Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид

Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к композициям, включающим антибиотик (как правило, хинолон или нафтиридинон), кортикостероид и органическую кислоту (как правило, жирную кислоту). Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения, в которых применяются эти композиции, применению этих композиций для изготовления лекарственных средств, а также к терапевтическим наборам, включающим эти композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В опубликованной заявке на патент США № 2006-0122159 обсуждаются фармацевтические составы, пригодные для лечения инфекций у животных, в частности ушных инфекций. Эти композиции, как правило, включают кортикостероид, антибиотик и триазол. В число этих составов входят, например, суспензии, содержащие мометазона фуроата моногидрат, орбифлоксацин и позаконазол. Конкретный состав, приведенный в качестве иллюстрации в опубликованной заявке на патент США № 2006-0122159, показан в таблице 1.

Таблица 1Состав примера 1 опубликованной заявки на патент США № 2006-0122159
Ингредиент	мг/г
Тонкоизмельченный орбифлоксацин	10,0
Тонкоизмельченный мометазона фуроата моногидрат	1,0
Тонкоизмельченный позаконазол	1,0
Минеральное масло USP (40 сантистокс)	685,0
Основа мази - пластифицированный углеводородный гель (Plastibase® 50W, содержащий 5% полиэтилена и 95% минерального масла)	количество, достаточное для доведения общей массы до 1 г

Авторы изобретения наблюдали увеличение содержания по меньшей мере одного продукта разрушения мометазона с течением времени, если приведенный выше состав хранился при комнатной температуре. Кроме того, авторы заявки установили, что наличие в составе орбифлоксацина ускоряет образование этого продукта разрушения. Как правило, образование продукта разрушения может быть сведено к минимум в случае хранении состава при пониженных температурах (например, 5°C). Однако существует потребность в составах, которые могут оставаться устойчивыми при более высоких температурах (например, при комнатной температуре). Такой состав предложен в настоящем изобретении.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вкратце, настоящее изобретение в основном относится к композициям (например, суспензиям), которые включают кортикостероид и антибиотик. Эти композиции, как правило, устойчивы при комнатной или более высокой температуре (например, при 50°C) в течение продолжительного периода времени (например, 5 месяцев). Преимущества таких стабильных композиций, как правило, включают, например, устранение расходов и трудозатрат, связанных с охлаждением, устранение риска разрушения продукта из-за отказа холодильного оборудования, а также отсутствие опасности введения разложившегося продукта пациенту после небрежного хранения без охлаждения.

Таким образом, настоящее изобретение относится в том числе к фармацевтической композиции. Эта композиция включает кортикостероид, антибиотик и органическую кислоту. В число органических кислот в основном входят жирные кислоты, которые, в свою очередь, включают от примерно 3 до примерно 18 атомов углерода и имеют температуру плавления, не превышающую примерно 60°C. В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входят хинолоны (в частности, фторхинолон, соль фторхинолона, сольват фторхинолона или его соли). В других вариантах осуществления антибиотики включают нафтиридинон (в частности, фторнафтиридинон, соль фторнафтиридинона, сольват фторнафтиридинона или его соли).

Также настоящее изобретение относится, в числе прочего, к способу лечения инфекции у животного путем введения животному описанной выше композиции.

Кроме того, настоящее изобретение относится в том числе к применению описанной выше композиции для получения лекарственного средства для лечения инфекции у животного.

Помимо этого, настоящее изобретение относится, в числе прочего, к терапевтическому набору. Этот набор включает описанную выше композицию и дополнительный компонент. Этот дополнительный компонент может являться, например, средством диагностики, раствором для очистки слуховых путей, устройством для очистки слуховых путей, инструкциями по введению композиции животному или устройством для введения композиции животному.

Другие преимущества изобретения авторов настоящей заявки будут ясны специалисту в данной области техники при прочтении настоящего описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления специалистов в данной области техники с изобретением заявителей, с его основными идеями и практическим применением, с тем чтобы специалисты в данной области могли адаптировать и применить изобретение в его многочисленных формах, так чтобы эти формы могли наилучшим образом соответствовать требованиям того или иного конкретного применения. Это подробное описание и приведенные конкретные примеры, хотя и демонстрируют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для иллюстративных целей. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено предпочтительными вариантами осуществления, раскрытыми в данном описании, и может подвергаться различным модификациям.

I. Композиция

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, как правило, включает кортикостероид, антибиотик и органическую кислоту. Прежде всего, необходимо отдавать себе отчет, что этот перечень ингредиентов не является исчерпывающим. Следовательно, композиция по настоящему изобретению может (и, как правило, будет) содержать дополнительные ингредиенты. Эти дополнительные ингредиенты могут включать, например, один или несколько дополнительных кортикостероидов, антибиотиков и/или органических кислот. Кроме того, как будет обсуждаться более подробно далее по тексту, эти дополнительные ингредиенты могут включать один или несколько других действующих ингредиентов. И, как также будет обсуждаться ниже, эти дополнительные ингредиенты могут (и, как правило, будут) включать один или несколько наполнителей.

Композиции по настоящему изобретению в основном могут принимать различные формы, в частности нетвердые формы. Например, эти композиции могут иметь форму суспензии, раствора, эмульсии, мази и т.д. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению имеет форму суспензии.

A. Кортикостероид

Кортикостероиды, как правило, являются природными и синтетическими аналогами гормонов, секретируемых системой гипоталамус - передняя доля гипофиза - кора надпочечников (известной также как гипофиз). Общеизвестно, что кортикостероиды (в частности, глюкокортикостероиды), являются мощными противовоспалительными агентами. Кроме того, они, как правило, демонстрируют противозудное и сосудосуживающее действие. Различные кортикостероиды применяют, например, местно для лечения дерматозов, восприимчивых к их действию, таких как псориаз и атопический дерматит.

Примеры кортикостероидов включают соединения, показанные в таблице 2 (а также соли этих соединений и сольваты соединений и их солей).

Таблица 2Примеры кортикостероидов
Кортикостероид	Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный кортикостероид	Структура
беклометазона дипропионат	Beclovent® QVAR® Vanceril
бетаметазона дипропионат	DiprosoneDiprolene®
бетаметазона валерат	Celestone® MBentovate®

будесонид	Entocort® ECRhinocort Aqua®
циклесонид	Alvesco® Omnaris®
дефлазакорд	Calcort
дексаметазон	Azium® DexacortDecadron®

флуоцинолона ацетонид	Derma-Smoothe/FSRetisert®
флутиказона пропионат	FlixotideFlovent® Flixonase
флутиказона фуроат	Veramyst®
лотепреднола этабонат	Alrex® Lotemax®

метилпреднизолон	Medrol®
преднизолон	Prelon® Meti-Derm
преднизон	DeltasoneOrasone® Meticorten
рофлепонид
триамцинолона ацетонид	Nasacort® Tricortone

В некоторых вариантах осуществления кортикостероиды в композиции по настоящему изобретению включают кортикостероид, выбранный из группы, состоящей из соединений таблицы 2, их солей, а также сольватов соединений и их солей.

В других вариантах осуществления кортикостероид включает мометазон, соль мометазона или сольват мометазона или соли мометазона. Мометазон является синтетическим глюкокортикостероидом и имеет следующую структуру:

В других вариантах осуществления в число кортикостероидов входят сложный эфир мометазона, соль сложного эфира мометазона или сольват сложного эфира мометазона или соли сложного эфира мометазона.

В некоторых из таких вариантов осуществления сложный эфир мометазона включает мометазона фуроат. Мометазона фуроат имеет следующую структуру:

Химическое наименование этого соединения: 9,21-дихлор-11(бета),17-дигидрокси-16(альфа)-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона 17-(2-фуроат). Мометазона фуроат является, например, действующим компонентом крема, лосьона и мази Elocon^®, и его можно приобрести у Schering-Plough Corporation (Kenilworth, NJ).

Кортикостероиды могут существовать в различных энантиомерных формах. Кроме того, они могут существовать в различных кристаллических формах. Например, как указано выше, может применяться сольват мометазона фуроата. В некоторых вариантах осуществления этот сольват включает, например, гидрат. Гидрат может представлять собой, например, моногидрат.

В некоторых вариантах осуществления кортикостероид включает моментазон, мометазона фуроат или сольват мометазона или мометазона фуроата (например, моногидрат мометазаона фуроата).

Как правило, общее содержание кортикостероида в композиции по настоящему изобретению достаточно для того, чтобы кортикостероид являлся терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления общая концентрация кортикостероида (например, мометазона, мометазона фуроата и/или сольвата мометазона или мометазона фуроата) в композиции составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления, например, общая концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 1% (по массе).

B. Антибиотик

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в число антибиотиков входят хинолоны. Как правило, хинолоны включают фторхинолон, соль фторхинолона или сольват фторхинолона или его соли. Фторхинолоновые антибиотики включают, например, 6-фторхинолин-4(1H)-оны соли 6-фторхинолин-4(1H)-онов и сольваты 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей. Примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 3.

Таблица 3Примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов
6-фторхинолин-4(1H)-он	Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный 6-фторхинолин-4(1H)-он	Структура
амифлоксацин
балофлоксацин
ципрофлоксацин	Cipro®, Ciprobay, и Ciproxin

клинафлоксацин
данофлоксацин	Advocin и Advocid
дифлоксацин	Dicural® и Vetequinon
энрофлоксацин	Baytril®
флероксацин	Megalone

флумеквин	Flubactin
гареноксацин
гатифлоксацин	Tequin® и Zymar®
грепафлоксацин	Raxar
ибафлоксацин
левофлоксацин	Levaquin®, Gatigol, Tavanic, Lebact, Levox и Cravit

ломефлоксацин	Maxaquin®
марбофлоксацин	Marbocyl® и Zenequin
моксифлоксацин	Avelox® и Vigamox®
надифлоксацин	Acuatin, Nadoxia и Nadixa
норфлоксацин	Noroxin®, Lexinor, Quinabic и Janacin
офлоксацин	Floxin®, Oxaldin и Tarivid

орбифлоксацин	Orbax® и Victas
пазуфлоксацин
пефлоксацин
прадофлоксацин
прулифлоксацин

руфлоксацин	Uroflox
сарафлоксацин	Floxasol, Saraflox, Sarafin
ситафлоксацин
спарфлоксацин	Zagam
темафлоксацин	Omniflox

Другие примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 4.

Таблица 4Дополнительные примеры 6-фторхинолин-4(1H)-онов

Смотрите Chu et al., “Minireview: Structure-Activity Relationships of the Fluoroquinolones”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33(2), pp.131-135 (Feb.1989).

В некоторых вариантах осуществления, антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фторхинолин-4(1H)-онов, показанных в таблице 3, солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов, а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из амифлоксацина, балофлоксацина, ципрофлоксацина, клинафлоксацина, флекроксацина, гареноксацина, гатифлоксацина, грепафлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина, прадофлоксацина, ситафлоксацина, спарфлоксацина и темафлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из данофлоксацина, дифлоксацина, энрофлоксацина и сарафлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фторхинолин-4(1H)-онов, показанных в таблице 4, солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов, а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают орбифлоксацин, соль орбифлоксацина или сольват орбифлоксацина или соли орбифлоксацина. Орбифлоксацин представляет собой известный эффективный антибактериальный агент широкого спектра действия, безопасный и эффективный для лечения различных заболеваний, в частности у собак и кошек.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики включают 6-фторхинолин-4(1H)-он, который содержит три цикла, конденсированных друг с другом. В некоторых из этих вариантов осуществления, например, в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из флумеквина, ибафлоксацина, левофлоксацина, надифлоксацина, офлоксацина, пазуфлоксацина, прулифлоксацина и руфлоксацина; солей этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов; а также сольватов этих 6-фторхинолин-4(1H)-онов и их солей. В других вариантах осуществления антибиотик включает марбофлоксацин, соль марбофлоксацина или сольват марбофлоксацина или соли марбофлоксацина.

В других вариантах осуществления в число антибиотиков входят нафтиридиноны. Как правило, нафтиридиноны включают фторнафтиридиноны, соли фторнафтиридинонов или сольваты фторнафтиридинонов или их солей. Фторнафтиридиноновые антибиотики включают, например, 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-оны, соли 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и сольваты 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)онов и их солей. Примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов включают соединения, показанные в таблице 5.

Таблица 5Примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов
6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-он	Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-он	Структура
эноксацин	Penetrex и Enroxil
гемифлоксацин	Factive
тозуфлоксацин
тровафлоксацин	Trovan

В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов, показанных в таблице 5, солей этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и сольватов этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления в число антибиотиков входит антибиотик, выбранный из группы, состоящей из эноксацина, гемифлоксацина, тозуфлоксацина и тровафлоксацина; солей этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов; и сольватов этих 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов и их солей.

Другие примеры 6-фтор-1,8-нафтиридин-4(1H)-онов включают:

Смотрите Chu et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, на стр. 132. В некоторых вариантах осуществления антибиотик включает это соединение, его соль или сольват этого соединения или его соли.

