Гетероциклические азотсодержащие или кислородсодержащие соединения с инсектицидной активностью, образованные из диальдегидов, и их получение и применения

Гетероциклические азотсодержащие или кислородсодержащие соединения с инсектицидной активностью, образованные из диальдегидов, и их получение и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым производным неоникотиноида, к способу их получения и к их применениям.

Предшествующий уровень техники

Представленный имидаклопридом, неоникотиноидный инсектицид стал пусковым фактором открытия пестицидов, со свойством высокой инсектицидной активности, широким инсектицидным спектром, низкой токсичностью для млекопитающих и водных животных, хорошими системными свойствами, подходящей полевой стабильностью и благоприятностью для окружающей среды. После имидаклоприда была разработана серия неоникотиноидных инсектицидов, таких как тиоклоприд, клотианидин, тиаметоксам, ацетамиприд, нитенпирам и динотефуран (ЕР 247477, 296453, 685477, 235725, 235725, 315826, 192060, 244777, 0386565, 580553, 1031566, JP 62292765, 8259568, 8291171 и 7242633).

Однако применение и разработка этих соединений ограничены вследствие устойчивости, вызванной слишком частым применением имидаклоприда, и перекрестной устойчивости среди неоникотиноидных инсектицидов, вызванной структурным сходством. Тем не менее, неоникотиноидные инсектициды, в основном, проявляют высокую активность в отношении вредителей Homoptera и Coleoptera, и узкий инсектицидный спектр ограничивает их широкое применение в борьбе с вредителями.

Таким образом, в данной области техники крайне необходимо разработать соединения с эффективными активностями из высокоактивных нитрометиленовых соединений, чтобы решить проблему устойчивости, расширить инсектицидный спектр и применять их в инсектицидных композициях.

Краткое описание изобретения

В данном изобретении предложены новые эффективные инсектициды, которые позволяют решить проблему устойчивости к неоникотиноидным инсектицидам, расширить инсектицидный спектр и решить проблемы, существующие в данной области техники.

Одной целью изобретения является разработка производных для эффективной борьбы с вредителями и их получение.

Другой целью изобретения является разработка защиты растущих и собранных растений и предупреждение их инвазии насекомыми.

В соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение формулы (А), (В), (С) или (D), его оптический изомер, цис-транс-изомер или его агрохимически приемлемые соли

где R₁ представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода и/или серы, замещенный галогеном 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода и/или серы, замещенный или незамещенный фенил, где заместители представляют собой одну или более чем одну группу, выбранную из группы, состоящей из атомов галогена, C_1-4 галогеноалкила или C_1-4 хлороалкоксила;

R₂ представляет собой Н, C_1-8 насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный галогеном C_1-8 насыщенный или ненасыщенный алкил, -CH₂CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂OCH₃, C_1-8 насыщенный или ненасыщенный алкоксил, фенил, бензил, C_1-4 алкилкарбонил или С_1-4 алкилсульфонил;

R₃ и R₄ независимо выбраны из Н, C_1-6 алкила, аллила, бензила, C_1-4алкоксил-С_1-4алкила, С_1-4алкоксилкарбонила, феноксикарбонила, С_2-6алкинилкарбонила, C_2-3алкенилкарбонила, С_3-6циклоалкилкарбонила, незамещенной бензоильной группы или бензоильной группы, замещенной одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атомов галогена, С_1-4алкила, С_1-4галогеноалкила, С_1-4алкоксила или C_1-4алкилкарбонила, фуранкарбонила или N,N-диметилкарбонила; либо R₃ и R₄ вместе образуют -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- или -CH₂-XR-CH₂-, где Х представляет собой N, О, S или другой гетероатом; R представляет собой заместитель на Х и выбран из Н, С_1-6алкила, аллила, бензила, фенила, C_1-4алкоксил-С_1-4алкила, С_1-4алкоксилкарбонила, феноксикарбонила, C_2-6алкинилкарбонила, С_2-3алкенилкарбонила, С_3-6циклоалкилкарбонила, незамещенной бензоильной группы или бензоильной группы, замещенной одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атомов галогена, С_1-4галогеноалкила, C_1-8 насыщенного или ненасыщенного алкила или алкоксила, либо С_1-4алкилкарбонила, фуранкарбонила или N,N-диметилкарбонила.

R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой Н, насыщенный или ненасыщенный С_1-4алкил, атом галогена, насыщенный или ненасыщенный C_1-8алкоксил, насыщенный или ненасыщенный С_1-4галогеноалкоксил, C_1-4алкилкарбонил, C_1-8алкилэфир, С_1-4алкилсульфонил, фенил или бензил;

Y представляет собой нитро, циано, трифторметил, трифторацетил или трифторметилсульфонил.

