Новые производные оксима холест-4-ен-3-она, фармацевтические композиции, их содержащие, и способ получения

Новые производные оксима холест-4-ен-3-она, фармацевтические композиции, их содержащие, и способ получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности, к производным оксима холест-4-ен-3-она, их применению в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве цитопротекторных лекарственных средств, более конкретно в качестве нейропротекторных, кардиопротекторных и/или гепатопротекторных лекарственных средств.

Указанные лекарственные средства особенно адаптированы к патологиям и травмам, связанным с дегенерацией или гибелью клеток, в частности, мотонейронов и/или кардиомиоцитов и/или гепатоцитов.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способу их получения.

Процессы клеточной дегенерации характеризуются дисфункцией клеток, вызывающей в частных случаях нежелательную клеточную активность и гибель клеток.

Клетки выработали механизмы адаптации в ответ на стресс, которые продлевают продолжительность их жизни или замедляют или препятствуют клеточной гибели (цитопротекторные механизмы).

Тем не менее, эти цитопротекторные механизмы являются в некоторых случаях недостаточными, неадекватными или индуцированными слишком поздно для того, чтобы быть эффективными, и клетки гибнут. Таким образом, возникает потребность в новых лекарственных средствах, цитопротекторах, которые способствуют цитопротекции.

Среди основных механизмов клеточной гибели различают главным образом некроз, апоптоз и некроптоз.

Некроз - это гибель клеток, называемая «случайной», которая наступает при повреждении тканей. Наиболее поврежденной является плазматическая мембрана клетки, что вызывает изменение гомеостаза клетки. Клетки заполняются водой настолько, что это вызывает разрушение их плазматической мембраны. Некроз является причиной воспалительного процесса.

Некроз может затрагивать совокупность клеток или ткань, тогда как другие соседние части остаются живыми. Происходящая в результате трансформация - это умерщвление клеток или тканей.

Иными словами, некроз определяется морфологическими изменениями, происходящими, когда клетка подходят к концу жизни вследствие таких событий, как существенное повреждение, такое как остановка или уменьшение кровообращения на уровне органа, гипертермия (значительное повышение температуры), интоксикация химическим продуктом, физический удар и т.д.

Один из самых известных некрозов - это некроз миокарда во время инфаркта (остановка поступления крови в сердечную мышцу), связанный с облитерацией (обструкцией) коронарной артерии.

Апоптоз является неотъемлемой частью нормальной физиологии организма. Это запрограммированная физиологическая форма клеточной гибели и она является необходимой для выживания многоклеточных организмов. Апоптоз - это процесс, который играет первостепенную роль в эмбриогенезе.

Клетки в апоптозе, или апоптические клетки, изолируются от других клеток. Обычно апоптоз распространяется на отдельные клетки в ткани и не вызывает воспаления. Одним из морфологических проявлений, характерных для апоптоза, является существенная конденсация одновременно ядра и цитоплазмы, что вызывает существенное уменьшение клеточного объема. Ядро впоследствии распадается на фрагменты, каждый фрагмент окружается двойной оболочкой. Апоптические тела (цитоплазмические и ядерные элементы) затем высвобождаются и поглощаются фагоцитами соседних клеток.

Апоптоз может индуцироваться по разному. Например, радиация, присутствие химического соединения или гормона являются стимулами, способными вызывать апоптический каскад в клетке. Межклеточные сигналы, как например, неполный митоз или повреждение ДНК могут также вызывать апоптоз.

Апоптоз происходит также вследствие генотоксического воздействия и во время болезни. Некоторые патологии характеризуются анормальным апоптозом, вызывающим потерю некоторых клеточных популяций, как например гепатотоксичность, ретинопатия, кардиотоксичность.

Таким образом, различают физиологический апоптоз и патологический апоптоз. Изобретение относится главным образом к патологическому апоптозу.

Существуют другие механизмы клеточной гибели, например, некроптоз, имеющий характеристики некроза и апоптоза. Гибнущая вследствие некроптоза клетка имеет характеристики, подобные характеристикам клетки, гибнущей вследствие некроза, но биохимические стадии этого механизма больше ассимилируются со стадиями апоптоза. Этот механизм клеточной гибели имеет место, например, при ишемии.

