(дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины

(дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолина и пирроло[2,1-a]изохинолина, содержащим их фармацевтическим композициям, и применению указанных соединений для изготовления лекарственных средств для лечения бесплодия.

Гонадотропины выполняют важные функции в различных функциях тела, включающих в себя метаболизм, регулирование температуры и репродуктивный процесс. Гонадотропины действуют на определенные типы гонадных клеток для инициирования овариальной и тестикулярной дифференциации и стероидогенеза. Гипофизарный гонадотропин FSH (фолликулостимулирующий гормон), например, играет основную роль в стимуляции развитии и созревания фолликула, тогда как LH (лютеинизирующий гормон) индуцирует овуляцию [Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33,787-807 (1990); Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35, 301-342 (1979)]. В настоящее время FSH применяют клинически для овариальной стимуляции, т.е. овариальной гиперстимуляции для оплодотворения in vitro (IVF) и индуцирования овуляции у бесплодных ановуляторных женщин [Insler, V., Int. J. Fertility 33, 85-97 (1988), Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5, 3-13 (1988)], а также для мужского гипогонадизма и мужского бесплодия.

Гонадотропин FSH выделяется из аденогипофиза под воздействием гонадотропинвысвобождающего гормона гипоталмуса и эстрогенов и из плаценты во время беременности. У женщины FSH действует на яичники, промотируя развитие фолликулов, и является основным гормоном, регулирующим секрецию эстрогенов. У мужчины FSH является ответственным за целостность семенных канальцев и действует на клетки Сертоли для поддержки гаметогенеза. Очищенный FSH применяют клинически для лечения бесплодия у женщин и для некоторых типов недостаточности сперматогенеза у мужчин. Гонадотропины, предназначенные для терапевтических целей, можно выделить из мочевых источников человека, но они имеют низкую чистоту [Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17, 143 (1988)]. Альтернативно, их можно получить в виде рекомбинантных гонадотропинов. Рекомбинантный FSH человека является коммерчески доступным и его применяют в целях содействия репродукции. [Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2, 371-381 (1996); Devroey et al. Lancet 339, 1170-1171 (1992)].

Действия гормона FSH опосредуются определенным рецептором мембраны, который является членом большого семейства G-белок-сопряженных рецепторов. Эти рецепторы состоят из одного полипептида с семью трансмембранными доменами и способны взаимодействовать с Gs-белком, что приводит к активации аденилатциклазы.

Рецептор FSH (FSHR) является очень специфической мишенью в процессе роста везикулярных яичковых фолликул и экспрессируется только в яичнике. Агонисты GSHR с низкой молекулярной массой можно применять для тех же клинических целей, как и нативный FSH, т.е. для лечения бесплодия и овариальной гиперстимуляции при проведении оплодотворения in vitro.

В Международной заявке WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) недавно описаны некоторые производные тетрагидрохинолина в качестве веществ, модулирующих FSHR, обладающих либо агонистическими, либо антагонистическими свойствами.

Миметики FSH с низкой молекулярной массой и с агонистическими свойствами описаны в Международной заявке WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.); WO 2004/031182 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.); WO 2002/09706 (Affymax Research Institute); WO 2005/087765 (Arena Pharmaceuticals, Inc); WO 2006/117368 (AKZO NOBEL N.V.); WO 2006/117370 (AKZO NOBEL N.V.); WO 2006/117371 (AKZO NOBEL N.V.) и в WO 2006/117023 (AKZO NOBEL N.V.).

Поэтому явно существует потребность в миметиках гормонов с низкой молекулярной массой, которые селективно активируют рецептор FSH.

Для этой цели в настоящем изобретении предложены производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолина и пирроло[2,1-a]изохинолина.

Некоторые 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолины, а также их ненасыщенные аналоги, пирроло[2,1-a]изохинолины, известны в литературе.

Ламелларины, семейство полиароматических пиррольных алкалоидов, некоторые из которых имеют структуру 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолина или пирроло[2,1-a]изохинолина (см. структуры А и В), рассматриваются в C. Bailly, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 4, 363-387 (2004) и Fan, H. et al Chem. Rev., 108, 264-287 (2008). Некоторые из этих соединений проявляют сильные цитотоксические активности в отношении опухолевых клеток in vitro.