В одном воплощении предпочтительно R₁ выбран из пиридила, тиазолила, пиримидинила, тетрагидрофурила, оксазолила или их галогенированных групп.

В одном воплощении предпочтительный R₁ представляет собой галогенопиридил, галогенотиазолил, галогенопиримидинил, галогенотетрагидрофурил или галогенооксазолил. Предпочтительными галогенированными группами являются хлориды.

В другом воплощении R₁ представляет собой , или .

В другом воплощении R₂ представляет собой Н, насыщенный или ненасыщенный С_1-4алкил, насыщенный или ненасыщенный С_1-4галогеноалкил, С_1-4алкилкарбонил, незамещенный бензил или бензил, замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, С_1-4галогеноалкила или С_1-4хлороалкоксила.

В одном воплощении R₂ представляет собой Н или С_1-3алкил. Более предпочтительно R₂ представляет собой Н или метил.

В другом воплощении R₃ и R₄ представляют собой Н, С_1-6алкил, либо R₃ и R₄ вместе образуют -CH₂-CH₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-.

В одном воплощении R₃ и R₄ представляют собой атом водорода или C_1-3алкил, и предпочтительно Н, метил или этил. Альтернативно R₃ и R₄ вместе образуют -СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-.

В другом воплощении R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой Н, насыщенный или ненасыщенный С_1-2алкил, атом галогена, насыщенный или ненасыщенный С_1-4алкоксил, насыщенный или ненасыщенный C_1-2 галогеноалкоксил, С_1-4алкилэфирную группу (RCOO-), С_1-2алкилсульфонил или трифторметансульфонилэфирную группу.

В одном воплощении R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой Н, метил, атом хлора, атом брома, метоксил или этоксил и предпочтительно представляют собой Н, метил и метоксил.

В другом воплощении Y представляет собой нитрогруппу или цианогруппу.

В одном воплощении Y представляет собой нитрогруппу.

В соответствии со вторым аспектом изобретения предложена агрохимическая композиция, содержащая:

(a) 0,001-99,99 масс.% вышеупомянутого соединения, его оптического изомера, цис-транс-изомера, его агрохимически приемлемых солей или их комбинации; и

(b) агрохимически приемлемый носитель или эксципиент.

В одном воплощении концентрация компонента (а) составляет 0,01-99,9 масс.%, и предпочтительно 0,05-90 масс.%.

В одном воплощении агрохимическую композицию применяют для уничтожения или борьбы с насекомыми, выбранными из группы, состоящей из Coleoptera, Lepidoptera, Hemiptera, Orthoptera, Isoptera и двукрылых насекомых.

В одном воплощении вредители имеют ротовой аппарат колюще-сосущего типа или грызущего типа.

В другом воплощении вредители включают настоящую тлю, коричневую рисовую цикаду, белокрылку, цикадку, трипсов, совку хлопковую, гусеницу, поражающую капусту, капустную моль, совку литура или гусеницу злаковых растений.

В другом воплощении агрохимическая композиция дополнительно содержит другие активные соединения, которые выбраны из группы, состоящей из инсектицида, кобальта, бактерицидного агента, акарицида, нематицида, фунгицида и регуляторов роста.

В соответствии с третьим аспектом изобретения предложено применение агрохимической композиции при уничтожении или борьбе с сельскохозяйственными вредителями, санитарными вредителями и вредителями, вредными для здоровья животных; либо агрохимическую композицию применяют как инсектицидную композицию для уничтожения или борьбы с сельскохозяйственными вредителями, санитарными вредителями и вредителями, вредными для здоровья животных.

В соответствии с четвертым аспектом изобретения предложен способ уничтожения или борьбы с сельскохозяйственными вредителями, санитарными вредителями и вредителями, вредными для здоровья животных, включающий нанесение вышеописанной агрохимической или инсектицидной композиции на растения, окружающую их почву или окружающую среду, которая атакована или будет атакована насекомыми.

В соответствии с пятым аспектом изобретения предложено применение соединения, его оптического изомера или цис-транс-изомера, его агрохимически приемлемых солей или их комбинации при получении инсектицидной композиции.

В соответствии с шестым аспектом изобретения предложен способ получения соединения, его оптического изомера или цис-транс-изомера, его агрохимически приемлемых солей, включающий приведенные ниже стадии:

В присутствии каталитической кислоты и при 0-60°С взаимодействие соединения формулы (а) с соединением (b), (с) или (d), в результате чего образуется соединение (А), (В), (С) или (D), где R₂ представляет собой Н,

где R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ и Y являются такими, как определено выше, и n равно 0 или 1.

В одном воплощении температура реакции составляет 15-45°С, и предпочтительно 20-30°С.

В другом воплощении растворитель выбран из ацетонитрила или этанола, и предпочтительно ацетонитрила.

В другом воплощении каталитическая кислота выбрана из концентрированной соляной кислоты, концентрированной серной кислоты или бензойной кислоты, и предпочтительно концентрированной соляной кислоты.

В одном воплощении способ включает:

в присутствии каталитической кислоты приведенную ниже реакцию проводят при 20-30°С в ацетонитриле в течение 2-24 часов, в результате чего образуется соединение (А), где R₂ представляет собой Н:

в присутствии каталитической кислоты приведенную ниже реакцию проводят при 20-30°С в ацетонитриле в течение 2-24 часов, в результате чего образуется соединение (В):

в присутствии каталитической кислоты приведенную ниже реакцию проводят при 10-50°С в ацетонитриле в течение 2-24 часов, в результате чего образуется соединение (С):

в присутствии каталитической кислоты приведенную ниже реакцию проводят при 10-50°С в ацетонитриле в течение 2-24 часов, в результате чего образуется соединение (D):

Подробное описание изобретения

После долговременного и глубокого исследования авторы изобретения синтезировали новый класс неоникотиноидных производных, которые получают путем взаимодействия нитрометиленовых соединений с диальдегидом, основанный на нитрометиленовой группе современных нитрометиленовых неоникотиноидных инсектицидов. Эти новые производные проявляют значимо высокие активности и расширенный инсектицидный спектр. Авторы изобретения выполнили настоящее изобретение на основе вышеописанного.

Определение заместителей

Термин «C_1-6алкил» относится к прямоцепочечному или разветвленному алкилу с 1-6 атомами углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, emop-бутил, mpem-бутил или некоторые подобные группы.

Термин «С_1-6алкоксил» относится к прямоцепочечному или разветвленному алкоксилу с 1-6 атомами углерода, такому как метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, изобутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил или некоторые подобные группы.

Термин «галоген» относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Термин «галогенированный» относится к одному или более чем одному замещению одним и тем же или другим атомом «галогена», как упомянуто выше, такому кактрифторметил, пентафторэтил или подобные группы.

Термин «5- или 6-членный гетероциклический алкил» относится к 5- или 6-членному кольцевому циклическому алкилу, содержащему один или более чем один гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода или серы, такому как пиридил, тиазил, пиримидинил, тетрагидрофурил, оксазолил и т.д.

Получение соединения по изобретению

Соединения по изобретению можно синтезировать, как описано выше. Соединение (а) может быть получено в соответствии с техническими ссылками в данной области техники, такими как WO 2006056108 A1, WO 2007101369 A1 и PCT/CN 2008/071115.

В одном воплощении соединение формулы (А) можно синтезировать, следуя приведенной ниже методике, где R₂ представляет собой Н;

В одном воплощении соединение формулы (В) можно синтезировать, следуя приведенной ниже методике:

В одном воплощении соединение формулы (С) можно синтезировать, следуя приведенной ниже методике:

В одном воплощении соединение формулы (D) можно синтезировать, следуя приведенной ниже методике:

В одном воплощении соединение формулы (А) можно синтезировать, следуя приведенной ниже методике:

(1) Раствор 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина в ацетонитриле добавляют по каплям к раствору 5-10 моль диамина. Реакцию проводят при 0-50°С в течение 5-10 часов. После завершения смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления диамина, растворяют в этилацетате и выпаривают с получением N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)диамина.

(2) Смесь N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)диамина и 1,1-диметилтио-2-нитроэтена растворяют в этаноле и кипятят с обратным холодильником в течение 4-8 часов с получением нитрометиленового соединения.

(3) В присутствии кислотного катализатора, такого как соляная кислота, серная кислота, гетерополикислоты и т.д., нитрометиленовое соединение взаимодействует с оксальдегидом (глиоксалем) с получением соединения формулы (А).

В другом воплощении соединение формулы (В) можно синтезировать, следуя приведенной ниже методике:

(1) К водному раствору этиламина добавляют соответствующее количество ацетонитрила. Затем 2-хлор-5-(хлорметил)пиридин в ацетонитриле добавляют по каплям в ледяной бане. Мониторинг реакции осуществляют с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии). После завершения в смесь добавляют большое количество воды, экстрагируют ДХМ (дихрорметаном), высушивают, фильтруют и выпаривают с получением N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)этенамина в виде масла.