Следовательно, одна из целей настоящего изобретения заключается в создании новых лекарственных средств, которые могли бы предупреждать и/или лечить некроз и/или патологический апоптоз и/или некроптоз (антинекротические и/или антиапоптические и/или антинекроптотические лекарственные средства).

Клеточные дегенеративные процессы могут являться кроме прочего, следствием, патологических ситуаций, которые объединяют термином дегенеративные заболевания или повреждения, травмы или воздействие различных факторов.

Эти травмы или факторы могут включать, например, радиационное облучение (УФ, гамма), гипоксию или недостаток кислорода, лишение пищи, лишение факторов роста, яды, клеточные токсины, отходы, токсины из окружающей среды, свободные радикалы, реактивные формы кислорода. Можно также назвать химические или биологические агенты, используемые в качестве лекарственных агентов в контексте медицинского лечения, например, цитостатические агенты или противовоспалительные агенты.

К патологиям, которые характеризуются самыми серьезными дегенеративными процессами, относятся:

- болезни костей, суставов, соединительной ткани и хрящей, такие как остеопороз, остеомиелит, артриты, к которым например, относятся остеоартрит, ревматоидный артрит и псориатический артрит, аваскулярный некроз, оссифицирующий прогрессирующий миозит, рахит, синдром Кушинга;

- болезни мышц, такие как мышечная дистрофия, как например, мышечная дистрофия формы Дюшена, миотоническая дистрофия, миопатия и миастения;

- кожные болезни, такие как дерматиты, экзема, псориаз, старение или ухудшение рубцевания;

- сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца и/или сосудов, инфаркт миокарда, ишемическая кардиопатия, хроническая или острая сердечная недостаточность, сердечная дисритмия, фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков сердца, пароксизмальная тахикардия, сердечная недостаточность, аноксия, гипоксия, побочные эффекты, связанные с лечением противораковыми агентами;

- циркуляторные заболевания, такие как атеросклероз, артериальные склерозы, заболевания периферической сосудистой системы, нарушения мозгового кровообращения, аневризмы;

- гематологические и сосудистые заболевания, такие как: анемия, амилоидоз сосудов, кровотечения, дрепаноцитоз, синдром фрагментации эритроцитов, нейтропения, лейкопения, аплазия костного мозга, панцитопения, тромбоцитопения, гемофилия;

- болезни легких, включая пневмонию, астму; хронические обструктивные заболевания легких, как например, хронические бронхиты и эмфизема;

- заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как язвы;

- заболевания печени, включая вирусные гепатиты и циррозы, заболевания печени, связанные с токсинами или лекарственными препаратами, заболевания, вследствие которых может развиваться цирроз, такие как неалкогольный стеатогепатит (Non Alcoholic Steato-Hapatitis NASH), болезнь Вильсона, первичный склерозирующий холангит или первичный желчный цирроз;

- заболевания поджелудочной железы, как например, острые или хронические панкреатиты;

- метаболические заболевания, такие как сахарный и несахарный диабет, тироидиты;

- заболевания почек, такие, например, как острые почечные нарушения или гломерулонефрит;

- вирусные и бактериальные инфекции, такие как септицемия;

- тяжелые интоксикации химическими агентами, токсинами или лекарственными средствами;

- дегенеративные заболевания, ассоциированные с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД);

- нарушения, связанные со старением, такие как синдром ускоренного старения;

- воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона, ревматоидный полиартрит;

- аутоиммунные заболевания, такие как красная волчанка;

- стоматологические заболевания, такие как заболевания, приводящие к разрушению тканей, например, периодонтиты;

- офтальматологические болезни или нарушения, включая диабетическую ретинопатию, глаукому, макулярная дегенерацию, ретинальную дегенерацию, пигментный ретинит, разрыв сетчатки, отслоение сетчатки, ишемию сетчатки, острую ретинопатию, связанную с травмой, воспалительную дегенерацию, послеоперационные осложнения, медикаментозную ретинопатию, катаракту;

- нарушения слуховых путей, такие как отосклероз и глухота, вызванная антибиотиками;

- заболевания, связанные с митохондриями (митохондриальные патологии), такие как спинальная атаксия Фридрейха, врожденная мышечная дистрофия со структурной митохондриальной аномалией, некоторые миопатии (синдром MELAS, синдром MERFF, синдром Pearson), синдром MIDD (митохондриальный диабет и глухота), синдром Вольфрама, дистония.

К тому же нейродегенеративные процессы характеризуются дисфункцией и гибелью нейронов, вызывающими снижение неврологических функций, опосредованных головным мозгом (центральная нервная система, ЦНФ), спинным мозгом и периферической нервной системой (ПНФ). Они, кроме того, могут быть следствием патологических состояний, объединяемых термином нейродегенеративные заболевания или повреждения, травмы или действие токсинов.

Наиболее важными патологиями, которые характеризуются нейродегенеративным процессом, являются:

- нейродегенеративные хронические болезни, в частности, демилизирующие хронические заболевания, наследственные или спорадические, в частности, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, спинальная амиотрофия, в частности, детская, болезнь Крейтцфельдта-Жакоба, рассеянный склероз, адренолейкодистония, эпилепсия, деменция, шизофрения и неврологические синдромы, ассоциированные со СПИДом;

- повреждения нейронов, связанные со старением;

- наследственные или вызванные повреждением периферические невропатии, такие как болезни Фабри, Шарко-Мари-Туса, Краббе, лейкодистрофии, диабетические невропатии и невропатии, индуцированные противораковым лечением;

- травмы головного мозга, периферических нервов или спинного мозга;

- ишемии головного мозга или спинного мозга, возникающие вследствие инсульта или индуцированные недостаточностью кровообращения;

- врожденная, вызванная повреждением или связанная со старением дегенерация сенсорных нейронов зрительной системы, такая как макулярная дегенерация, пигментные ретиниты или дегенерация оптического нерва, индуцированная глаукомой;

- врожденная, травматическая или связанная со старением дегенерация сенсорных слуховых нейронов, вызывающая снижение или потерю слуха.

Часть сигнальных путей, поврежденных при этих патологиях, является общей для большого числа нейродегенеративных заболеваний. Наиболее часто встречающейся формой деменции является болезнь Альцгеймера. Она проявляется в атрофии головного мозга, преобладающей потере нейронов в гиппокампе и затрагивает также холинэргические нейроны. Другие патологии, такие как лобарные атрофии (болезнь Пика, болезнь Крейтцфельдта-Якоба), деменция, связанная с телом Леви, васкулярные деменции, болезнь Паркинсона связаны со значительной гибелью нейронов, обуславливающей возникновение симптомов этих деменций.

Терапевтический подход в целях защиты нейронов от гибели заключается во введении нейротрофических белков.

Эти белки, такие как BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), NGF (фактор роста нервов), GDNF (глиальный нейротрофический фактор) синтезируются в процессе эмбрионального развития или в организме взрослого человека после получения поражения. Эти факторы роста благоприятствуют сохранению, созреванию и дифференцировке нервных клеток. Кроме того, они ингибируют апоптические механизмы, активируют множество путей выживаемости и защищают большое число нейронных популяций. Их использование предлагается в большинстве случаев нейронной дегенерации.

Соединения, которые могут активировать экспрессию нейротрофических факторов или воспроизводить действие этих факторов, обладают лечебным потенциалом для лечения нейродегенеративных синдромов.

В частности, введение нейротрофических молекул для лечения нейронной дегенерации имеет три цели:

- компенсация потенциального недостатка нейротрофических факторов, связанного с отсутствием поступления к периферическим или центральным мишеням нейронов, и/или деградационное расстройство транспорта этих факторов;

- неспецифическое вмешательство в биохимические пути, включенные в дегенеративный каскад;

- благоприятствование естественным компенсаторным явлениям дендритного роста и ветвлению нервных окончаний.

Эти соединения могли бы иметь, таким образом, благоприятный эффект для большего числа патологий, в частности, при патологиях, затрагивающих периферическую и центральную нервную систему.

К тому же в приведенном выше контексте мотонейроны являются нейронами, имеющимися в частности в спинном мозге и в мозговом стволе. Их дегенерация или гибель может привести к прогрессирующей слабости мышц в конечностях, затем к атрофии и возможно спастичности (т.е. постоянной контракции) мышц.

Наиболее важными патологиями, которые обусловлены дегенерацией и гибелью спинальных и/или бульбарных мотонейронов, являются боковой амиотрофический склероз, известный также под названием болезни Шарко или болезни Лу Герига, и спинальная амиотрофия, в частности, детского возраста, также известная как болезнь Верднига-Гоффмана или болезнь Кугельберга-Веландера.

Кроме того, дегенерация мотонейронов наблюдается в случае травм с раздавливанием и/или рассечением спинного мозга или периферических двигательных нервов.

В более общем случае речь идет о спинальных амиотрофиях как о болезнях, при которых наблюдается дегенерация или гибель мотонейронов спинного мозга.

Боковой амиотрофический склероз (SLA или ALS для Amyotrophic Lateral Sclerosis) представляет собой нейродегенеративное заболевание, ассоциированное с различными типами включений, такими как тела Леви, и характеризующееся дегенерацией спинальных или кортикальных мотонейронов, при котором фатальный исход иногда ассоциирован с фронтальной деменцией. Во время развития ALS дегенеративные явления происходят не только в головном мозге, но и в спинном мозге и, следовательно, в мышцах как результат недостаточной иннервации.

В плане химических структур в литературе приводится несколько примеров производных 3-оксииминохолест-4-ена. Эти примеры, в частности, содержатся в заявках на патент WO2004/082581 и WO2007/118967, в которых описаны нейропротекторные и цитопротекторные свойства 3-оксиминохолест-4-ен и его производных соответственно.

В документе Leibigs Annalen der Chemie [(1991), (1), стр. 89-91] описаны соединения 3-оксиимино-4-хлорохолест-4-ен и 3-оксиимино-4-бромохолест-4-ен, а также их хироптические свойства. Но в этом документе не содержится описание цитопротекторной, нейропротекторной и/или кардиопротекторной активности этих двух соединений.

В документе Chemical & Pharmaceutical Bulletin [(1972), 20(7), стр. 1567-9] описан анти-изомер 3-оксиимино-4-метилхолест-4-ена, но не описана или не упомянута возможная цитопротекторная, нейропротекторная и/или кардиопротекторная активность этого соединения.

Не дискредитируя известные в настоящее время методы лечения, следует, тем не менее, отметить, что на сегодняшний день не существует эффективного лечения, препятствующего клеточной дегенерации, в частности, нейронной дегенерации.

Таким образом, все еще существует реальная потребность в новых продуктах, позволяющих эффективно защищать клетки от явлений дегенерации.

Соединения по настоящему изобретению, кроме того, что они являются новыми, обладают фармакологическим свойствами, представляющими очень большой интерес.

Они являются преимущественно цитопротекторами, в частности нейропротекторами и/или кардиопротекторами и/или гепатопротекторами.

Кроме того, некоторые из этих новых соединений за счет своей биологической активности могут также обладать преимущественными свойствами в том, что касается их фармакологической активности, такой, как их фармакокинетика, их биодоступность, их растворимость, их стабильность, их токсичность, их абсорбция и/или их метаболизм. Это делает их очень пригодными для получения лекарственного средства, в частности, для получения цитопротекторного, более конкретно нейропротекторного и/или кардиопротекторного и/или гепатопротекторного лекарственного средства.

