Производные бензоциклогептана и бензоксепина

Производные бензоциклогептана и бензоксепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным бензоциклогептана и бензоксепина, обладающим активностью по модулированию рецептора грелина, в частности, агонистических свойств к рецептору грелина (агонистические свойства к GHS1A-r). Настоящее изобретение также относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний через активацию рецептора грелина.

Описание фигуры

На фигуре 1 показано содержимое желудка (измеренное как единицы затухания фенолового красного), остающееся через 15 минут после введения фенолового красного, содержащего тестируемую пищу, через желудочный зонд у мышей GHS1A-r^+/+ (WT) и GHS1A-r^-/- (KO), предварительно обработанных физиологическим раствором (носитель) или соединением 3 (10 мг/кг ПК) за 30 минут до получения пищи (отдельные данные и среднее, n=3).

Описание уровня техники

Публикация Protiva et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37(6), 1972, 2081-2090, относится к бензоциклогептенам и гетероциклическим аналогам в качестве потенциальных лекарственных средств. Описано, что фармакодинамические эффекты соединений являются слабыми. Публикация Protiva et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37(3), 1972, 868-886, относится к бензоциклогептенам и гетероциклическим аналогам в качестве потенциальных лекарственных средств. Описано, что даже если некоторые соединения описаны как обладающие признаками интересующей активности, экспериментальные выводы не подтвердились ни в одном случае дальнейшими фармакологическими или токсикологическими исследованиями.

В US 6013809 описаны замещенные гетероциклические бензоциклоалкены и их применение в качестве веществ, обладающих обезболивающим эффектом.

Описание изобретения

Соединения в соответствии с настоящим изобретением отличаются от соединений известного уровня техники по структуре, по фармацевтической активности и/или фармакологической эффективности.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы:

включая любые его стереохимические изомерные формы, где

A является фенилом, тиенилом, фуранилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил, тиенил, фуранил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота;

Z является CH₂ или O;

R¹ является галогеном, гидроксилом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилокси, полигалогенC_1-4алкилом, циано, нитро, амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино; или

если A является фенилом, два соседних заместителя R¹ могут быть взяты вместе с получением радикала формулы

-O-CH₂-O- (a-1); или

-O-CH₂-CH₂-O- (a-2);

R² является водородом или C_1-4алкилом;

R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NR⁶;

R⁵ является водородом, галогеном, C_1-4алкилом, C_1-4алкилокси или трифторметилом;

R⁶ является водородом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилкарбонилом, C_1-4алкилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом;

n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

его N-оксиду, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату; при условии, что соединение не является

или его фармацевтически приемлемой солью.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания активацией рецептора грелина, в частности, для лечения заболевания активацией рецептора грелина.

В настоящем описании C_1-4алкилом является группа или часть группы, которая определяет прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; C_1-6алкилом является группа или часть группы, которая определяет прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, описанные для C_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные.

Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода. В настоящем описании полигалогенC_1-4алкилом является группа или часть группы, определенная как моно- или полигалогензамещенный C_1-4алкил, например, метил, замещенный одним или более атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил или 1,1-дифтор-2,2,2-трифторэтил и подобные. В случае присоединения более одного атома галогена к C_1-4алкильной группе в определении полигалогенC_1-4алкила, они могут быть одинаковыми или разными.

Если какая-либо переменная применяется более одного раза в любой составляющей, каждое определение является независимым.

Линии, нарисованные от заместителей к кольцевым системам, означают, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.

Для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются такие, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут применяться, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и нет, включены в объем з изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли в настоящем описании означают терапевтические активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть получены обработкой основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная и подобные; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и подобные; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфоновая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Наоборот, соль может быть превращена обработкой щелочью в свободное основание.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные металлические или аминовые аддитивные соли обработкой с подходящим органическим и неорганическим основанием. Фармацевтически приемлемые соли в настоящем описании также включают терапевтически активные нетоксичные металлические или аминовые аддитивные соли (основно-аддитивные соли), которые могут образовывать соединения формулы (I). Подходящие основно-аддитивные соли включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими или ароматическими аминами, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хиуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-проандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.

Наоборот, соли могут быть превращены обработкой кислотой в свободную кислоту.

Термин соль также включает четвертичные аммониевые соли (четвертичные амины), которые соединения формулы (I) способны образовывать при взаимодействии основного азота соединения формулы (I) и подходящего кватернизирующего агента, такого как, например, необязательно замещенный C_1-6алкилгалогенид, арилгалогенид, C_1-6алкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид или арилC_1-6алкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид, где арилом является замещенный или незамещенный фенил. Другие реагенты с хорошими уходящими группами также могут применяться, такие как, например, C_1-6алкилтрифторметансульфонаты, C_1-6алкилметансульфонаты и C_1-6алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Выбранный противоион может быть введен с применением ионообменных смол.

Предпочтительно, термин соль означает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и фармацевтически приемлемую металлическую или аминовую аддитивную соль.

N-оксиды соединений в соответствии с настоящим изобретением включают соединения формулы (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Термин сольват включает гидраты и аддитивно растворимые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примеры таких форм включают, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Должно быть понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксиды, соли и сольваты могут содержать один или более центров хиральности и существуют в виде стереохимических изомерных форм.

Термин «стереохимические изомерные формы» в настоящем описании определяет все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I), и их N-оксиды, соли или сольваты. Если не указано иначе, химическое обозначение соединений означает все возможные стереохимические изомерные формы, а также каждую отдельную изомерную форму формулы (I) и ее N-оксиды, соли или сольваты, практически не содержащие, т.е. связанные с менее 10%, предпочтительно менее 5%, в частности, менее 2%, и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, определено как цис, это означает, что соединение практически не содержит транс изомер. Или если соединение формулы (I), например, обозначено как цис(+), это означает, что соединение практически не содержит цис(-) изомер.

Из формулы (I) очевидно, что соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют, по крайней мере, два асимметрических атома углерода в структурах, а именно атом углерода, несущий -OR² и -CH₂CH₂CH₂-NR³R⁴ заместитель, и атом углерода, несущий -A-(R¹)_n заместитель. В структуре, ниже, эти асимметрические атомы углерода обозначены как *1 и *2.

В зависимости от природы заместителей R¹-R⁵, соединения формулы (I) могут содержать третий или более асимметрических атомов. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в различных стереохимических изомерных формах. Если не указано иначе, химическое обозначение соединений обозначает смеси всех возможных стереохимических изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры.

Абсолютная конфигурация каждого асимметрического центра может быть обозначена стереохимическими идентификаторами R и S, где такие R и S условные обозначения соответствуют правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30, и хорошо известны специалистам в данной области техники. Следуя конвенциям номенклатуры CAS, если два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в молекуле, R или S условное обозначение присваивается (на основе правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим числом, ссылочному центру. Конфигурация второго стереогенного центра обозначена с применением родственных условных обозначений [R*,R*] или [R*,S*], где первый R* всегда определен как ссылочный центр и [R*,R*] обозначает центры с той же хиральностью, и [R*,S*] обозначает центры с непохожей хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим числом в молекуле имеет S-конфигурацию, и второй центр является R, условное стереообозначение будет обозначено как S-[R*S*]. Если применяют "α" и "β": положение заместителя более высшего приоритета на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей низшее количество атомов в кольце, произвольно всегда находится в положении "α" средней плоскости, определенной системой колец. Положение заместителя высшего приоритета на другом асимметрическом атоме углерода в системе колец по отношению к положению высшего приоритета ссылочного атома обозначается "α", если он находится на той же стороне средней плоскости, определенной системой колец, или "β", если он находится с другой стороны средней плоскости, определенной системой колец.

Термины цис и транс применяют здесь в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), и они относятся к положению заместителей на группе кольца, более конкретно, на циклогептановом или оксепиновом кольце соединений формулы (I). Например, при установлении цис и транс конфигурации циклогептанового или оксепинового кольца учитываются заместитель с высшим приоритетом на атоме углерода *1 циклогептанового или оксепинового кольца и заместитель с высшим приоритетом на атоме углерода *2 циклогептанового или оксепинового кольца (приоритет заместителя определяется согласно правилу последовательности Кана-Ингольда-Прелога). Когда два заместителя с высшим приоритетом находятся на одной стороне кольца, тогда конфигурация обозначается цис, если нет, конфигурация обозначается транс.