(2) Смесь N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)этенамина и 1,1-диметилтио-2-нитроэтена растворяют в этаноле и кипятят с обратным холодильником в течение 4-8 часов. После завершения смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией с получением N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-(метилтио)-2-нитроэтенамина.

(3) Смесь спиртового раствора метиламина и N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-(метилтио)-2-нитроэтенамина растворяют в этаноле и подвергают взаимодействию в течение 4-8 часов в ледяной бане. После завершения смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией с получением N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-N'-метил-2-нитроэтен-1,1-диамина.

(4) В присутствии кислотного катализатора, такого как соляная кислота, серная кислота, гетерополикислоты и т.д., N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-N'-метил-2-нитроэтен-1,1-диамин взаимодействует с малоновым альдегидом с получением соединения формулы (В).

В другом воплощении соединение формулы (С) можно синтезировать, следуя приведенной ниже методике:

(1) Раствор 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина в ацетонитриле добавляют по каплям к раствору 5-10 моль диамина. Реакцию проводят при 0-50°С в течение 5-10 часов. После завершения смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления диамина, растворяют в этилацетате и выпаривают с получением N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)диамина.

(2) Смесь N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)диамина и 1,1-диметилтио-2-нитроэтена растворяют в этаноле и кипятят с обратным холодильником в течение 4-8 часов с получением нитрометиленового соединения.

(3) В присутствии кислотного катализатора, такого как соляная кислота, серная кислота, гетерополикислоты и т.д., нитрометиленовое соединение взаимодействует с янтарным альдегидом с получением соединения формулы (С).

В другом воплощении соединение формулы (D) можно синтезировать, следуя приведенной ниже методике:

(1) Раствор 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина в ацетонитриле добавляют по каплям к раствору 5-10 моль диамина. Реакцию проводят при 0-50°С в течение 5-10 часов. После завершения смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления диамина, растворяют в этилацетате и выпаривают с получением N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)диамина.

(2) Смесь N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)диамина и 1,1-диметилтио-2-нитроэтена растворяют в этаноле и кипятят с обратным холодильником в течение 4-8 часов с получением нитрометиленового соединения.

(3) В присутствии кислотного катализатора, такого как соляная кислота, серная кислота, гетерополикислоты и т.д., нитрометиленовое соединение взаимодействует с глутаральдегидом с получением соединения формулы (D).

Инсектиидная активность активных соединений по изобретению

Термины «активный ингредиент по изобретению» или «активное соединение по изобретению» представляют собой соединение по изобретению, его оптически изомер или цис-транс-изомер, или его агрохимически приемлемые соли. «Активное соединение по изобретению» проявляет значительно повышенные активности и расширенный инсектицидный спектр.

Термин «агрохимически приемлемые соли» означает, что анион соли является известным или приемлемым при образовании инсектицидно приемлемой соли. Предпочтительно соль растворима в воде. Соли, образованные соединениями формулы (А), (В), (С) и (D), включают соли, образованные с неорганической кислотой (например, гидрохлорат, фосфат, сульфат и нитрат) и соли, образованные с органической кислотой (например, ацетат и бензоат).

Активное соединение по данному изобретению можно применять для борьбы и уничтожения обычных насекомых-вредителей сельскохозяйственных культур и растений, насекомых-вредителей зернохранилищ, насекомых, вредных для здоровья населения, и насекомых, вредных для здоровья животных. В данном изобретении термин «инсектицид» представляет собой любое соединение, которое предотвращает появление или борется с любым из вышеупомянутых насекомых. Примерные насекомые включают, но не ограничены ими;

Coleoptera: Sitophilus zeamai, Tribolium castaneum, Henosepilachna vigintioctomaculata, Henosepilachna spars, Agriotes fuscicollis, Anomala cupripes, Popillia quadriguttata, Monolepta hieroglyphica, Monochamus alternatus, Echinocnemus squameus, Basiprionota bisignata, Anoplophora chinensis, Apripona gennari, Scolytus schevy, Agriotes fuscicollis.

Lepidoptera: Lymantria dispar, Malacosoma neustria testacea, Diaphania perspectalis, Clania variegate, Cnidocampa flauescens, Dendrolimus punctatus, Orgyia gonostigma, Paranthrene tabaniformis, Spodoptera litura, Chilo suppressalis, Ostrinia nubilalis, Ephestia cautella, Adoxophyes orana, Laspyresia splendana, Agrotis fucosa, Galleria mellonella, Plutella xylostella, Phyllocnistis citrella, or Mythimna separate.