Более конкретно объектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (I)

в которой

R₁ может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, арил, гетероцикл или атом галогена или группу -CN, CF₃, -NO₂, -OR^a, -SR^a, -SO₂R^a, -NR^aR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -C(O)OR^a, CONR^aR^b, в которой

(i) R^a и R^b одновременно или независимо друг от друга могут выбираться из атома водорода или С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила, гетероарила или

(ii) R^a и R^b совместно могут образовывать углеводородную цепочку, линейную или разветвленную, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, возможно содержащую одну или несколько двойных связей и/или возможно прерываемую одним или несколькими атомами кислорода, серы или азота,

R₂ может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, арил или атом галогена;

R₃ может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил, или атом галогена или группу -CN, -OR^a, -SR^a, -SeR^a, -COOR^a, -NR^aR^b, OCONR^aR^b, причем R^a и R^b такие, как определены выше;

R₃ и R₂ вместе с углеродом, с которым они связаны, могут образовывать С₃-С₆-циклоалкил;

R₄ может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил или

R₄ и R₂ совместно могут образовывать дополнительную углеродно-углеродную связь (связь С-С) между атомами углерода, с которыми R₂ и R₄ связаны, или С₃-С₆-циклоалкил;

R₅ может обозначать атом водорода или группу -OR^a, -SR^a, -CN, NR^aR^b, причем R^a и R^b такие, как определены выше; и

R₆ может обозначать атом водорода или группу -СН₃, -СН₂-CN, -СН₂-SR^a, -СН₂-SeR^a или группу следующей формулы (А) или (В):

-CH₂-Q-R^c (A) или -C(O)-Q-R^c (В)

в которой

+ Q может обозначать атом кислорода или группу NR^a, в которой R^a такой, как определен выше, или ответвление (bras espaceur), состоящее из углеводородной линейной или разветвленной цепи, возможно замещенной, содержащей от 2 до 20 атомов углерода и содержащей дополнительно по меньшей мере один гетероатом,

+ R^c может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил, арил, гетероарил, гетероцикл, С₁-С₆-С(О)алкил, арил-С(О)-, гетероарил-С(О), гетероцикл-С(О), в частности, группу, соответствующую одной из формул (С) или (D)

R₇ может обозначать атом водорода или атом галогена или гидроксигруппу, предпочтительно атом водорода;

R₈ может обозначать атом водорода или группу -OR^a, в которой R^a, такой, как определен выше, предпочтительно атом водорода;

R₉ может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, арил или атом галогена, предпочтительно атом водорода;

R₁₀ может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил, атом галогена или группу -CN, CF₃, -NO₂, -OR^a, -SR^a, -SO₂R^a, -NR^aR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -C(O)OR^a, C(O)NR^aR^b, при этом R^a и R^b, такие как определены выше, предпочтительно атом водорода;

R₁₀ может обозначать вместе с R₉ оксогруппу, =СН-С₁-С₆-алкил, =СН-арил, =СН-С₃-С₆-циклоалкил,

R₁₁ может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или арил, предпочтительно атом водорода или

R₁₁ и R₉ совместно могут образовывать дополнительную связь С-С между атомами углерода, с которыми они связаны, или могут образовывать вместе С₃-С₆-циклоалкил;

R₁₂ может обозначать атом водорода или С₁-С₆-алкил, или группу -OR^a, -SR^a, при этом R^a, такой как определен выше, предпочтительно атом водорода;

R₁₃ может обозначать

(i) С₄-С₁₂-алкил или С₄-С₁₂-алкенил, в частности, группу, выбранную из

или

(ii) группу следующей формулы Е:

R¹⁴-X-R¹⁵ (E)

в которой:

R¹⁴ может обозначать С₄-С₁₂-алкил или С₄-С₁₂-алкенил, в частности, С₅-С₁₀-алкил, предпочтительно следующую группу G₇

и

Х может обозначать атом кислорода или группу -NR^a, где R^a, такой как описан выше, и

R¹⁵ может обозначать С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, С₁-С₆-С(О)алкил, С₃-С₆-С(О)циклоалкил, -С(О)-арил, -С(О)гетероарил, -С(О) гетероцикл, в частности, группу, соответствующую одной из формул (С) или (D), таких как описаны выше:

а также:

- его изомеры SYN, ANTI, если они существуют;

- его оптические изомеры (энантиомеры, диастереоизомеры), если они существуют,

- его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

- его гидраты и его сольваты,

- его пролекарства,

за исключением следующих соединений:

3-оксииминохолест-4-ен;

3-оксиимино-2,2-диметилхолест-4-ен;

3-оксиимино-7,7-диметилхолест-4-ен;

3-оксиимино-2-(3-оксииминобутил)холест-4-ен;

