Тиазольное производное и его применение в качестве ингибитора vap-1

Тиазольное производное и его применение в качестве ингибитора vap-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому тиазольному производному (соединению, представленному приведенной ниже формулой (I) (далее в данном описании также называемое соединением (I)) и его фармацевтически приемлемой соли, которую далее в данном описании иногда называют совместно соединением настоящего изобретения). Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору сосудистого адгезивного белка-1, фармацевтическому агенту для профилактики или лечения заболевания, связанного с сосудистым адгезивным белком-1, и подобных, который содержит соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Сосудистый адгезивный белок-1 (далее в данном описании сокращенно обозначаемый VAP-1) представляет собой аминооксидазу (чувствительную к семикарбазиду аминооксидазу, SSAO), в большом количестве присутствующую в плазме человека, экспрессия которой заметно повышается в сосудистом эпителии и гладких мышцах сосудов при воспалительном поражении. Хотя физиологическая роль VAP-1 до недавнего времени не была прояснена, ген VAP-1 был клонирован в 1998, и сообщалось, что VAP-1 является мембранным белком, который в качестве адгезионной молекулы контролирует движение и миграцию лимфоцитов и NK клеток при контроле экспрессии воспалительных цитокинов. Хотя амин, который является субстратом, неизвестен, считают, что он представляет собой метиламин, синтезированный в любой части живого организма. Также известно, что пероксид водорода и альдегид, синтезированные в результате внутримолекулярной аминооксидазной активности, являются важными факторами для адгезивной активности.

Недавние сообщения продемонстрировали, что ферментативная активность VAP-1 в плазме увеличивается у пациентов с диабетом как типа I, так и типа II, и увеличение является особенно заметным у диабетиков, страдающих от осложнений в результате ретинопатии (Diabetologia, 42 (1999) 233-237 (непатетный документ 1), Diabetes Medicine, 16 (1999) 514-521 (непатентный документ 2)).

Кроме того, также сообщалось, что VAP-1 связан со следующими заболеваниями (1)-(6), такими как: (1) цирроз печени, эссенциальная стабилизированная гипертензия, диабет, артериосклероз (см., JP-A-61-239891 (патентный документ 1) и патент США No. 4888283 (патентный документ 2)); (2) эндотелиальное повреждение (при диабете, артериосклерозе и гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, ретинопатия (у диабетиков) (см., WO 1993/23023 (патентный документ 3)); (3) воспалительное заболевание или симптом (соединительных тканей) (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрид, системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическая полимиалгия, васкулит, темпоральный артрит, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани и ювенильный ревматоидный артрит); воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (слизистый колит), фиброз печени, воспаление (стоматит) слизистой мембраны рта и рецидивирующий афтозный стоматит]; воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, и ишемическое/реперфузионное повреждение, связанное с ишемическим инсультом); легочное воспалительное заболевание или симптом (астма, синдром расстройства дыхания у взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания); (хроническое) воспалительное заболевание или симптом кожи (псориаз, аллергическое поражение, красный плоский лишай, розовый лишай, контактный дерматит, атопический дерматит, красный волосистый питириаз); заболевание, связанное с метаболизмом углеводов (диабет и осложнения, вызванные диабетом), включая диабет микрососудов и больших сосудов (артериосклероз, сосудистая ретинопатия, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и вегетативная невропатия), язва стопы, проблема суставов и увеличение риска инфекции); заболевание, связанное с нарушениями в дифференциации или функционировании адипоцитов или функционировании клеток гладких мышц (артериосклероз и ожирение); заболевание сосудов [атеросклероз, неатеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и закупорку периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера)]; хронический артрит; воспалительное заболевание кишечника; заболевание кожи (см. WO 2002/02090 (патентный документ 4), WO 2002/02541 (патентный документ 5) и US 2002/0173521 A (патентный документ 6)); (4) диабет (см. WO 2002/38152 (патентный документ 7)); (5) SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулиннезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт, стенокардия, апоплексия мозга, ампутация, медицинская слепота и почечная недостаточность)] (см. WO 2002/38153 (патентный документ 8)); (6) заболевание, связанное со сверхпроницаемостью сосудов [возрастная дегенерация желтого пятна, возрастная дисковидная дегенерация желтого пятна, кистозный макулярный отек, пальпебральный отек, отек сетчатки, диабетическая ретинопатия, хориоретинопатия, неоваскулярная макулопатия, неоваскулярная глаукома, увеит, воспаление радужной оболочки глаза, васкулит сетчатки глаза, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическая офтальмия, хориоидит, ретинальный пигментный эпителиит, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативное отслоение сетчатки, язва роговицы, язва конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тайджесона, прогрессирующая разъедающая язва роговицы, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазах, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаз, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включающий зуд, воспаление, отек и язву, эритема, многоформная экссудативная эритема, узловатая эритема, кольцевидная эритема, склередема взрослых, дерматит, ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подсвязочный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит] (см. WO 2004/087138 (патентный документ 9)); и подобные.

В WO 2004/067521 (патентный документ 10), WO 2004/087138 (патентный документ 9), WO 2006/011631 (патентный документ 11) и WO 2006/028269 (патентный документ 12) описаны тиазольные производные, имеющие специфическую структуру, и возможность их применения для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания, такого как отек желтого пятна, заболевания, связанного со сверхпроницаемостью сосудов и подобного.

Тиазольные производные, имеющие специфические структуры, которые описаны в WO 2004/067521 (патентный документ 10), WO 2004/087138 (патентный документ 9) и WO 2006/028269 (патентный документ 12), также концептуально включают соединение, содержащее гидразиновую группу или гидразинокарбонильную группу на конце молекулы. Однако в них не описано соединение, содержащее специфическую функциональную группу настоящего изобретения (эфирную группу карбазиновой кислоты, тиоэфирную группу карбазиновой кислоты или семикарбазидную группу).

Тогда как в WO 2008/066145 (патентный документ 13) описано тиазольное производное, имеющее конкретную структуру, в нем не описано новое соединение настоящего изобретения.

Патентный документ 1: JP-A-61-239891

Патентный документ 2: патент США No. 4888283

Патентный документ 3: WO 1993/23023

Патентный документ 4: WO 2002/02090

Патентный документ 5: WO 2002/02541

Патентный документ 6: US 2002/0173521 A

Патентный документ 7: WO 2002/38152

Патентный документ 8: WO 2002/38153

Патентный документ 9: WO 2004/087138

Патентный документ 10: WO 2004/067521

Патентный документ 11: WO 2006/011631

Патентный документ 12: WO 2006/028269

Патентный документ 13: WO 2008/066145

Непатентный документ 1: Diabetologia, 42 (1999) 233-237

Непатентный документ 2: Diabetes Medicine, 16 (1999) 514-521

Описание настоящего изобретения

Задачи, которые нужно решить с помощью настоящего изобретения

Цель настоящего изобретения заключается в предложении нового тиазольного производного, пригодного в качестве ингибитора VAP-1, фармацевтического средства для профилактики или лечения связанных с VAP-1 заболеваний и подобных.

Способы решения задач

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что тиазольное производное, содержащее специфическую функциональную группу (эфирная группа карбазиновой кислоты, тиоэфирная группа карбазиновой кислоты или семикарбазидная группа) на конце молекулы, обладает превосходной ингибирующей VAP-1 активностью, является высокоселективным в отношении фермента и может устранять опасные побочные эффекты, и провели дополнительные исследования, которые привели в результате к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение включает следующее.

(1) Соединение, представленное формулой (I):

R¹-NH-X-Y-Z (I)

где

R¹ представляет собой ацил;

X представляет собой двухвалентный остаток, полученный из необязательно замещенного тиазола;

Y имеет формулу (III):

J-L-M (III)

где J представляет собой связь, низший алкилен, низший алкенилен, низший алкинилен, -(CH₂)_n-O-, -(CH₂)_n-NH-, -(CH₂)_n-CO- или -(CH₂)_n-SO₂- (где n равно целому числу от 0 до 6);

L представляет собой связь, -O-, -NH-, -CO- или -SO₂-;

M представляет собой связь, низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен, при условии, что, когда J представляет собой -(CH₂)_n-O-, L не является -O-, -NH- и -SO₂-, когда J представляет собой -(CH₂)_n-NH-, L не является -O- и -NH-, когда J представляет собой -(CH₂)_n-CO-, L не является -CO-, когда J представляет собой -(CH₂)_n-SO₂-, L не является -O- и -SO₂- (где n является таким, как определено выше),

Z имеет формулу (II):

A-B-D-E (II)

где A представляет собой двухвалентный остаток, полученный из необязательно замещенного бензола, или двухвалентный остаток, полученный из необязательно замещенного тиофена;

B представляет собой -(CH₂)_l-NR²-CO-, где R² представляет собой водород, низший алкил или ацил, l равно целому числу от 1 до 6, -(CH₂)_m-O-CO- или -(CH₂)_m-S-CO- (где m равно целому числу от 1 до 6);

D представляет собой -NR³-, где R³ представляет собой водород, низший алкил, алкоксикарбонил или ацил; и

E представляет собой необязательно замещенный амино;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Соединение по п.(1), где соединением, представленным указанной выше формулой (I), является

4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил-гидразинкарбоксилат,

4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}бензил-гидразинкарбоксилат,

2-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)этил-гидразинкарбоксилат,

4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}-2-фторбензил-гидразинкарбоксилат,

4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}-3-фторбензил-гидразинкарбоксилат,

4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}-2,3-дифторбензил-гидразинкарбоксилат,

2-(4-{[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]метокси}фенил)этил-гидразинкарбоксилат,

4-{2-[(гидразинокарбонил)окси]этил}фенил-2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксилат,

2-[4-({[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}амино)фенил]этил-гидразинкарбоксилат,

3-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил-гидразинкарбоксилат,

3-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}бензил-гидразинкарбоксилат,

2-(3-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил]фенил)этил-гидразинкарбоксилат,

{5-[2-(2-ацетиламино-1,3-тиазол-4-ил)этил]тиофен-2-ил}метил-гидразинкарбоксилат,

2-(5-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}тиофен-2-ил)этил-гидразинкарбоксилат,

3-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил-гидразинкарбоксилат,

3-(5-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}тиофен-3-ил)пропил-гидразинкарбоксилат,

3-(5-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}-3-метилтиофен-2-ил)пропил-гидразинкарбоксилат,

N-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид,

N-[2-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)этил]гидразинкарбоксамид,

N-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}-2-фторбензил)гидразинкарбоксамид,

N-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}-3-фторбензил)гидразинкарбоксамид,

N-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}-2,3-дифторбензил)гидразинкарбоксамид,

N-[4-({[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]метил}амино)бензил]гидразинкарбоксамид,

2-(ацетиламино)-N-(4-{[(гидразинокарбонил)амино]метил}фенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-[2-(4-{[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]метокси}фенил)этил]гидразинкарбоксамид,

4-{2-[(гидразинокарбонил)амино]этил}фенил-2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксилат,

N-(3-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид,

N-[2-(3-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)этил]гидразинкарбоксамид,

N-[2-(5-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}тиофен-2-ил)метил]гидразинкарбоксамид,

N-[2-(5-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}тиофен-2-ил)этил]гидразинкарбоксамид,

N-[3-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил]гидразинкарбоксамид,

N-[3-(5-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}тиофен-3-ил)пропил]гидразинкарбоксамид,

N-[3-(5-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}-3-метилтиофен-2-ил)пропил]гидразинкарбоксамид,

S-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}бензил)гидразинкарботиоат,

S-[2-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)этил]гидразинкарботиоат или

S-[(5-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}тиофен-2-ил)метил]гидразинкарботиоат,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(3) Соединение по приведенному выше (1), где соединением, представленное указанной выше формулой (I), является 4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил-гидразинкарбоксилат, 4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}бензил-гидразинкарбоксилат или N-(4-{2-[2-(ацетиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

(4) Соединение по любому из приведенных выше п.п.(1)-(3), которое применяют в качестве фармацевтического агента, или его фармацевтически приемлемая соль.

(5) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из приведенных выше п.п.(1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(6) Ингибитор VAP-1, содержащий соединение по любому из приведенных выше п.п.(1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(7) Фармацевтический агент для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания, который содержит соединение по любому из приведенных выше п.п.(1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(8) Фармацевтический агент по приведенному выше п.(7), где указанное выше связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистозный макулярный отек, пальпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, воспаление радужной оболочки глаза, васкулит сетчатки глаза, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, ретинальный пигментный эпителиит, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативное отслоение сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тайджесона, прогрессирующую разъедающую язву роговицы, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазах, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаз, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспаление, отек и язву, эритему, многоформную экссудативную эритему, узловатую эритему, кольцевидную эритему, склередему взрослых, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, красный плоский лишай, розовый лишай, контактный дерматит, атопический дерматит, красный волосистый питириаз), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подсвязочный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз печени, эссенциальную стабилизированную гипертензию, диабет, артериосклероз, эндотелиальное повреждение (при диабете, артериосклерозе и гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанную с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание суставов, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрид, системную красную волчанку, дискоидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, темпоральный артрит, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани и ювенильный ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (слизистый колит), фиброз печени, воспаление слизистой мембраны рта (стоматит и рецидивирующий афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и ишемическое/реперфузионное повреждение, связанное с ишемическим инсультом), легочное воспалительное заболевание или симптом (астма, синдром расстройства дыхания у взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с метаболизмом углеводов (диабет и осложнения, полученный в результате диабета (диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию)), включая заболевание микрососудов и больших сосудов (артериосклероз, ретинопатию, нефропатию, нефротический синдром и невропатию (множественную невропатию, мононевропатию и вегетативную невропатию), язву стопы, проблему суставов и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с нарушениями дифференциации или функционирования адипоцитов или функционирования клеток гладких мышц (артериосклероз и ожирение), сосудистое заболевание [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемическое заболевание сердца, включая инфаркт миокарда и закупорку периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованное осложнения [диабет (инсулин-зависимый диабет (IDDM) и инсулин-независимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт, стенокардию, апоплексию мозга, ампутацию, медицинскую слепоту и почечную недостаточность)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатию недоношенных, пролиферативную диабетическую ретинопатию, полипообразную хориоидальную васкулопатию, ретинальную ангиоматозную пролиферацию, окклюзию центральной артерии сетчатки, окклюзию ветви центральной вены сетчатки, болезнь Коутса, семейную экссудативную витреоретинопатию, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкемическую ретинопатию, синдром повышенной вязкости крови, макроглобулинемию, связанную с интерфероном ретинопатию, гипертоническую ретинопатию, ретинопатию при облучении, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия] или катаракту.

(9) Применение соединения по любому из приведенных выше п.п.(1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического агента в качестве ингибитора VAP-1.

(10) Применение соединения по любому из приведенных выше п.п.(1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического агента для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания.

(11) Применение по приведенному выше п.(10), где указанное выше связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистозный макулярный отек, пальпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, воспаление радужной оболочки глаза, васкулит сетчатки глаза, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, ретинальный пигментный эпителиит, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативное отслоение сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тайджесона, прогрессирующую разъедающую язву роговицы, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазах, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаз, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспаление, отек и язву, эритему, многоформную экссудативную эритему, узловатую эритему, кольцевидную эритему, склередему взрослых, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, красный плоский лишай, розовый лишай, контактный дерматит, атопический дерматит, красный волосистый питириаз), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подсвязочный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз печени, эссенциальную стабилизированную гипертензию, диабет, артериосклероз, эндотелиальное повреждение (при диабете, артериосклерозе и гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанную с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артритом и остеоартрит или дегенеративное заболевание суставов, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрид, системную красную волчанку, дискоидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, темпоральный артрит, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани и ювенильный ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (слизистый колит), фиброз печени, воспаление слизистой мембраны рта (стоматит и рецидивирующий афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и ишемическое/реперфузионное повреждение, связанное с ишемическим инсультом), легочное воспалительное заболевание или симптом (астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с метаболизмом углеводов (диабет и осложнения, полученные в результате диабета (диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию)), включая заболевание микрососудов и больших сосудов (артериосклероз, ретинопатию, нефропатию, нефротический синдром и невропатию (множественную невропатию, мононевропатию и вегетативную невропатию), язву стопы, проблему суставов и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с нарушением дифференциации или функционирования адипоцитов или функционирования клеток гладких мышц (артериосклероз и ожирение), сосудистое заболевание [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемическое заболевание сердца, включая инфаркт миокарда и закупорку периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулин-зависимый диабет (IDDM) и инсулин-независимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт, стенокардию, апоплексию мозга, ампутацию, медицинскую слепоту и почечную недостаточность)], болезнь глаз, связанную с гипоксией или ишемией [ретинопатию недоношенных, пролиферативную диабетическую ретинопатию, полипообразную хориоидальную васкулопатию, ретинальную ангиоматозную пролиферацию, окклюзию центральной артерии сетчатки, окклюзию ветви центральной вены сетчатки, болезнь Коутса, семейную экссудативную витреоретинопатию, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкемическую ретинопатию, синдром повышенной вязкости крови, макроглобулинемию, связанную с интерфероном ретинопатию, гипертоническую ретинопатию, ретинопатию после облучения, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия] или катаракту.