Аналоги ламелларина D с открытой цепью, описанные в D. Pla et al., J. Med. Chem., 49, 3257 (2006), имеют общую формулу (С) и проявляют цитотоксичность в низком макромолекулярном диапазоне.

5,6-Дигидропирроло[2,1-a]изохинолины и пирроло[2,1-a]изохинолины формулы (D) и формулы (Е) описаны в WO 2006/089815; WO 2006/075012; WO 2005/002579; WO 2005/003129; WO 2005/003130; WO 2003/051877; WO 2003/014115; WO 2003/014116; WO 2003/014117 и WO 2002/48144. Указано, что эти соединения ингибируют фосфодиэстеразу 10А (PDE10A).

R3 = Н, формил, (замещенный) алкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил или амин	R6 = Н, формил, амино или (замещенный) алкил

Настоящее изобретение относится к родственным соединениям согласно общей формуле I или их фармацевтически приемлемым солям.

Формула I

В этой формуле радикалы от R¹ до R¹⁰ имеют следующие значения:

Связь в положении С5-С6 (пунктирная линия в формуле I) может быть либо насыщенной, либо ненасыщенной.

R¹ представляет собой галоген, циано, (1-6С)алкил, (2-6C)алкенил, (2-6C)алкинил, (3-6C)циклоалкил, (5-6C)циклоалкенил или фенил или (1-5С)гетероарил, причем каждая из указанных фенильных и гетероарильных частей независимо необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

R² представляет собой H, циано, галоген, (1-4С)алкил, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил, гидрокси(1-4С)алкил, формил, (1-4С)алкилкарбонил или C=N-OH, C=N-OCH₃.

R³ представляет собой R¹⁵,R¹⁶-амино или

R³ представляет собой (1-6С)алкил, (3-6C)циклоалкил, (ди)[(1-4С)алкил]амино(1-4С)алкил, или

R³ представляет собой (2-6C)гетероциклоалкил(1-4С)алкил, (2-6C)гетероциклоалкильная часть которого необязательно может быть замещена (1-4С)алкилкарбонилом или (3-6C)циклоалкилкарбонилом, или

R³ представляет собой группу, выбранную из

R⁷ представляет собой H, галоген или метил.

R⁸ представляет собой H, галоген, (1-4С)алкил, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил или гидрокси.

R⁹ представляет собой H, формил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, (2-6C)алкинил, (3-6C)циклоалкокси, (2-6C)гетероциклоалкокси, (2-5C)гетероарилокси, (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбокси, (1-6С)алкилкарбонил, (1-4C)алкоксикарбонил, (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбонил, (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил, (ди)[(1-4С)алкил]амино, (2-6C)гетероциклоалкилкарбониламино, (2-5C)гетероарилкарбониламино, (ди)[(1-4С)алкил]аминокарбониламино, (1-4C)алкоксикарбониламино, (ди)[(1-4C)алкил]аминосульфониламино, (1-4С)алкилсульфониламино, 1-имидазолидинил-2-он, 3-оксазолидинил-2-он или 1-пирролидинил-2-он, или

R⁹ представляет собой (1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (2-6C)алкенил, (1-6C)алкилкарбониламино или (2-6C)гетероциклоалкил, (2-5C)гетероариламинокарбонил, причем каждый из указанного алкила, алкокси, алкенила, гетероциклоалкила и гетероарила независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

или R⁹ представляет собой (1-5С)гетероарил, фенил или фенокси, причем каждый из указанного гетероарила, фенила и фенокси независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

R¹⁰ представляет собой H, метокси, галоген или метил.

Радикалы от R¹¹ до R¹⁸, указываемые в одной из других групп R, имеют следующие значения:

R¹¹ представляет собой H, (1-6С)алкил или (3-4C)алкенил.

R¹² представляет собой (1-4С)алкилкарбонил или (3-6C)циклоалкилкарбонил, причем оба необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

R¹³ представляет собой гидрокси, амино, галоген, нитро, трифторметил, циано, (1-4С)алкил, (1-4C)алкокси, (1-4С)алкилтио или (ди)[(1-4С)алкил]амино. В каждом из случаев R¹³ каждое значение для определенной группы может быть выбрано независимо.

R¹⁴ представляет собой гидрокси, амино, галоген, азидо, циано, (1-4С)алкил, (1-4С)алкокси, (1-4C)алкилтио, (ди)[(1-4С)алкил]амино, (3-6C)циклоалкил, (2-6C)гетероциклоалкил, (1-4C)алкилкарбониламино, (ди)[(1-4С)алкил]аминокарбониламино, (1-4C)алкилсульфониламино, (1-4С)алкоксикарбониламино, (1-4С)алкилкарбонил, (1-4C)алкоксикарбонил, (1-4С)алкилсульфокси, (2-6C)гетероциклоалкокси, (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбонил, (1-4С)алкилсульфонил, (3-6C)циклоалкилкарбониламино или [(1-4С)алкил][(1-4С)алкилкарбонил]амино.

R¹⁵ и R¹⁶ в R³ независимо выбраны из H или (1-6С)алкила, (3-6C)циклоалкила, (2-6C)гетероциклоалкила или (ди)[(1-4С)алкил]амино, причем все необязательно замещены гидрокси, (1-4С)алкилом, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкилкарбонилом, (1-4C)алкоксикарбонилом, (3-6C)циклоалкилкарбонилом, (ди)[(1-4С)алкил]амино, (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбонилом или (ди)[(1-4C)алкокси(1-4С)алкил]амино.

Альтернативно, R¹⁵,R¹⁶-амино в R³ могут быть соединены с образованием (3-8C)гетероциклоалкильного кольца, где указанное кольцо может быть необязательно замещено R¹⁸.

В другом альтернативном случае, R¹⁵,R¹⁶-амино в R³ также могут быть соединены с образованием (4-8C)гетероциклоалкильного кольца или (4-6C)гетероциклоалкенильного кольца, причем оба кольца содержат один атом азота и каждое указанное кольцо независимо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷.

R¹⁷ и R¹⁸, указываемые в одной из других групп R имеют указанные ниже значения:

R¹⁷ представляет собой гидрокси, амино, галоген, (1-4C)алкил, (1-4C)алкокси, (ди)[(1-4C)алкил]амино, (1-4C)алкилкарбониламино, (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбониламино, (1-4C)алкилсульфониламино, (1-4C)алкоксикарбониламино, (1-4C)алкилсульфокси, (3-6C)циклоалкилкарбониламино, [(1-4C)алкил][(1-4C)алкилкарбонил]амино или

R¹⁷ представляет собой фенил и (2-5C)гетероарил, оба из которых необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

R¹⁸ представляет собой (1-4C)алкил, (3-6C)циклоалкил, (4-6C)циклоалкенилкарбонил, (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбонил, (1-4C)алкилсульфонил, (ди)[(1-4C)алкил]аминосульфонил, (2-6C)гетероциклоалкилсульфонил, (2-5C)гетероарил, фенилкарбонил, (1-4C)алкилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (2-5C)гетероарилкарбонил, фенил, фенилсульфонил, (2-5C)гетероарилсульфонил или (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил, у которых (цикло)алкильная и (гетеро)арильная части могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

Производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолина и пирроло[2,1-a]изохинолина согласно настоящему изобретению являются сильнодействующими активаторами рецептора FSH и их можно применять для таких же клинических целей, как и нативный FSH, поскольку они действуют подобно агонистам, имеют преимущество в том, что их можно получить синтетически, они могут проявлять измененные свойства стабильности и их можно вводить различным способом.

Так, агонисты FSH-рецептора настоящего изобретения можно применять для лечения нарушений фертильности, например, регулируемой овариальной стимуляции и процедур IVF.

Термин (1-4С)алкил, применяемый в определении, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и являющуюся метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом и трет-бутилом.

Термин (1-6С)алкил означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Предпочтительными являются (1-5С)алкильные группы, причем наиболее предпочтительным является (1-4С)алкил.

Термин (1-4С)алкилкарбонил означает алкилкарбонильную группу, алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (1-4С)алкилсульфонил означает алкилсульфонильную группу, алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (1-4С)алкилтио означает алкилтиогруппу, алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (1-4С)алкилсульфокси означает алкилсульфоксигруппу, алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (1-4С)алкилсульфониламино означает алкилсульфониламиногруппу, алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (1-6С)алкилкарбониламино означает алкилкарбониламиногруппу, алкильная группа которой содержит 1-6 атомов углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (2-6С)алкенил означает неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, такую как этенил, 2-бутенил и н-пентенил.

Термин (2-6С)алкинил означает неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, такую как этинил, 2-бутинил и н-пентинил.

Термин (3-6С)циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, этилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин (3-6С)циклоалкилкарбонил означает циклоалкилкарбонильную группу, циклоалкильная группа которой содержит 3-6 атомов углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (5-6С)циклоалкенил означает циклоалкенильную группу, имеющую 5-6 атомов углерода, такую как циклопентенил, метилциклопентенил и циклогексенил.

Термин (5-6С)циклоалкенилкарбонил означает циклоалкенилкарбонильную группу, циклоалкенильная группа которой содержит 5-6 атомов углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (2-6С)гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, включающую 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и/или S, которая может быть присоединена, если возможно, через атом азота или атом углерода. Предпочтительными гетероатомами являются N или О. Предпочтительным числом гетероатомов является один или два. Наиболее предпочтительными являются пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил и пиперазин-1-ил.

Термин (4-8C)гетероциклоалкил в R³ означает гетероциклоалкильную группу, имеющую 4-8 атомов углерода, предпочтительно 4-5 атомов углерода и включающую в себя один атом азота, причем такая группа присоединена через атом азота. Наиболее предпочтительными являются пиперидин-1-ил и пирролидин-1-ил.

Термин (3-8C)гетероциклоалкил в R³ означает гетероциклоалкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода, предпочтительно 4-5 атомов углерода, и включающую в себя 2-3 гетероатома, выбранные из N, O и/или S, причем такая группа может быть присоединена через атом азота, если возможно, или атом углерода. Предпочтительными гетероатомами являются N или О. Предпочтительным числом гетероатомов является два гетероатома, такие как N,N или N,O. Наиболее предпочтительным является [1,4]диазациклогептанил.

Термин (2-6C)гетероциклоалкокси означает гетероциклоалкильную группу, которая содержит 2-6 атомов углерода, имеет такие же значения, как указаны ранее, и присоединена через атом углерода к экзоциклическому атому кислорода.

Термин (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил означает гетероциклоалкилалкильную группу, гетероциклоалкильная группа которой содержит 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и имеет такие же значения, как указаны ранее, и алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил означает гетероциклоалкилкарбонильную группу, гетероциклоалкильная группа которой содержит 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (2-6C)гетероциклоалкилсульфонил означает гетероциклоалкилсульфонильную группу, гетероциклоалкильная группа которой содержит 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (2-6C)гетероциклоалкилкарбониламино означает гетероциклоалкилкарбониламиногруппу, гетероциклоалкильная группа которой содержит 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (4-6C)гетероциклоалкенил означает гетероциклоалкенильную группу, имеющую 4-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и включающую в себя 2-3 гетероатома, выбранные из N, O и/или S, причем такая группа может быть присоединена через атом азота, если возможно, или атом углерода. Предпочтительными гетероатомами являются N или О. Предпочтительное число гетероатомов один или два.