3-оксииминохолест-1,4-диен;

3-оксииминохолест-4,6-диен;

3-оксииминохолест-4,22-диен;

3-оксииминохолест-4,24-диен;

3-оксииминохолест-4-ен-6-он;

3-оксиимино-24-метилхолест-4,22-диен;

3-оксиимино-24-метилхолест-4,22-диен-6-он;

3-оксиимино-24-этилхолест-4-ен;

3-оксиимино-24-этилхолест-4-ен-6-он;

3-оксиимино-24-этилхолест-4,22-диен;

3-оксиимино-24-этилхолест-4,22-диен-6-он;

3-оксииминохолест-4,22-диен-6-он;

3-оксииминохолест-4,24-диен-6-он;

3,6-диоксииминохолест-4-ен;

3,6-диоксииминохолест-4,22-диен;

3,6-диоксииминохолест-4,24-диен;

3,6-диоксиимино-24-метилхолест-4,22-диен;

3,6-диоксиимино-24-этилхолест-4-ен;

3,6-диоксиимино-24-этилхолест-4,22-диен;

3-оксиимино-4-хлорхолест-4-ен;

3-оксиимино-4-бромхолест-4-ен;

3-оксиимино-4-метилхолест-4-ен;

3-оксиимино-6-этоксихолест-4,6-диен;

3-оксииминохолест-1,4,6-триен.

При условии, что в настоящем тексте

термин «С₁-С₆-алкил» относится к углеводородному линейному или разветвленному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, неопентил, н-гексил. С₁-С₄-алкильные группы являются предпочтительными. Алкильные группы могут быть замещены арильной группой, такой как определена ниже, в этом случае речь идет об арилалкильной группе. Примерами арилалкильных групп являются бензил и фенетил. По выбору алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз одним из заместителей, независимо выбранных из атома галогена или группы -CN, CF₃, -COOR^a, -CONR^aR^b, -О-CONR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, при этом группы R^a и R^b, такие как описаны выше. Углеводородный радикал может содержать от 4 до 12 атомов углерода, за исключением случаев, когда имеется уточнение. Термин «С₂-С₆-алкенил» относится к углеводородному линейному или разветвленному или циклическому радикалу, имеющему одну или несколько двойных связей, содержащему от 2 до 6 атомов углерода. Например, можно назвать радикал этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексенил. По выбору алкенильные группы могут быть замещены один или несколько раз одним из заместителей, независимо выбранных из атома галогена или группы -CN, CF₃, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -О-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^b, при этом группы R^a и R^b, такие как описаны выше;

- термин «С₃-С₆-циклоалкил» относится к углеводородному циклическому насыщенному или частично насыщенному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Циклоалкильные группы включают в частности заместители циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил. По выбору циклоалкильные группы могут быть замещены один или несколько раз одним из заместителей, независимо выбранных из атома галогена или группы -CN, CF₃, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -О-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, при этом группы R^a, R^b, такие как описаны выше;

- термин «С₂-С₆-алкинил» относится к углеводородному линейному, разветвленному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь, содержащему от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы в частности включают заместители этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил или 2-пентинил. По выбору алкинильные группы могут быть замещены один или несколько раз одним из заместителей, независимо выбранных из атома галогена или группы -CN, CF₃, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -О-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, при этом группы R^a, R^b, такие как описаны выше;

- термин «С₆-С₁₀-арил» относится к углеводородному ароматическому радикалу, содержащему от 6 до 10 атомов углерода, более конкретно 6 атомов углерода. Арильные группы включают в частности радикалы фенил, нафтил и бифенил. По выбору арильные группы могут быть замещены один или несколько раз одним из заместителей, независимо выбранных из атома галогена или группы алкильной, -CN, CF₃, -N₃, -NO₂, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -О-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, при этом группы R^a, R^b, такие как описаны выше;