(12) Способ ингибирования VAP-1 у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения по любому из приведенных выше п.п.(1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли данному субъекту.

(13) Способ профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения по любому из приведенных выше п.п.(1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли данному субъекту.

(14) Способ по приведенному выше п.(13), в котором указанное выше связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистозный макулярный отек, пальпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, воспаление радужной оболочки глаза, васкулит сетчатки глаза, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, ретинальный пигментный эпителиит, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативное отслоение сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тайджесона, прогрессирующую разъедающую язву роговицы, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазах, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспаление, отек и язву, эритему, многоформную экссудативную эритему, узловатую эритему, кольцевидную эритему, склередему взрослых, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, красный плоский лишай, розовый лишай, контактный дерматит, атопический дерматит, красный волосистый питириаз), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подсвязочный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз печени, эссенциальную стабилизированную гипертензию, диабет, артериосклероз, эндотелиальное повреждение (при диабете, артериосклерозе и гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанную с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание суставов, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрид, системную красную волчанку, дискоидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, темпоральный артрит, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани и ювенильный ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (слизистый колит), фиброз печени, воспаление слизистой мембраны рта (стоматит и рецидивирующий афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и ишемическое/реперфузионное, связанное с ишемическим инсультом), легочное воспалительное заболевание или симптом (астма, синдром расстройства дыхания у взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с метаболизмом углеводов (диабет и осложнения, полученные в результате диабета (диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию)), включая заболевание микрососудов и больших сосудов (артериосклероз, ретинопатию, нефропатию, нефротический синдром и невропатию (множественную невропатию, мононевропатию и вегетативную невропатию), язву стопы, проблему суставов и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с нарушением дифференциации или функционирования адипоцитов или функционирования клеток гладких мышц (артериосклероз и ожирение), сосудистое заболевание [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемическое заболевание сердца, включая инфаркт миокарда и закупорку периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованное осложнения [диабет (инсулин-зависимый диабет (IDDM) и инсулин-независимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт, стенокардию, апоплексию мозга, ампутацию, медицинскую слепоту и почечную недостаточность)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатию недоношенных, пролиферативную диабетическую ретинопатию, полипообразную хориоидальную васкулопатию, ретинальную ангиоматозную пролиферацию, окклюзию центральной артерии сетчатки, окклюзию ветви центральной вены сетчатки, болезнь Коутса, семейную экссудативную витреоретинопатию, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкемическую ретинопатию, синдром повышенной вязкости крови, макроглобулинемию, связанную с интерфероном ретинопатию, гипертоническую ретинопатию, ретинопатию при облучении, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия] или катаракту.

Действие соединений настоящего изобретения

Соединение настоящего изобретения обладает превосходной ингибирующей VAP-1 активностью и превосходной селективностью в отношении фермента и, следовательно, может устранять побочные эффекты и подобное, которые являются нежелательными, в качестве фармацевтического продукта. Следовательно, соединение является пригодным в качестве ингибитора VAP-1, фармацевтического агента для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания и подобного.

Лучший способ осуществления настоящего изобретения

Термины, используемые в настоящем изобретении в приведенном выше и ниже описании настоящего изобретения, объясняются подробно далее.

Термин "низший" используют для обозначения группы, содержащей 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4, если не указано особо.