Homoptera: Nephotettix cincticeps, Nilaparvata lugens, Pseudococcus comstocki, Unaspis yanonensis, Myzus persicae, Aphis gossydii, Lipaphis erysimi pseudobrassicae, Stephanitis nashi, or Bemisia tabaci.

Orthoptera: Blattella germanica, Periplaneta americana, Gryllotalpa africana, or Locusta migratoria.

Isoptera: Solenopsis invicta, Coptotermes formosanus.

Diptera: Musca domestica, Aedes aegypti, Delia platura, Culex sp., Anopheles sinensis.

Насекомые, вредные для здоровья человека: Boophilus microplus, Haemaphysalis longicornis, Hyalomma anatolicum, Hypoderma spp., Fasciola hepatica, Moniezia Blanchard, Ostertagia spp., Trypanosoma enansi, Babesia bigemina, etc.

Соединения по изобретению обладают специфичными эффектами на насмекомых-вредителей сельскохозяйственных культур и растений, имеющих колюще-сосущий или грызущий ротовой аппарат, таких как тля, цикадка, коричневая рисовая цикада, трипсы, белокрылка и т.д.

Инсектицидная композиция, содержащая соединение по изобретению

Активные соединения по изобретению можно обычно включать в инсектицидную композицию. Активные соединения по изобретению можно включать в общепринятые препараты, такие как растворы, эмульсии, суспензии, порошки, пенки, пасты, гранулы, аэрозоли, натуральные и синтетические материалы, пропитанные активными соединениями, и микрокапсулы в полимерах, покрывающий комплекс для семян, препараты, используемые с камерой сгорания (такой как дымовой цилиндр, дымовая коробка и дымовая пластина) и препараты холодного аэрозоля и теплого аэрозоля ULV.

Эти препараты могут быть получены известным способом, например, путем смешивания активных соединений с наполнителями, которые являются жидкими или в виде сжиженного газа, твердыми разбавителями или носителями, необязательно с использованием поверхностно-активных агентов, которые являются эмульгирующими агентами и/или диспергирующими агентами, и/или пенообразующими агентами. В случае использования воды в качестве наполнителя органические растворители можно также использовать как вспомогательные растворители.

Обычно правильно использовать жидкие растворители в качестве разбавителя или носителя, например, ароматические углеводороды, такие как ксилол, толуол и алкилнафталины; хлорированные ароматические или хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены и метиленхлорид; алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например, нефтяные фракции; спирты, такие как этанол или гликоль, а также их простые эфиры и сложные эфиры; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон; либо нераспространенные полярные растворители, такие как диметилформаммид и диметилсульфоксид, а также вода. Под сжиженными газообразными разбавителями или носителями подразумевают жидкости, которые являются газообразными при нормальной температуре и при нормальном давлении, например, аэрозольные пропелленты, такие как галогенированные углеводороды, а также бутан, пропан, азот и диоксид углерода.

Твердый носитель включает измельченные природные минералы, такие как каолины, глины, тальки, кварцы, аттапульгиты, монтмориллониты или кизельгуры; измельченные синтетические минералы, такие как высокодисперсная кремниевая кислота, оксид алюминия и силикат. Твердый носитель, используемый для частиц, представляет собой дробленые и фракционированные природные камни, такие как кальцит, мрамор, пемза, сепиолит и доломит, а также синтетические гранулы неорганического или органического крупного порошка и гранулы органического материала, такого как древесные опилки, скорлупа кокосовых орехов, кукурузные початки и стебли табака и тому подобное.

В качестве эмульгирующих и/или пенообразующих агентов можно использовать неионные и анионные эмульгаторы, такие как сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов, например, алкиларилполигликолевые эфиры, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, а также продукты гидролиза альбумина. Диспергирующие агенты включают, например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки и метилцеллюлозу.

Клеящие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза и природные и синтетические полимеры (такие как аравийская камедь, поливиниловый спирт и поливинилацетат) в форме порошков, гранул или эмульсий можно использовать в препаратах. Возможно использовать красители, такие как неорганические красящие вещества, например, оксид железа, оксид кобальта и берлинская лазурь, и органические красящие вещества, такие как красящие вещества, представляющие собой диазосоединения, или красящие вещества, представляющие собой фталоцианины металлов, и питательные микроэлементы, такие как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, алюминия и цинка.

Активное соединение по изобретению может быть представлено в виде смеси с другими активными соединениями в коммерческом препарате или в форме применения, полученной из коммерческого препарата. Другие соединения могут представлять собой инсектицид, бактерицидный агент, акарицид, нематоцид, фунгицид, регулятор роста и тому подобное. Инсектицид включает, например, фосфаты, карбаматы, пиретроиды, хлорированные углеводороды, бензоилмочевину, нереистоксин и вещество, продуцируемое микроорганизмами, такое как авермектин.