- термин «С₃-С₉-гетероцил» относится к моно- или полициклическому, насыщенному, ненасыщенному или ароматическому радикалу, возможно замещенному, содержащему от 3 до 9 атомов углерода и содержащему один или несколько гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы и азота. Примерами гетероцикла являются радикалы фурил, тиенил, пиррол, имидазол, изотиазол, тиазол, изоксазол, оксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, индазол, хинолеин, изохинолеин, фталазин, хиназолин, пирролидин, имидазолидин, пирразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиазолидин или фталимид, бензимидазол. По выбору гетероциклические группы могут быть замещены один или несколько раз одним из заместителей, независимо выбранных из атома галогена или группы алкильной, -CN, CF₃, -N₃, -NO₂, -COOR^a, -C(O)NR^aR^b, -О-C(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -OR^a, -SR^a, при этом группы R^a, R^b, такие как описаны выше;

- термин «галоген» относится к атому хлора, брома, фтора или йода. Предпочтительно атому фтора;

- выражение «ответвление» (bras espaceur) относится к углеводородной цепочке, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, насыщенной или ненасыщенной, возможно замещенной и содержащей по меньшей мере один гетереоатом. В частности, указанное ответвление выбирают из следующих групп К1, К2, К3 или К4, в которых R^a такой, как описан выше:

- термин «лечение» означает профилактическое, куративное, паллиативное лечение, а также ведение больных (облегчение страданий, увеличение продолжительности жизни, замедление развития заболевания), и т.д. Кроме того, лечение можно проводить в сочетании с другими средствами или способами лечения, такими, в частности, как другие активные соединения для лечения патологий или травм, указанных в настоящей заявке;

- термин «цитопротектор» означает способность агентов, например, химических натуральных или ненатуральных соединений поддерживать взаимодействия клеток между собой или с другими тканями, защищать клетки от явлений дегенерации, приводящих к потере клеточной функции или к нежелательной клеточной активности с гибелью клеток или без таковой и/или от клеточных дисфункций и/или от дегенеративных болезней или повреждений, приводящих к клеточным дисфункциям, причем указанные дисфункции или указанные заболевания или повреждения приводят или не приводят к гибели клеток;

- термины «нейропротектор» или «кардиопротектор» или «гепатопротектор» обозначают те же свойства указанных агентов, но специфически в отношении нервных клеток («нейропротектор») или специфически в отношении клеток сердечной системы («кардиопротектор»), или специфически в отношении клеток печени («гепатопротектор»). Таким образом, ясно, что соединение цитопротекторное, или нейропротекторное, или кардиопротекторное или гепатопротекторное является соединением, которое обладает описанными выше свойствами.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых:

- заместитель R₁ можно выбирать из атома водорода, атома фтора, С₁-С₆-алкильной группы, по выбору С₁-С₄-алкильной группы и фенильной группы, возможно замещенной;

- заместитель R₆ можно выбирать из группы -СН₃ и группы -СН₂-ОН, более предпочтительно заместитель R₆ может представлять собой группу -СН₃.

В соответствии с другим аспектом изобретения предпочтительный заместитель R₆ может представлять собой группу следующей формулы (А):

-CH₂-Q-R^c (A)

в которой Q может обозначать атом кислорода и R^c может обозначать группу следующей формулы (С)

Другие предпочтительные соединения по изобретению являются соединениями, в которых заместитель R₆ может представлять собой группу следующей формулы (А):

-СН₂-Q-R^c (A)

в которой Q может обозначать группу NR^a, причем R^a такой, как описан выше, и R^c может обозначать группу, выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, в частности, группу следующей формулы (D):

Соединения, в которых R₄ совместно с R₂ образует дополнительную связь С-С между атомами углерода, с которыми R₂ и R₄ связаны, также являются предпочтительными.

Также соединения формулы (I), в которой R₁₁ и R₉ совместно образуют дополнительную связь С-С между атомами углерода, с которыми они связаны, также являются предпочтительными соединениями.