Как правило, концентрация антибиотика в композиции по настоящему изобретению достаточна для того, чтобы антибиотик являлся терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления концентрация антибиотика в композиции (т.е. общая концентрация всех антибиотиков в композиции) составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 30% (по массе), от примерно 0,1 до примерно 10% (по массе) или от примерно 0,5 до примерно 5% (по массе).

C. Органическая кислота

Органические кислоты, как правило, включают жирные кислоты. Эти жирные кислоты предпочтительно содержат как минимум примерно 3 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота содержит например, от примерно 3 до примерно 18 атомов углерода. В других вариантах осуществления жирная кислота содержит, от примерно 4 до примерно 18 атомов углерода. В еще одной группе вариантов осуществления эта жирная кислота содержит от примерно 7 до примерно 18 атомов углерода.

Жирная кислота может быть природной жирной кислотой или синтетической кислотой. Кроме того, она может быть насыщенной или ненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота включает неразветвленную алифатическую цепь, которая содержит не менее примерно 4 атомов углерода и является насыщенной или ненасыщенной. Предпочтительно эта жирная кислота имеет температуру плавления более примерно 60°C.

Эта жирная кислота предпочтительно растворяет или смешивается с носителем, присутствующим в композиции, при тех температурах, при которых применяется композиция. Кроме того, жирная кислота предпочтительно растворяет или смешивается с носителем, присутствующим в композиции, при тех температурах, при которых осуществляется хранение композиции. Так, например, в некоторых вариантах осуществления, в которых композиция представляет собой суспензию, включающую носитель на основе минерального масла, жирная кислота способна смешиваться с минеральным маслом при комнатной температуре (т.е. от примерно 20 до примерно 25°C). В таких вариантах осуществления жирная кислота также предпочтительно способна смешиваться с минеральным маслом при более низких или более высоких температурах, при которых композиция может применяться или храниться.

В некоторых вариантах осуществления в число жирных кислот входит пропионовая кислота (которая содержит 3 атома углерода). В других вариантах осуществления в число жирных кислот входит миристиновая кислота (которая содержит 14 атомов углерода). В других вариантах осуществления в число жирных кислот входит лауриновая кислота (которая содержит 12 атомов углерода). В еще одной группе вариантов осуществления в число жирных кислот входит олеиновая кислота (которая содержит 18 атомов углерода). Следует понимать, что композиция по настоящему изобретению может включать более чем одну жирную кислоту. Например, в некоторых вариантах осуществления композиция включает как олеиновую, так и лауриновую кислоту.

Как правило, концентрация жирной кислоты в композиции достаточная для эффективного уменьшения (и предпочтительно частичного или полного подавления) образования продукта распада как минимум одного кортикостероида (например, мометазона или момметазона фуроата) в течение как минимум 1 месяца, как минимум 2 месяцев, как минимум 5 месяцев при хранении в пластиковых бутылках, изготовленных из полиэтилена высокой плотности (“HDPE”), c крышками, изготовленными из полиэтилена низкой плотности (“LDPE”) при температуре не менее 15°C, не менее 20°C, не менее 25°C, не менее 40°C или не менее 50°C. В некоторых вариантах осуществления концентрация жирной кислоты составляет не менее примерно 0,01% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления, например, концентрация составляет от примерно 0,01 до примерно 5,0% (по массе). В других вариантах осуществления концентрация составляет от примерно 0,1 до примерно 2,0% (по массе). В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает олеиновую кислоту, и концентрация олеиновой кислоты в композиции составляет от примерно 0,1 до примерно 2,0% (по массе). В других вариантах осуществления композиция включает лауриновую кислоту, и концентрация лауриновой кислоты составляет от примерно 0,1 до примерно 1,0% (по массе).

D. Дополнительные ингредиенты, входящие в композицию

Как было отмечено выше, композиция по настоящему изобретению может (и, как правило, будет) включать и другие ингредиенты. Эти ингредиенты могут представлять собой, например, один или несколько других действующих ингредиентов и/или один или несколько наполнителей.

i. Другие действующие ингредиенты

Предполагается, что в состав композиции по настоящему изобретению можно включить целый ряд других действующих ингредиентов, помимо кортикостероида и антибиотика. Любые из таких действующих ингредиентов предпочтительно являются подходящими для тех ситуаций, в которых применяются композиции по настоящему изобретению, и не оказывают значительного отрицательного воздействия на активность кортикостероида и антибиотика.