Термин (1-5C)гетероарил означает ароматическую группу, имеющую 1-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, O и S, подобную имидазолилу, тиадиазолилу, пиридинилу, тиенилу, тетразолилу, оксазолилу, имидазолилу, пиразолилу или фурилу. Предпочтительное число гетероатомов один или два. Предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, фурил и пиридинил. Наиболее предпочтительными являются тиенил, фурил и пиридинил. (1-5C)гетероарильная группа может быть присоединена через атом углерода или, если возможно, атом азота.

Термин (2-5C)гетероарил означает ароматическую группу, имеющую 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, подобную имидазолилу, тиадиазолилу, пиридинилу, тиенилу или фурилу. Предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил, пиримидинил, пиразинил, фурил и пиридинил. (2-5C)гетероарильная группа может быть присоединена через атом углерода или, если возможно, атом азота.

Термин (2-5C)гетероарилкарбонил означает гетероарилкарбонильную группу, гетероарильная группа которой содержит 2-5 атомов углерода и имеет такие же значения и предпочтения, как указано ранее.

Термин (2-5C)гетероариламинокарбонил означает гетероариламинокарбонильную группу, гетероарильная группа которой содержит 2-5 атомов углерода и имеет такие же значения и предпочтения, как указано ранее.

Термин (2-5C)гетероарилсульфонил означает гетероарилсульфонильную группу, гетероарильная группа которой содержит 2-5 атомов углерода и имеет такие же значения и предпочтения, как указано ранее.

Термин (2-5C)гетероарилокси означает гетероарилоксигруппу, гетероарильная группа которой содержит 2-5 атомов углерода и имеет такие же значения и предпочтения, как указано ранее, и присоединена через атом углерода к экзоциклическому атому кислорода.

Термин (1-4C)алкокси означает алкоксигруппу, имеющую 1-4 атома углерода, причем алкильная часть имеет такие же значения, как ранее указано. (1-3C)Алкоксигруппы являются предпочтительными.

Термин (1-4C)алкоксикарбонил означает алкоксикарбонильную группу, алкоксигруппа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как ранее указано. (1-2C)Алкоксикарбонильные группы являются предпочтительными.

Термин (1-4C)алкокси(1-4C)алкил означает алкоксиалкильную группу, алкоксигруппа которой содержит 1-4 атома углерода, имеет такие же значения, как указано ранее, присоединена к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода и имеющей такие же значения, как указано ранее.

Термин (1-4C)алкоксикарбониламино означает алкоксикарбониламиногруппу, алкоксигруппа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указано ранее.

Термин гидрокси(1-4C)алкил, применяемый в контексте, означает гидроксиалкильную группу, алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (ди)[(1-4C)алкил]амино, применяемый в контексте, означает аминогруппу, монозамещенную или дизамещенную алкильными группами, каждая из которых содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбонил означает (ди)алкиламинокарбонильную группу, каждая алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (ди)[(1-4C)алкил]аминосульфонил означает (ди)алкиламиносульфонильную группу, каждая алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбонилокси означает (ди)алкиламинокарбонилоксигруппу, каждая алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указаны ранее.

Термин (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбониламино означает (ди)алкиламинокарбониламиногруппу, каждая алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указано ранее.

Термин (ди)(1-4C)алкиламино(1-4C)алкил, применяемый в контексте, означает (ди)алкиламиногруппу, каждая алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указано ранее, и которая соединена через аминогруппу с алкильной группой, которая содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указано ранее.

Термин (ди)[(1-4C)алкил]аминосульфониламино означает (ди)алкиламиносульфониламиногруппу, каждая алкильная группа которой содержит 1-4 атома углерода и имеет такие же значения, как указано ранее.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин “замещенный” означает, что один или несколько атомов водорода у указанного атома заменены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается в существующих случаях и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или символов допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Термин “стабильное соединение” или “стабильная структура” означает соединение, которое достаточно устойчиво для сохранения его при выделении до применимой степени чистоты из реакционной смеси и изготовления из него эффективного терапевтического агента.

Термин “необязательно замещенный” означает необязательное замещение определенными группами, радикалами или частями.

В указанных выше определениях с многофункциональными группами местом присоединения является последняя группа.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает такие соли, которые являются, в пределах объема медицинской оценки, подходящими для применения в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобное, и имеют приемлемое отношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Их можно получить во время конечного выделения и очистки соединений изобретения или отдельно реакцией функциональной группы свободного основания с подходящей минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Кислотная функциональная группа может реагировать с органическим или неорганическим основанием, подобным гидроксиду натрия, гидроксиду калия или гидроксиду лития.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой С5-С6-связь является насыщенной.

Изобретение относится также к соединениям формулы I, в которой R¹ представляет собой (1-5С)гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R² представляет собой H, циано, галоген, (1-4C)алкокси(1-4C)алкил или гидрокси(1-4C)алкил.

Еще в одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R² представляет собой H.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям, у которых R³ представляет собой R¹⁵,R¹⁶-амино или

В другом аспекте изобретение относится к соединениям, у которых R³ представляет собой R¹⁵,R¹⁶-амино.

Еще в одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, у которых R⁷ представляет собой Н.

Изобретение относится также к соединениям, у которых R⁸ представляет собой (1-4C)алкокси или гидрокси.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, у которых R⁹ представляет собой галоген, циано, нитро, (2-6C)алкинил, (3-6C)циклоалкокси, (2-5C)гетероциклоалкокси, (2-5C)гетероарилокси, (ди)[(1-4C)алкил]аминокарбонил, (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил или (ди)[(1-4C)алкил]амино. R⁹ может быть также (1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси, (2-6C)алкенилом, (1-6C)алкилкарбониламино или (2-5C)гетероариламинокарбонилом. Эти все последние группы могут быть независимо необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴. Альтернативно, R⁹ может быть (1-5С)гетероарилом или фенокси, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

Еще в одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, у которых R⁹ представляет собой галоген, циано, нитро, (2-6C)алкинил или (ди)[(1-4C)алкил]амино или R⁹ представляет собой (1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (2-6C)алкенил или (1-6C)алкилкарбониламино, причем каждая из этих групп независимо необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴, или

R⁹ представляет собой (1-5C)гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R⁹ представляет собой (2-6C)алкинил или в которой R⁹ представляет собой (1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (2-6C)алкенил или (1-6C)алкилкарбониламино, причем каждая из этих групп независимо необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴, или в которой R⁹ представляет собой (1-5C)гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹⁰ представляет собой H.

В следующем аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹ представляет собой (1-5C)гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³, R² представляет собой H, R³ представляет собой R¹⁵,R¹⁶-амино, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой (1-4C)алкокси и R¹⁰ представляет собой H.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹⁴ представляет собой (2-6C)гетероциклоалкил, гидрокси, (1-4C)алкокси или (ди)[(1-4C)алкил]амино.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹⁵ и R¹⁶ могут быть независимо выбраны из (1-6C)алкила.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой 1,4-диазациклогептан-1-ил, необязательно замещенный (1-4C)алкилкарбонилом или (3-6C)циклоалкилкарбонилом.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R¹⁵ представляет собой метил и R¹⁶ представляет собой трет-бутил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R³ представляет собой 2,2-диметилпирролидин-1-ил.

Изобретение относится также к таким соединениям, у которых все конкретные определения для радикалов от R¹ до R¹⁸ в различных аспектах изобретения, указываемые в контексте выше, имеют место в любой комбинации в пределах определения производного (дигидро)пирроло[2,1-a]изохинолина формулы I.

Все соединения изобретения имеют ЕС₅₀ меньше, чем 10 мкМ.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, которые имеют ЕС₅₀ меньше, чем 100 нМ. Еще в одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, которые имеют ЕС₅₀ 10 нМ или меньше.

Изобретение относится также к соединениям, описанным в примерах 1-4, 7c, 7d, 8, 10, 11, 12a, 12b, 14a, 14d, 16, 20, 21, 36, 39-43, 51, 55, 58b, 58c, 59, 61-62, 64, 65d, 65f, 69, 70d, 81-84, 85b, 91a, 91d, 92-94, 96-98, 100, 101, 104, 111a, 111b, 121a, 121b, 122 и 123.