Примеры "низшего алкила" включают алкил с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил и гексил) и подобные. Среди них C₁-C₄алкил является наиболее предпочтительным.

Примеры "низшего алкилена" включают алкилен с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода (например, метилен, этилен, триметилен, пропилен, этилиден и пропилиден) и подобные. Среди них C₁-C₄алкилен является наиболее предпочтительным.

Примеры "низшего алкенилена" включают алкенилен с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов углерода (например, винилен, 1-пропенилен, 1-метил-1-пропенилен, 2-метил-1-пропенилен, 2-пропенилен, 2-бутенилен, 1-бутенилен, 3-бутенилен, 2-пентенилен, 1-пентенилен, 3-пентенилен, 4-пентенилен, 1,3-бутадиенилен, 1,3-пентадиенилен, 2-пентен-4-инилен, 2-гексенилен, 1-гексенилен, 5-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 3,3-диметил-1-пропенилен, 2-этил-1-пропенилен, 1,3,5-гексатриенилен, 1,3-гексадиенилен, 1,4-гексадиенилен) и подобные. Среди них C₂-C₄алкенилен является наиболее предпочтительным.

Указанный выше низший алкенилен может быть в E-форме или Z-форме. Когда соединение настоящего изобретения содержит остаток низшего алкенилена, соединение настоящего изобретения включает любой стереоизомер, где остаток низшего алкенилена имеет E-структуру или Z-структуру.

Примеры "низшего алкинилена" включают алкинилен с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов углерода, которая содержит 1-3 тройные связи (например, этинилен, 1-пропинилен, 1-метил-1-пропинилен, 2-метил-1-пропинилен, 2-пропинилен, 2-бутинилен, 1-бутинилен, 3-бутинилен, 2-пентинилен, 1-пентинилен, 3-пентинилен, 4-пентинилен, 2-пентин-4-инилен, 2-гексинилен, 1-гексинилен, 5-гексинилен, 3-гексинилен, 4-гексинилен, 3,3-диэтил-1-пропинилен, 2-этил-1-пропинилен) и подобные. Среди них C₂-C₄алкинилен является наиболее предпочтительным.

Примеры "арила" включают C₆-C₁₀арил (например, фенил и нафтил) и подобные, где "арил" может быть замещен 1-3 заместителями, и положение замещения конкретно не ограничено.

Примеры "аралкила" включают аралкил, где арильная группа содержит 6-10 атомов углерода [т.е. арильная группа представляет собой C₆-C₁₀арил указанного выше "арила"], и алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода [т.е. алкильная группа представляет собой C₁-C₆алкил указанного выше "низшего алкила"] (например, бензил, фенетил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и 5-фенилпентил) и подобные.

Примеры "циклического низшего алкила" включают циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил) и подобные.

Примеры "циклического низшего алкоксикарбонила" включают циклоалкоксикарбонил, где циклоалкильная группа содержит 3-6 атомов углерода (например, циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил) и подобные.

Примеры "гетероцикла" включают "ароматический гетероцикл" и "неароматический гетероцикл". Примеры "ароматического гетероцикла" включают 5-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий, помимо атомов углерода, 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода, серы и подобных, например, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и подобные. Примеры "неароматического гетероцикла" включают 5-10-членный неароматический гетероцикл, содержащий, помимо атомов углерода, 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода, серы и подобных, например, пирролидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, диоксолан, оксазолидин, тиазолидин, триазолизин и подобные.

Примеры "ацила" включают алкилкарбонил, арилкарбонил и подобные.

Примеры "алкилкарбонила" включают алкилкарбонил, где алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода [т.е. алкильная группа представляет собой C₁-C₆алкил указанного выше "низшего алкила"] (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил и деканоил) и подобные.

Примеры "арилкарбонила" включают арилкарбонил, где арильная группа содержит 6-10 атомов углерода [т.е. арильная группа представляет собой C₆-C₁₀арил указанного выше "арила"] (например, бензоил и нафтоил) и подобные.

Примеры "алкоксикарбонила" включают алкилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и подобные.

Примеры "алкилоксикарбонила" включают алкилоксикарбонил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бут