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает противогрибковое средство. В некоторых из таких вариантов осуществления в число противогрибковых средств входят, например, имидазолы, соли имидазолов или сольваты имидазолов или их солей. Имидазолы включают, например, соединения, показанные в таблице 6.

Таблица 6Примеры противогрибковых имидазолов
Имидазол	Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный имидазол	Структура
клотримазол	Canesten®, MyCelex®, Lotrimin®, Lotrimin AF®, Agisten, Clotrimaderm и Clotrimazole-Teva
эконазол	Spectazole®

изоконазол	Travogen
кетоконазол	Nizoral®
миконазол	Monistat®
нетиконазол	Atolant
оксиконазол	Oxistat®

сертаконазол	Ertaczo®
сулконазол	Exelderm®
тиоконазол	Vagistat®

В некоторых вариантах осуществления противогрибковые средства включают противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из имидазолов, показанных в таблице 6, солей этих имидазолов и сольватов этих имидазолов и их солей.

В других вариантах осуществления в число противогрибковых средств входят триазолы, соли триазолов или сольваты триазолов или их солей. Триазолы включают, например, соединения, показанные в таблице 7.

Таблица 7Примеры противогрибковых триазолов
Триазол	Примеры опубликованных торговых наименований продуктов, содержащих данный триазол	Структура
флуконазол	Diflucan® и Trican
итраконазол	Sporanox®
позаконазол	Noxafil®
саперконазол

терконазол	Terazol®
вориконазол	Vfend®

В некоторых вариантах осуществления противогрибковые средства включают противогрибковые средства, выбранные из группы, состоящей из триазолов, показанных в таблице 7, солей этих триазолов и сольватов этих триазолов и их солей.

В некоторых вариантах осуществления в число противогрибковых средств входит позаконазол, соль позаконазола или сольват позаконазола или его соли. В некоторых из таких вариантов осуществления антибиотики включают, например, позаконазол. Известно, что позаконазол обладает противогрибковой активностью в отношении широкого спектра грибков, включая Aspergillis, Candida, Cryptoccoccus, Fusarium и других условно-патогенных грибков. Обсуждения, связанные с позаконазолом, могут быть найдены, например, в патентах США 5661151; 5834472 и 5846971.

В некоторых вариантах осуществления в число противогрибковых средств входит нистатин, соль нистатина или сольват нистатина или соли нистатина. Нистатин имеет следующую структуру:

Как правило, концентрация противогрибкового средства в композиции является достаточной для того, чтобы это противогрибковое средство являлось терапевтически эффективным при той дозировке, в которой вводится композиция. Если в композиции имеется более одного противогрибкового средства, общая концентрация всех противогрибковых средств является достаточной для того, чтобы комбинация противогрибковых средств была терапевтически эффективной при той дозировке, в которой вводят композицию. В некоторых вариантах осуществления концентрация противогрибкового средства в композиции (т.е. общая концентрация всех противогрибковых средств в композиции) составляет как минимум примерно 0,01% (по массе). В некоторых вариантах осуществления концентрация составляет, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% (по массе).

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает один или несколько антибиотиков (в дополнение к хинолоновому или нафтиридиноновому антибиотику (антибиотикам)). Эти антибиотики могут включать, например, перечисленные ниже антибиотики (а также их соли, их сольваты и сольваты их солей).

A. Хлорамфеникол, тиамфеникол и фторсодержащие аналоги хлорамфеникола и тиамфеникола (например, фторфеникол или D-(трео)-1-п-метилсульфонил фенил-2-дифторацетамидо-3-фтор-1-пропанол).

