Способ получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола

Способ получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола

Реферат

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к способу получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола, который является промежуточным продуктом в синтезе адапалена - 6-[3-(адамантил-1)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, который широко применяется в дерматологии как эффективное средство против угревой сыпи.

2-(Адамантил-1) 4- бромфенол имеет следующую формулу:

В патентах получения адапалена приводятся несколько способов синтеза 2-(адамантил-1)-4-бромфенола из 1-адамантанола и 4-бромфенола, отличие в использовании кислого катализатора: от концентрированной серной до метансульфоновой кислоты.

Известен способ получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола, описанный в патенте US 4717720, опубл. 05.01.1988. 1-Адамантанол подвергают взаимодействию с 4-бромфенолом при мольном соотношении реагентов равном 1:1 в среде хлористого метилена при температуре окружающей среды в течение 8 ч в присутствии катализатора серной кислоты, взятой в эквимольном количестве. Выход 2-(адамантил-1)-4-бромфенола - 86%.

Недостатком данного способа является использование большого количества кислотного и коррозионного катализатора (серной кислоты).

Известен способ адамантилирования 4-бромфенола 1-адамантанолом в присутствии другого кислотного катализатора - метансульфокислоты в растворителе (CH₂Cl₂) или без него, (выход 87.3% или 97%) (WO 2007125542, опубл. 11.08.2007). А также в этом патенте используют как катализатор серную кислоту в растворе уксусной кислоты, (выход 90%). Недостатком данного метода также является использование кислотного и коррозионного катализатора.

Наиболее близким по технологической сущности и назначению к предлагаемому изобретению является способ получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола (CN 101955417, 2011-01-26), где также используют 1-адамантанол и 4-бромфенол при их мольном соотношении 1:1, а в качестве катализатора используют кислую ионообменную смолу в ледяной уксусной кислоте. Реакцию проводят при температуре 100°C в течение 3-5 часов. Выход 2-(адамантил-1)-4-бромфенола - 92-99%.

Этот способ наиболее экологичен в сравнении с предыдущими. Он позволяет рециклизировать уксусную кислоту, добавляя после реакции уксусный ангидрид для связывания воды (побочного продукта реакции). Однако, приготовление катализатора (кислой ионообменной смолы) длительно и трудоемко.

Техническим результатом изобретения является разработка простого, экологичного способа получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола без использования катализатора и растворителя.

Поставленный технический результат достигается тем, что способе получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенол, заключающийся во взаимодействии 4-бромфенола с 1-адамантанолом при нагревании, согласно изобретению, в реакционную смесь дополнительно вводят 1-бромадамантан при мольном соотношении реагентов 4-бромфенол:1-адамантанол:1-бромадамантан, равном 2:1:0,1 соответственно, а реакцию проводят при температуре 110-130°C в течение 2 часов в присутствии 0,01 мл воды или без воды.

Преимуществом данного метода является возможность проведения реакции без растворителя и катализатора, простота выделения продукта реакции. Добавление небольшого количества воды позволяет не получать побочного продукта O-алкилирования (адамантилового эфира 4-бромфенола). При уменьшении температуры реакции выход понижается. Дальнейшее увеличение температуры реакции при добавлении воды ведет к появлению другого побочного продукта - 2,6-ди(1-адамантил-)-4-бромфенола.