Кроме того, активное соединение по изобретению может быть представлено в виде смеси с синергистом в коммерческом препарате или в форме применения, полученной из коммерческого препарата. Синергист используют для усиления действия активного соединения, если само соединение активно, необязательно использовать синергист.

Как правило, препараты содержат 0,001-99,99 мас.%, предпочтительно 0,01-99,9 мас.% и более предпочтительно 0,05-90 мас.% активного соединения по изобретению. Концентрация активного соединения в форме применения, полученной из коммерческого препарата, может варьировать в широком диапазоне. Концентрация активного соединения в препарате для применения составляет, например, 0,0000001-100% (мас./об.) и предпочтительно 0,0001-1%.

Примеры

Далее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами. Должно быть понятно, что эти примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, и не ограничивают объема изобретения. Что касается экспериментальных методов в приведенных ниже примерах, их осуществляют в обычных условиях или в соответствии с инструкциями изготовителей, если не указано иное. Процентное содержание и доли вычислены по массе. Термин «к.т.» представляет собой комнатную температуру.

Пример 1

Синтез 4-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-1-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)имидазолидин-2-илиден)-1,4-динитробут-3-ен-2-ола (соединение 13)

В соответствии со способом, описанным в WO 2006056108 А1 и WO 2007101369 А1, 2-хлор-5-((2-(нитрометилен)имидазолидин-1-ил)метил)пиридин был получен из 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина (0,03 моль) при выходе 56%. Rf=0,46 (петролейный эфир: EtOAc=1:1); т.пл.=156,9°С-161,8°С; ЖХ-МС (m/s): 220 (25), 126 (100), 90 (9).

Синтез 4-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-1-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)имидазолидин-2-илиден)-1,4-динитробут-3-ен-2-ола

В 50 мл круглодонную колбу добавляли 1,27 г (0,005 моль) 2-хлор-5-((2-(нитрометилен)имидазолидин-1-ил)метил)пиридина, 30 мл ацетонитрила и 3 мл 30% водного раствора оксальдегида. После перемешивания в течение 0,5 часа добавляли катализатор - концентрированную HCl. Затем реакционную смесь перемешивали и проводили мониторинг по ТСХ до завершения. После этого смесь фильтровали с получением белого порошка, который кристаллизовали с получением 1,05 г чистого конечного продукта в виде белого порошкообразного твердого вещества. Выход: примерно 76%.

Т.пл.=164,6-165,3°С; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,01 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H), 6,50 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,34 (d, J=15,2 Гц, 1H), 5,18 (d, J=15,2 Гц, 1H), 4,84 (dd, J₁=2,4 Гц, J₂=7,2 Гц, 1H), 4,77 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,67 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,86-3,95 (m, 2H), 3,61-3,80 (m, 5H), 3,40-3,47 (m, 1H) млн^-1; ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆): δ 162,7, 158,7, 148,3, 148,2, 148,0, 147,7, 138,1, 137,7, 130,9, 130,2, 123,1, 123,0, 102,5, 101,4, 81,4, 53,8, 52,6, 49,4, 48,8, 46,4, 41,2, 41,0 млн^-1; МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения) (ES+) вычислено для C₂₂H₂₃N₈O₅ ³⁵Cl₂ (М+Н)⁺ 549,1168; обнаружено 549,1178. вычислено для C₂₂H₂₃N₈O₅ ³⁵Cl³⁷Cl (M+H)⁺ 551,1139; обнаружено 551,1152. вычислено для C₂₂H₂₃N₈O₅ ³⁷Cl₂ (М+Н)⁺ 553,1109; обнаружено 553,1108.

Пример 2

Синтез 2-хлор-5-((4-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)имидазолидин-2-илиден)-2-метокси-1,4-динитробут-3-енил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)метил) пиридина (соединение 14)

В 50 мл круглодонную колбу добавляли 0,549 г (0,001 моль) соединения 13, 10 мл метанола, 50 мл дихлорметана и каталитическое количество концентрированной HCl. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и проводили мониторинг по ТСХ. После завершения смесь выпаривали для удаления растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением конечного продукта в виде желтого порошка (выход 62%).