Очевидно, что цис и транс рацематы могут быть далее разделены на оптические изомеры, цис(+) и цис(-), соответственно, транс(+) и транс(-) с применением известных в данной области техники методик. В случае присутствия дополнительного асимметрического центра в указанных выше соединениях, полученные смеси стереоизомеров могут быть далее разделены известными в данной области техники методами, описанными ниже. Предпочтительно, если желательна определенная стереохимическая форма, указанное соединение может быть синтезировано стереоселективными методами получения, в которых преимущественно применяются энантиомерно чистые исходные материалы.

Так как стереохимическая конфигурация (цис или транс) может уже быть зафиксирована в промежуточных соединениях формулы (II) через протокол синтеза, уже возможно разделять цис и транс формы на этой стадии получения. Промежуточные соединения формулы (II) предпочтительно имеют цис конфигурацию. Соединения формулы (I) получают из цис промежуточных соединений формулы (II), также имеющих цис конфигурацию. Соединения формулы (I) предпочтительно имеют цис конфигурацию.

Стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) очевидно включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга представленными ниже известными в данной области техники методами разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные соли взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные соли далее разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождаются из них с применением щелочи. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими методами получения. В этих методах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.

Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в таутомерной форме. Такие формы, хотя и не указаны ясно в представленной выше формуле (I), включены в объем настоящего изобретения.

В настоящем описании термин «соединения формулы (I)» или любая их подгруппа также включает их N-оксиды, их соли, их стереохимические изомерные формы и их сольваты. Особенный интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

В настоящем описании, если заместители могут быть выбраны независимо из списка множества определений, туда включены все возможные сочетания, которые химически возможны.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), где A является фенилом или фенилом, замещенным от 1 до 5 заместителями R¹, в частности, от 1 до 3 заместителями R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителями R¹.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома водорода, или A является 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота, замещенным от 1 до 5 заместителями R¹, в частности, от 1 до 3 заместителями R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителями R¹; в частности, A является пиридилом или пиримидинилом, каждый из указанных пиридила или пиримидинила необязательно замещен от 1 до 5 заместителями R¹, в частности, от 1 до 3 заместителями R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителями R¹.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный гетероцикл сконденсирован с фенилом; указанный бицикл необязательно замещен от 1 до 5 заместителей R¹, в частности, от 1 до 3 заместителей R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителя R¹; в частности, A является хинолинилом или хинолинилом, замещенным от 1 до 5 заместителей R¹, в частности, от 1 до 3 заместителей R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителями R¹.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является тиенилом или фуранилом.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является тиенилом или фуранилом, каждый из которых замещен 1 или 2 заместителями R¹.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где Z является CH₂.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где Z является O.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R¹ является галогеном, гидроксилом, C_1-4алкилом или C_1-4алкилокси.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R² является водородом.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R² является C_1-4алкилом, в частности, метилом.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NH; в частности, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂; более конкретно, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1):

где X₁ является CH₂ или CHOH; даже более конкретно, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом; C_1-6алкилом, в частности, метилом или этилом; C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом, в частности, метилоксиэтилом; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1):

где X₁ является CH₂ или CHOH.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; в частности, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом или C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом; более конкретно, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, метилом, этилом или метоксиэтилом.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением радикала формулы (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NR⁶; в частности, где R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением радикала формул (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NH; более конкретно, где R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением радикала формул (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂; даже более конкретно, R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением радикала формулы (b-1):

где X₁ является CH₂ или CHOH.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R⁵ является водородом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилокси или трифторметилом.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R⁵ является водородом.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R⁵ является галогеном, C_1-4алкилом, C_1-4алкилокси или трифторметилом; в частности, галогеном, C_1-4алкилом или C_1-4алкилокси; более конкретно, галогеном, метилом или метокси; даже более конкретно, метилом или метокси.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где n равно целому числу со значением 0. Это означает, что заместитель А не замещен.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где n равно целому числу со значением 1 или 2. Это означает, что заместитель A имеет 1 или 2 заместителя R¹.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является фенилом, 1,3-бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, пиридилом, пиримидинилом, хинолинилом; каждое из указанных колец необязательно замещено 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-4алкила или C_1-4алкилокси; R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-4алкилом, фенилC_1-4алкилом; или R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением пирролидинила, необязательно замещенного в положении 3 гидроксилом; пиперидинила; морфолинила; пиперазинила, необязательно замещенного C_1-4алкилом или C_1-4алкилкарбонилом; R² является водородом или метилом; R⁵ является водородом, галогеном или C_1-4алкилокси, в частности, водородом, галогеном или метокси, даже более конкретно, водородом или метокси.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где заместители на циклогептановом или оксепиновом кольце имеют цис конфигурацию.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где соединение выбирают из следующего:

оксалат (±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диэтиламино-пропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(3-хлорфенил)-5-(3-диэтиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диэтиламино-пропил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(3-хлорфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

(±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол;

оксалат (±) цис-6-(4-хлорфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-{3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропил}-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(2,4-дифторфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диметиламинопропил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

гидрохлорид (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-(3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(4-бромфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

гидрохлорид (±) цис-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

(±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-хинолин-3-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол;

гидрохлорид (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола.