Еще в одном аспекте изобретение относится к соединениям, описанным в примерах 1, 2, 7d, 14a, 58b, 91d, 100 и 123.

Термин EC₅₀ означает концентрацию испытуемого соединения, которая проявляет полумаксимальную (50%) стимуляцию по сравнению с максимально достижимым действием соединения. Величины можно определять, например, в клеточной линии, трансфицированной геном рецептора FSH и котрансфицированной цАМФ-чувствительным элементом/промотором, регулирующим экспрессию репортерного гена. Величины можно определять с применением программного обеспечения MathIQ (version 2.0, ID Business Solutions Limited).

Из изобретения исключено соединение 3-ацетилпирроло[2,1-a]изохинолин-1-карбонитрил.

Отказ от права имеется в описаниях в базе данных СА, регистрационный № 1994:655585.

Подходящие способы получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолина и пирроло[2,1-a]изохинолина указаны ниже.

5,6-Дигидропирроло[2,1-a]изохинолины известны в литературе. Химические подходы к конкретным аналогам включают в себя общие синтезы, начинающиеся со сложноэфирных производных пиррола с последующими последовательными реакциями бромирования/опосредуемого металлорганическим соединением арилирования. Другие синтетические способы основаны на химическом синтезе типа Пикте-Шпенглера, приводящем к замещенным 1-метилентетрагидроизохинолинам, с последующей конденсацией типа Михаэля с получением требуемых производных дигидропирролоизохинолина или последующими реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения. В одном сообщении описывается синтез некоторых дигидропирролоизохинолинов посредством циклоприсоединения ацетиленов к N-оксидам 3,4-дигидроизохинолинов с последующей термической перегруппировкой образованных промежуточных Δ4-изоксазолинов с получением наиболее родственного соединения (см. ниже), этилового эфира 1-фенил-8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-3-карбоновой кислоты.

См. подходящую для этого литературу: M. Alvarez et al., Tetrahedron Lett., 46, 2041 (2005); M. Alvarez et al., J. Org. Chem., 70, 8231 (2005); S. Handy, J. Org. Chem., 69, 2362 (2004); M. Vennemann et al., (Altana Pharma A.G) WO 05/003130; Niewoehner et al. (Bayer AG), WO 02/48144; Banwell et al. WO 99/67250, W. Anderson et al., J. Med. Chem., 27, 1321 (1984); S. Eguchi et al., Tetrahedron 52, 12049 (1996).

В контексте авторами описаны до настоящего времени неизвестные соединения общей формулы I и, более конкретно, 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-карбонамиды, 1-(5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил)алкил-1-оны, циклоалкил-(5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил)метаноны и родственные им 2-амино-1-(5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил)этаноны, а также их ненасыщенные аналоги, пирроло[2,1-а]изохинолин-3-карбонамиды, 1-(пирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил)алкил-1-оны, циклоалкил(пирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил)метаноны и 2-амино-1-(пирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил)этаноны (формулы I с R3 = алкил или циклоалкил, формул I-a и I-b).

Авторы изобретения имели целью сделать доступными новые, определенным образом замещенные (5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолины посредством реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения ацетиленов с реакционноспособными мухноновыми промежуточными продуктами, полученными из тетрагидроизохинолино-1-карбоновых кислот (III). Основы этих химических реакций описаны R. Huisgen et al., Chem. Ber., 103, 2611 (1970) и дополнительно описаны в примерах F. Hershenson, J. Org. Chem., 40, 740 (1975).

Для своей цели (т.е. для введения карбонильной группы в положение С-3) авторы эту методологию модифицировали проведением реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с оксалатами (IV), получая непосредственно требуемые эфиры 3-карбоновых кислот (V), как предшественников, например, для амидов (I-a). Промежуточные тетрагидроизохинолин-1-карбоновые кислоты общей формулы III (необходимы для получения оксалатов IV) синтезировали замыканием цикла типа реакции Bishler-Napieralski из подходящим образом замещенных фенетиламинов (II) и глиоксиловой кислоты согласно опубликованной методике (S. Bajusz et al., WO 93/12091).