Т.пл.=151,6-153,1°С; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,03 (s, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 2H), 6,50 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,35 (d, J=15,2 Гц, 1H), 5,19 (d, J=15,2 Гц, 1H), 4,80 (d, J₁=7,2 Гц, 1H), 4,77 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,69 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,88-3,95 (m, 2H), 3,61-3,85 (m, 5H), 3,38-3,41 (m, 1H) млн^-1; ¹³C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆): δ 162,6, 158,7, 148,9, 148,3, 148,1, 147,6, 138,1, 137,8, 130,9, 129,9, 122,8, 123,1, 102,2, 101,6, 81,6, 58,7, 53,8, 52,6, 49,6, 48,9, 46,4, 41,3, 41,0 млн^-1; MCBP (ES+) вычислено для C₂₃H₂₅N₈O₅ ³⁵Cl₂ (М+Н)⁺ 563,1325; обнаружено 563,1311. вычислено для C₂₃H₂₅N₈O₅ ³⁵Cl³⁷Cl (M+H)⁺ 565,1295.

Пример 3

Синтез N¹,N⁷-бис((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N¹,N⁷-диэтил-N¹,N⁷-диметил-2,6-динитрогепта-2,5-диендиамина (Соединение 37)

(1): Синтез N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)этанамина

65-70% раствор этиламина (70 г, 1 моль), ацетонитрил 50 мл, добавляли в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную капельной воронкой с выравниванием давления и термометром. Раствор перемешивали в ледяной бане в течение 15 мин с контролем температуры около 0°С. Затем добавляли 2-хлор-5-(хлорметил)пиридин (16,10 г, 0,10 моль) в 25 мл ацетонитрила с помощью капельной воронки с выравниванием давления в течение 3,5 ч со скоростью 3 капли/мин. После завершения добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали ДХМ. Органическую фазу собирали с получением, таким образом, 14 г N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)этанамина в виде масла при выходе 70%. ЖХ-МС: m/z (%)=170 ([М]+, 20), 155 (80), 126 (100), 114 (10), 90 (12).

(2): Синтез N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-(метилтио)-2-нитроэтенамина

В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу добавляли N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)этанамин (17,0 г, 0,1 моль), (2-нитроэтен-1,1-диил)бис(метилсульфан) (15,0 г, 0,09 моль), сухой этанол (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником. После завершения реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде масла, которое очищали колоночной хроматографией с получением 5,3 г N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-М-этил-1-(метилтио)-2-нитроэтенамина при выходе 18,5%.

ЖХ-МС: m/z (%)=242 ([М]+-46, 53), 227 (15), 213 (100), 169 (45), 155 (28), 141 (29), 126 (91), 90 (12).

(3): Синтез N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-N'-метил-2-нитроэтен-1,1-диамина

В 100 мл круглодонную колбу добавляли N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-(метилтио)-2-нитроэтенамин (5 г, 0,017 моль), спиртовой раствор метиламина (1,8 г, 0,017 моль), сухой этанол (30 мл). Смесь перемешивали в бане со льдом до снижения температуры до 0°С и постоянно перемешивали до завершения реакции. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя и концентрировали с получением сиропа, который растворяли в некотором количестве ДХМ и очищали колоночной хроматографией, используя ДХМ/МеОН=25:1 в качестве элюента и силикагель в качестве наполнителя. Получали 0,9 г N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-N-метил-2-нитроэтен-1,1-диамина при выходе 19,1%. Rf=0,23 (ДХМ/ацетон=5:1,); т.пл.=78-80°С, (лит. [67] 79-81°С); ЖХ-МС: m/z (%)=236 ([М]+-34, 32), 207 (49), 169 (52), 126 (49), 110 (20), 90 (16), 67 (100). 16,65.

(4): Синтез N¹,N⁷-бис((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N¹,N⁷-диэтил-N^1',N^7'-диметил-2,6-динитрогепта-2,5-диенамидина (соединение 37)

В 50 мл круглодонную колбу добавляли 1,35 г (0,005 моль) N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-этил-N-метил-2-нитроэтен-1,1-диамина, 30 мл сухого ацетонитрила, 0,72 г (0,01 моль) малонового альдегида и каталитическое количество концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали при к.т. и проводили мониторинг по ТСХ. После завершения смесь выпаривали для удаления растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением конечного продукта в виде бледно-желтого порошка при выходе 56%.

Т.пл.=117,3-118,7°С; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,36 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 7,88 (dd, J₁=2,4 Гц, J₂=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,97 (t, J=2,8 Гц, 2Н), 4,86 (d, J=15,2 Гц, 2Н), 4,49 (d, J=15,2 Гц, 2Н), 3,95-3,99 (m, 4H), 3,66-3,78 (m, 6H), 3,12-3,21 (m, 2Н), 1,91-1,93 (m, 6H) млн^-1; ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆): δ 156,3, 148,5, 148,1, 137,3, 131,9, 122,5, 104,8, 49,2, 48,9, 48,0, 48,5, 28,1, 20,2 млн-¹; МСВР (EI+) вычислено для C₂₅H₃₀N₈O₄ ³⁵Cl₂ (М⁺) 576,1767; обнаружено 576,1751.