Интересным вариантом настоящего изобретения является оксалат (±) цис-6-(4-хлорфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II):

включая любые его стереохимические изомерные формы, где A, Z, R¹, R², R⁵ и n такие, как определены для соединений формулы (I); его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

В частности, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где заместители на циклогептановом или оксепиновом кольце имеют цис конфигурацию.

Если возможно, любой интересный вариант соединений формулы (I), из тех, которые перечислены выше, также подходит для соединений формулы (II).

В общем, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Rh(cod)₂BF₄, необязательно в присутствии второго катализатора (для восстановления), такого как, например, Ir(cod)₂BF₄, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, Xantphos или X-Phos, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран и спирт, например, метанол, в присутствии CO и H₂ (под давлением) при повышенной температуре.

Указанная выше реакция также может проводиться для получения соединения формулы (I-a) из промежуточного соединения формулы (II-a), в котором P является подходящей защитной группой, такой как, например, -Si(CH₃)₂C(CH₃)₃, триметилсилил, триэтилсилил, бензил, тетрагидропиранил. После реакции защитная группа может быть удалена, например, обработкой фторидом тетрабутиламмония в случае Si-содержащих защитных групп, с получением соединения формулы (I-a).

Соединения формулы (I), где R² является водородом, которые представлены формулой (I-b), также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V), где W₁ является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, например, хлор, бром и подобные, в присутствии Mg, подходящего инициатора реакции Гриньяра, такого как, например, 1,2-дибромэтан или кристаллы I₂, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир.

Соединения формулы (I), где R³ является бензилом, представленные формулой (I-c), могут быть превращены в соединение формулы (I), где R³ является водородом, представленные формулой (I-d), гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол.

Соединения формулы (I) также могут быть получены превращением соединений формулы (I) друг в друга известными в данной области техники реакциями превращения.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксиды с применением известных в данной области техники методик превращения трехвалентного азота в его N-оксид. Указанная реакция N-окисления обычно может проводиться взаимодействием исходного вещества формулы (I) с подходящей органической или неорганической перекисью. Подходящие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочного металла или щелочноземельного металла, например, перекись натрия, перекись калия; подходящие органические перекиси могут содержать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота, или замещенная галогеном бензолкарбопероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие спирты, например, этанол и подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат, по крайней мере, два асимметричных атома углерода. Чистые стереохимические изомерные формы указанных соединений могут быть получены с применением известных в данной области техники методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, например, противоточным распределением, хиральной жидкостной хроматографией и подобными методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей с подходящими разделяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методиками, например, жидкостной хроматографией и подобными методами; и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимических изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточная реакция проходит стереоспецифически.

Альтернативным способом разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений является жидкостная хроматография или хроматография с СКЖ (суперкритической жидкостью), в частности, с применением хиральной неподвижной фазы.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота или щавелевая кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например, 2-пропанол, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир.

Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступны или могут быть получены известными в данной области техники методами.

В общем, промежуточные соединения формулы (II), где R² является водородом, которые представлены формулой (II-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с бромидом винилмагния, в присутствии подходящей добавки для предотвращения енолизации, такой как, например, CeCl₃ или другие галогениды лантанидов, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Эту реакция предпочтительно проводят при пониженной температуре, например, -78°C с последующим нагреванием до, например, комнатной температуры.

Промежуточные формулы (II-b) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (II), где R² является C_1-4алкилом, указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-c), взаимодействием с C_1-4алкилйодидом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формулы (II-a) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV-a) с бромидом винилмагния, в присутствии подходящей добавки для предотвращения енолизации, такой как, например CeCl₃ или другие галогениды лантанида, такие как другие хлориды лантанида, и подходящего растворителя, такого как, наприме