B. Тетрациклины, например хлортетрациклин и окситетрациклин.

C. Амоксициллин, ампициллин, ампициллина тригидрат, ампициллин натрия, апалциллин, аспоксициллин, азлоциллин, бакампициллин, карбенициллин, карбенициллин натрия, карфециллин, кариндациллин, циклациллин, клоксациллин натрия, клоксациллин бензатин, диклоксациллин, диклоксациллин натрия, флуклоксациллин, гетациллин, ленампициллин, мециллинам, метампициллин, метициллин, мезлоциллин, нафциллин, нафциллин натрия, оксациллин, пеницилловую кислоту, пенициллин G, пенициллин G бензатин, пенициллин G калий, пенициллин G натрий, пенициллин V, фенетициллин, фенетициллин калия, пиперациллин, пиперациллин натрия, пивампициллин, сулбенициллин, султамициллин, талампициллин, тикарциллин, цефаклор, цефадроксил, цефадроксила моногидрат, цефамандол, цефамандол лития, цефамандола нанфат, цефамандол натрия, цефазафлур, цефазедон, цефазолин, цефазолин натрия, цефклидин, цефдинир, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефлупренам, цефменоксим, цефметазол натрия, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоперазон натрия, цефоранид, цефоселис, цефотаксим, цефотаксим натрия, цефотиам, цефозопран, цефпимизол, цефпимизол натрия, цефпирамид, цефпиром, цефподоксим, цефпрозил, цефхином, цефроксадин, цефсулодин, цефсулодина натрия гидрат, цефтазидим, цефтазидима пентагидрат, цефтезол, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, цефтриаксон, динатриевую соль цефтриаксона, цефтриаксон натрия, цефуроксим, цефузонам, цефацетрил, цефалексин, цефалоридин, цефалоспорин C, цефалотин, цефалотин натрия, цефапирин, цефапирин натрия, цефрадин, лоракарбеф, цефбуперазон, цефокситин, цефокситин натрия, цефминокс, цефметазол, цефотетан, сами по себе, либо в комбинации с ингибиторами β-лактамазы, например, клавулановой кислотой, калия клавуланатом, сульбактам йодпенициллановой кислотой, 6-бромпенициллановой кислотой, оливановой кислотой и тазобактамом.

D. Макролидные антибиотики, например азитромицин, брефелдин, кларитромицин, эритромицин, эритромицина эстолат, эритромицина этилсукцинат, эритромицина стеарат, йозамицин, китазамицин, тулатромицин и тилмикозин.

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает один или несколько противовоспалительных ингредиентов, помимо кортикостероида(ов). В число этих противовоспалительных ингредиентов могут входить, например, одно или несколько нестероидных противовоспалительных средств (“NSAIDs”). NSAIDs включают, например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты (или «профены»), N-арилантраниловые кислоты, производные пиразолидина, оксикамы, ингибиторы COX-2, сульфонанилиды и ликофелон. В некоторых вариантах осуществления NSAID включают аспирин, ибупрофен или напроксен. Противовоспалительные ингредиенты могут включать также, например, антигистаминные препараты. В число антигистаминных препаратов входят, например, агонисты рецептора H₁, агонисты рецептора H₂, агонисты рецептора H₃, агонисты рецептора H₄, стабилизаторы мастоцитов и витамин C.

ii. Наполнители

Подходящие наполнители композиций по настоящему изобретению включают, например, жидкие носители, средства для улучшения вязкости, поверхностно-активные вещества (ПАВ), консерванты, стабилизаторы, смолы, наполнители, связующие средства, смазывающие средства, средства для улучшения скольжения, дезинтегрирующие средства, сорастворители, а также красители или пигменты фармацевтической категории.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению имеют форму суспензий. Эти композиции обычно включают жидкую основу (или «носитель»), например воду, углеводород, животные жиры, растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Также в число носителей могут быть включены физиологический солевой раствор или гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль или полипропиленгликоль). В некоторых вариантах осуществления жидкий носитель включает минеральное масло.

Композиции по настоящему изобретению, как правило, включают одно или несколько средств для увеличения вязкости (или «загустителей»). Концентрация средства для увеличения вязкости в композиции обычно составляет не менее примерно 0,1% (по массе). Например, в некоторых вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 0,1 до примерно 15% (по массе). В некоторых из таких вариантов осуществления концентрация составляет, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%. В других вариантах осуществления эта концентрация составляет от примерно 2 до примерно 10% (по массе) или от примерно 4 до примерно 8% (по массе). В некоторых вариантах осуществления средство для увеличения вязкости включает полиэтилен. Полиэтилен представляет собой инертный углеводород с высокой молекулярной массой и высокой температурой плавления. Его можно применять в качестве загустителя для повышения вязкости, например минерально-масляной основы. В некоторых вариантах осуществления полиэтилен вводят в композицию в форме Plastibase^® 50W (можно приобрести у Bristol-Myers Squibb). Plastibase^® 50W содержит 5% полиэтилена в 95% минерального масла. Кроме того (или в качестве альтернативы), могут применяться и другие предполагаемые средства для увеличения вязкости. В некоторых вариантах осуществления в число средств для увеличения вязкости входят, например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрий, гидроксипропил-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, карбомер, повидон, гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантановая камедь или трагакант. В других вариантах осуществления средство для увеличения