Пример 4

Синтез 2-хлор-5-((5-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-1,5-динитропента-1,4-диенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)метил)пиридина (соединение 39)

В 50 мл круглодонную колбу добавляли 1,27 г (0,005 моль) 2-хлор-5-((2-(нитрометилен)имидазолидин-1-ил)метил)пиридина, 30 мл сухого ацетонитрила, 0,720 г (0,01 моль) малонового альдегида и каталитическое количество HCl. Реакционную смесь перемешивали при к.т. и проводили мониторинг по ТСХ. После завершения смесь выпаривали для удаления растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением конечного продукта в виде бледно-желтого порошка при выходе 52%.

Т.пл.=136,5-137,8°С; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,34 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 7,82 (dd, J₁=2,4 Гц, J₂=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,96 (t, J=2,8 Гц, 2Н), 4,81 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 4,44 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 3,92-3,97 (m, 4H), 3,65-3,72 (m, 2Н), 3,49-3,56 (m, 2Н), 1,92-1,93 (m, 2Н) млн^-1; ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆): δ 155,3, 147,9, 147,8, 138,0, 130,9, 122,7, 104,8, 50,2, 48,9, 48,5, 48,5, 28,1 млн^-1; МСВР (ES+) вычислено для C₂₃H₂₃N₈O₄ ³⁵Cl₂ (М+Н)⁺ 545,1219; обнаружено 545,1201. Вычислено для C₂₃H₂₃N₈O₄ ³⁵Cl³⁷Cl (M+H)⁺ 547,1190; обнаружено 547,1178. Вычислено для C₂₃H₂₃N₈O₄ ³⁷Cl₂ (М+Н)⁺ 549,1160; обнаружено 549,1181.

Пример 5

Синтез 1-((2-хлортиазол-5-ил)метил)-5-(1-((2-хлортиазол-5-ил)метил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-1,5-динитропента-1,4-диенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (соединение 41)

Следуя способу, описанному в Примере 1, 0,03 моль 2-хлор-5-(хлорметил)тиазола использовали вместо 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина в качестве исходного вещества и получили 1-((2-хлортиазол-5-ил)метил)-2-(нитрометилен)имидазолидин при выходе 56%. ЖХ-МС (m/s) 226 (24), 132 (100), 77 (9).

Синтез 1-((2-хлортиазол-5-ил)метил)-5-(1-((2-хлортиазол-5-ил)метил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-1,5-динитропента-1,4-диенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола

В 50 мл круглодонную колбу добавляли 1,30 г (0,005 моль) 1-((2-хлортиазол-5-ил)метил)-2-(нитрометилен)имидазолидина, 30 мл сухого ацетонитрила, 0,720 г (0,01 моль) малонового альдегида и каталитическое количество концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали при к.т. и проводили мониторинг no TCX. После завершения смесь выпаривали для удаления растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением конечного продукта в виде бледно-желтого порошка при выходе 44%.

Т.пл.=138,6-139,9°С; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,63 (s, 1H), 4,98 (t, J=2,8 Гц, 2Н), 4,85 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 4,43 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 3,96-3,99 (m, 4H), 3,67-3,71 (m, 2Н), 3,51-3,56 (m, 2Н), 1,95-1,97 (m, 2Н) млн^-1; ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆): δ 157,6, 149,3, 138,3, 105,8, 50,6, 48,9, 48,4, 48,1, 29,1 млн^-1; MCBP (ES+) вычислено для C₁₉H₁₉N₈O₄S₂ ³⁵Cl₂ (М+Н)⁺ 557,0348; обнаружено 557,0363, вычислено для C₁₉H₁₉N₈O₄S₂ ³⁵Cl³⁷Cl (М+Н)⁺ 559,0318; обнаружено 559,0620.

Пример 6

Синтез 1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-5-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-1,5-динитропента-1,4-диенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (соединение 43)

В соответствии со способом, описанным в WO 2006056108 А1 и WO 2007101369 A1, 1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-2-(нитрометилен)-гексагидропиримидин получали из 2,42 г (0,015 ммоль) 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина при выходе 56%; R_f=0,19 (EtOH: ДХМ=1:1); т.пл.=175,7°С-182,6°С; ЖХ-МС (m/s): 225 (100), 196 (9), 154 (10), 139 (11), 126 (31), 113 (10), 90 (31).

Синтез 1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-5-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-