Заместитель R₁₃, наиболее предпочтительный по изобретению, выбирают из следующих групп G1 и G2:

Другие предпочтительные соединения по изобретению являются соединениями, в которых R₁₃ может обозначать группу следующей формулы (Е):

R₁₄-Х-R₁₅ (Е)

в которой

R₁₄ может обозначать следующую группу G₇

X может обозначать -NH или -NCH₃ и

(i) R₁₅ может обозначать группу, выбранную из арила, гетероарила, гетероцикла, в частности, группу следующей формулы (D)

или

(ii) R₁₅ может обозначать группу, выбранную из С₁-С₆-С(О)алкила, С₃-С₆-С(О)циклоалкила, -С(О)арила, -С(О)гетероарила, -С(О)гетероцикла, в частности, группу следующей формулы (С)

Наиболее предпочтительными соединения по настоящему изобретению являются:

3-оксиимино-4-фторхолест-4-ен;

3-оксиимино-6β-фторхолест-4-ен;

3-оксиимино-2,2-дифторхолест-4-ен;

3-оксиимино-2,6-дифторхолест-4-ен;

3-оксиимино-2α-фторхолест-4-ен;

3-оксиимино-25-[метил(7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)амино]-27-норхолест-4-ен;

3-оксиимино-25-((N-(+)биотиноил-N-метил)амино)-27-норхолест-4-ен;

3-оксиимино-19-гидроксихолест-4-ен;

3-оксиимино-19-биотинилоксихолест-4-ен;

3-оксиимино-2-метилхолест-4-ен;

3-оксиимино-4-метоксихолест-4-ен;

а также:

их изомеры SYN, ANTI, если они существуют;

их оптические изомеры (энантиомеры, диастереоизомеры), если они существуют,

их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,

их гидраты и их сольваты,

их пролекарства.

Соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами могут, например, являться солями, образованными с соляной, бромистоводородной, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспаргиновой кислотой, алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая или этансульфоновая кислоты, арилсульфоновыми, такими как бензолсульфоновая или паратолуолсульфоновая кислоты, или карбоновыми кислотами.

Некоторые предпочтительные соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько атомов фтора. В качестве примера 3-оксиимино-4-фторхолест-4-ен (формула I-1), содержащий атом фтора в положении 4, является наиболее предпочтительным.

Формула I-1

Введение такого атома фтора в это соединение неожиданно позволило изменить его фармакологические свойства. Это фтористое соединение (Формула I-1), полученное в форме одного изомера ANTI, оказывает более эффективное воздействие при введении пероральным путем.

Согласно настоящему изобретению 3-оксиимино-6-фторхолест-4-ен (Формула I-2) и 3-оксиимино-2,2-дифторхолест-4-ен (Формула I-3) относятся к предпочтительным соединениям.

Следует отметить, что в настоящем тексте атом, который может называться общим термином «галоген», может также быть изотопом, природным или синтетическим, радиоактивным как, например, фтор, фтор-18 (¹⁸F). Соединения формул (I), меченные радиоактивным изотопом, в частности, меченные изотопом ¹⁸F, являются очень пригодными для медицинской визуализации, в частности, для Positron Emission Tomography (PET), которая является технологией визуализации in vivo, разработанной для диагностики заболеваний, например, в области онкологии, неврологии и кардиологии. Аналогично в отношении брома или йода можно сказать, что они являются меченными радиоактивными изотопами бром-75 (⁷⁵Br) и йод-124 (¹²⁴I) соответственно.

Общий термин «галоген» может также охватывать в настоящем тексте изотопы, природные или синтетические, нерадиоактивные, как например, нерадиоактивный изотоп фтор-19 (¹⁹F), пригодный для биомедицинских исследований и в частности в когнитивной неврологии и особенно в технологии ядерно-магнитно-резонансного исследования (IRM).

Соединения, являющиеся объектами настоящего изобретения, обладают очень интересными фармакологическими свойствами. Они в частности обладают замечательными цитопротекторными свойствами, в частности нейропротекторными, более конкретно в отношении мотонейронов, и кардиопротекторными и гепатопротекторными.

Эти свойства иллюстрируются ниже в экспериментальной части. Они оправдывают использование описанных выше соединений, а также использование их сложных эфиров или солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве цитопротекторных лекарственных средств, в частности, нейропротекторных и/или кардиопротекторных и/или гепатопротекторных лекарственных средств.

Более конкретно соединения по изобретению обладают замечательной активностью в отношении мотонейронов, нейронов центральной нервной сист