Для синтеза определенных соединений I-a и I-b (см. ниже) применяли общий подход, указанный выше, используя специально подобранные функционализированные промежуточные продукты. Это означает, что в зависимости от требуемых заместителей R1-R10 (где число у R относится к нумерации атома в структуре), требуемые заместители либо вводят в подходящее место в начале синтеза (т.е. R1 = R1', R2 = R2' и т.д.), либо вводят на любой стадии, считающейся подходящей, в ходе синтеза продуктов общей формулы I. В этом случае сначала вводят подходящие альтернативные функциональные группы, обозначенные как R1'-R10', которые можно превратить в требуемые R1-R10 посредством одной или нескольких дополнительных операций, причем R1-R10 имеют такие же значения, как указаны ранее.

Заместители ароматического кольца (R7-R10) часто можно ввести уже в фенетиламиновые предшественники (II), которые содержат эти заместители в неизмененном виде на протяжении дальнейшего синтетического процесса. Подходящие фенетиламины общей структуры II либо являются коммерчески доступными, либо их легко получают посредством хлорметилирования подходящим образом замещенных бензолов с последующим превращением в цианометилпроизводные и восстановлением нитрильной функциональной группы с получением требуемых фенетиламинов. Фенетиламины (II) можно получить также посредством реакции Хенри подходящим образом замещенных ароматических альдегидов с нитроалканами с последующим восстановлением продуктов реакции гидридными реагентами (LiAlH₄, боранами и т.д.) согласно методикам, хорошо документированным в литературе. Альтернативно, требуемые R7-R10 можно ввести через латентные функциональные группы (указываемые выше), которые далее превращают в процессе синтетической процедуры (см. ниже).

Последующее превращение указанных фенетиламинов (II) в промежуточные продукты, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинкарбоновые кислоты (III), эффективно выполняют трехстадийной методикой сначала превращением фенетиламинов (II) в карбаматные производные (VII) и затем реакцией с глиоксиловой кислотой (приводящей к соединениям VIII) с последующим удалением карбаматной защитной группы. Здесь предпочтительно применяли аллоксикарбонильную (Alloc) группу (см. VII-a→VIII-a→III) вследствие легкости ее удаления. Способы Alloc-защиты и удаления такой защитной группы хорошо известны специалисту в данной области. В случаях, когда конечное удаление защитной группы в условиях восстановления было неподходящим, эффективными были также альтернативные карбаматные защитные группы, подобные 9-флуоренилметоксикарбонилу (Fmoc).

Альтернативный подход к образованию тетрагидроизохинолиновой системы, присутствующей в соединениях общей формулы III, содержит реакцию фенетиламинов (II) с этилоксалилхлоридом с получением оксаламидов IX, которые можно подвергнуть циклизации для превращения в дигидроизохинолины (Х) при обработке сильными кислотами в условиях дегидратации, например, метансульфоновой кислотой и пентаоксидом фосфора. Производные общей формулы Х можно затем восстановить в соответствующие тетрагидроизохинолины (XI), например восстановлением цианоборогидридом натрия в кислотных условиях. Омыление тетрагидрохинолинов (XI) в стандартных условиях, хорошо известное специалистам в данной области, может обеспечить получение производных общей формулы III.

Для получения соединений общей формулы I (или V) с разнообразными заместителями R7-R10 на фенильной части в качестве защищенных функциональных групп (R7'-R10') могут служить атомы галогена (предпочтительно брома и иода), которые превращают на последних стадиях синтеза в различные целевые заместители (R7-R10), например, посредством литиирования с последующей реакцией с электрофильными реагентами для превращения в карбоксилаты, карбоксальдегиды (служащие в качестве предшественников для олефинов путем последующей реакции Виттига или для аминов путем восстановительного аминирования) или гидроксиметильные группы (и полученные из них простые эфиры и сложные эфиры).

Альтернативно, арилгалогены (R7'-R10') можно применять