Способ подтверждается следующими примерами:

Пример 1. Получение 2-(адамантил-1)-4-бромфенола

4-Бромфенол в количестве 0,346 г (0,002 моля) смешивают с 0,152 г (0,001 моля) 1-адамантанола, 0,022 г (0,0001 моля) 1-бромадамантана (мольное соотношение реагентов 2:1:0,1) и 0,01 мл воды в ампуле и нагревают запаянную ампулу при температуре 120°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную массу обрабатывают 2% раствором NaOH для удаления избытка 4-бромфенола. Осадок сушат и перекристаллизовывают из изооктана. Выход целевого продукта - 0,280 г (91%); т.пл. 148-149°C. Спектр ПМР (CDCl₃, δ, м.д.): 1.80 (c, 6H); 2.11 (c, 9H); 4.87 (1H, OH); 6.56 (д., 1H, H₆; J=8.4 Гц); 7.18 (д.д., 1H, H₅; J=8.4, 2.4 Гц); 7.32 (д., 1H, H₃; J=2.4 Гц). Найдено, %: C 62.61; H 6.18. C₁₆H₁₉BrO. Вычислено, %: C 62.54; H 6.19.

Пример 2.

Аналогично примеру 1. Только температура реакции 115°C. Выход целевого продукта 0,273 г (89%).

Пример 3.

Аналогично примеру 1. Только температура реакции 125°C. Выход целевого продукта 0.267 г (87%).

Пример 4.

4-Бромфенол в количестве 0.346 г (0.002 моля) смешивают с 0.152 г (0.001 моля) 1-адамантанола и 0.022 г (0.0001 моля) 1-бромадамантана (мольное соотношение реагентов 2:1:0.1) в ампуле и нагревают при температуре 120°C в течение 2 часов. Выделяют аналогично примеру 1. Выход 2-(адамантил-1)-4-бромфенола 0.230 г (75%). Спектр ПМР (CDCl₃, δ, м.д.): 1.80 (c, 6H); 2.11 (c, 9H); 4.87 (1H, OH); 6.56 (д., 1H, H₆; J=8.4 Гц); 7.18 (д.д., 1H, H₅; J=8.4, 2.4 Гц); 7.32 (д., 1H, H₃; J=2.4 Гц).

Пример 5.

4-Бромфенол в количестве 0.346 г (0.002 моля) смешивают с 0.152 г (0.001 моля) 1-адамантанола и 0.022 г (0.0001 моля) 1-бромадамантана (мольное соотношение реагентов 2:1:0.1) в ампуле и нагревают при температуре 110°C в течение 2 часов. Выделяют аналогично примеру 1. Выход 2-(адамантил-1)-4-бромфенола 0.166 г (54%). Спектр ПМР (CDCl₃, δ, м.д.): 1.80 (c, 6H); 2.11 (c, 9H); 4.87 (1Н, OH); 6.56 (д., 1H, H₆; J=8.4 Гц); 7.18 (д.д., 1Н, H₅; J=8.4, 2.4); 7.32 (д., 1H, H₃; J=2.4 Гц).

Пример 6.

4-Бромфенол в количестве 0.346 г (0.002 моля) смешивают с 0.152 г (0.001 моля) 1-адамантанола и 0.022 г (0.0001 моля) 1-бромадамантана (мольное соотношение реагентов 2:1:0.1) в автоклаве и нагревают при температуре 130°C в течение 2 часов. Выделяют аналогично примеру 1. Выход 2-(1-адамантил)-4-бромфенола 0.236 г (77%). Спектр ПМР (CDCl₃, δ, м.д.): 1.80 (с, 6H); 2.11 (с, 9H); 4.87 (1Н, OH); 6.56 (д., 1H, H₆; J=8.4 Гц), 7.18 (д.д., 1H, H₅; J=8.4, 2.4 Гц), 7.32 (д., 1H, H₃; J=2.4 Гц).

Таким образом, разработан простой, экологичный способ получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола без катализатора и растворителя.

Способ получения 2-(адамантил-1)-4-бромфенола формулы заключающийся во взаимодействии 4-бромфенола с 1-адамантанолом при нагревании, отличающийся тем, что в реакционную смесь дополнительно вводят 1-бромадамантан при мольном соотношении реагентов 4-бромфенол: 1-адамантанол: 1-бромадамантан, равном 2:1: 0,1 соответственно, а реакцию проводят при температуре 110-130°C в течение 2 ч в присутствии 0,01 мл воды или без воды.