают спиртовые растворители, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метанол, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, апротонные полярные органические растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид и ацетонитрил, галоидзамещенные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, и воду, и смешанные растворители, составленные из двух или более из указанных растворителей.

Основания, используемые в этом документе, включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, цианид натрия, цианид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид лития и гидроксид бария, щелочные металлы, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия, алкоксиды щелочноземельных металлов, или органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, гидразин и гуанидин. Предпочтительными являются 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Особенно предпочтительными являются 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и трет-бутоксид калия.

Количество используемого основания предпочтительно составляет от 0,01 до 1,2 эквивалентов относительно количества соединения A1. Температура реакции предпочтительно составляет от -20°C до 50°C. Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 0,5 ч до 7 суток.

1-2: Получение соединения B1 из соединения A3

На стадии получения соединения B1 из соединения A3 гидроксил в 7-положении может быть защищен с использованием галогенида R_1a, представленного R_1a-Hal, где Hal представляет собой атом галогена, ангидрида кислоты R_1a или смешанного ангидрида кислоты R_1a, соответствующего предполагаемой R_1a, или 3,4-дигидропирана в присутствии основания, в присутствии кислоты или в отсутствие основания и кислоты, или с использованием конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, карбонилдиимидазол, дипиридила дисульфид, диимидазоила дисульфид, 1,3,5-трихлорбензоила хлорид, 1,3,5-трихлорбензоила ангидрид, PyBop или PyBrop.

Эта стадия может осуществляться в отсутствие или в присутствии растворителя. Используемые в этом документе растворители включают кетоновые растворители, такие как ацетон и диэтилкетон, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и тетрагидрофуран, сложноэфирные растворители, такие как этилацетат и бутилацетат, апротонные полярные органические растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил, полярные органические растворители, такие как пиридин, галоидзамещенные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, или ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, и смешанные растворители, составленные из двух или более из указанных растворителей.

Используемые в этом документе основания включают, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, пиридин, диметиламинопиридин, имидазол, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Используемые в этом документе кислоты включают, например, пара-толуолсульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновой кислоты моногидрат, пиридиния пара-толуолсульфонат, 10-камфорсульфоновую кислоту, соляную кислоту или серную кислоту.

Температура реакции предпочтительно составляет от -20°C до 50°C. Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 0,5 ч до 4 суток.

1-3: Получение соединения Fa из соединения B1

Растворители, используемые на стадии получения соединения Fa из соединения B1, включают спиртовые растворители, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метанол, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, апротонные полярные органические растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид и ацетонитрил, галоидзамещенные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, или воду, и смешанные растворители, составленные из двух или более из указанных растворителей.

Используемые в этом документе основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, цианид натрия, цианид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид лития и гидроксид бария, щелочноземельные металлы, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия, алкоксиды щелочноземельных металлов, или органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, гидразин и гуанидин. Предпочтительными являются 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Особенно предпочтительным является карбонат калия.

Количество используемого основания предпочтительно составляет от 0,01 до 10 эквивалентов относительно количества соединения B1. Температура реакции предпочтительно составляет от -20°C до 50°C. Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 0,5 до 48 ч.

2-1: Получение соединения A2 из соединения A4

Соединение A4 и соединение A4' могут являться встречающимися в природе веществами, полученными способами, описанными, например, в опубликованной заявке на выдачу патента Японии №184158/1994, WO 94/09147 и опубликованной заявке на выдачу патента Японии №239385/1996. В качестве альтернативы, например, производные получают способом, описанным, например, в опубликованной заявке на выдачу патента Японии №259569/1996.

Растворители, используемые на стадии получения соединения A2 из соединения A4, включают спиртовые растворители, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метанол, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, апротонные полярные органические растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид и ацетонитрил, галоидзамещенные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ, или воду, и смешанные растворители, составленные из двух или более из указанных растворителей.

Используемые в этом документе основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, цианид натрия, цианид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид лития и гидроксид бария, щелочноземельные металлы, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия,