Системы растворителей для жидких наружных композиций для борьбы с паразитами

Системы растворителей для жидких наружных композиций для борьбы с паразитами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка притязает на преимущество приоритета предварительной заявки на патент США, регистрационный №60/990205, зарегистрированной 26 ноября 2007, включенной в данное описание в качестве ссылки. Любые вышеупомянутые заявки и все документы, цитированные в них или во время их ведения («документы, цитированные в заявках»), и все документы, цитированные или упомянутые в документах, цитированных в заявках, и все документы, цитированные или упомянутые в данном описании («документы, цитированные в данном описании»), и все документы, цитированные или упомянутые в документах, цитированных в данном описании, вместе с любыми инструкциями изготовителей, предписаниями, описаниями продуктов и технические условия на продукты для любых продуктов, упомянутых в данном описании или в любом документе, включенном в данное описание в качестве ссылки, включены в данное описание в качестве ссылок и могут быть использованы в практике изобретения.

Цитирование или идентификация любого документа в данной заявке не является признанием, что такой документ является полезным для настоящего изобретения как уровень техники.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтическим и ветеринарным композициям, обеспечивающим улучшенную растворимость, стабильность и/или трансдермальное поглощение для фармацевтических и ветеринарных средств для введения животным, в особенности, жвачным животным. Кроме того, изобретение относится к жидким наружным (pour-on) композициям для борьбы с паразитами у животных, таких как крупный рогатый скот и овцы. В некоторых воплощениях композиции по изобретению включают растворитель, который распространяется по применяемой поверхности, обеспечивая улучшенную абсорбцию фармацевтического и ветеринарного средства. В некоторых воплощениях данное изобретение относится к жидким наружным композициям на основе простого эфира гликоля, включающим композицию, включающую трематоцид, такой как, например, хлорсулон (4-амино-6-трихлорэтенил-1,3-бензолдисульфонамид), и/или макролидный антигельминтик или другое противопаразитарное средство. В других воплощениях изобретение относится к жидким наружным композициям, включающим, по меньшей мере, одно активное средство, простой эфир гликоля и усилитель стабильности. Данное изобретение также относится к способам уничтожения, борьбы и/или предупреждения заражения паразитами у животных, таких как крупный рогатый скот и овцы.

Уровень техники

Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто восприимчивы к заражению паразитами. Такие паразиты могут быть эктопаразитами, такими как насекомые, и эндопаразитами, такими как филярии и черви.

Сельскохозяйственные животные особенно восприимчивы к заражению паразитами, которое может ассоциироваться с болезнью и гибелью животного или снижением продуктивности. Например, крупный рогатый скот поражается многими паразитами. Примеры включают паразитическую трематоду Fasciola hepatica или обычную печеночную двуустку. F. hepatica является важной трематодой домашних жвачных животных и является наиболее обычной причиной фасциолеза печени в мире в зонах сельского хозяйства в зонах умеренного климата. Миграция трематод в печени повреждает ткани, что приводит к образованию рубцовой ткани, нарушению нормального функционирования печени и снижению выработки альбумина. Трематоды также непосредственно заглатывают красные клетки крови, вызывая железодефицитную анемию, если запасы железа у животного истощаются в силу замены потерянных клеток. Сочетание таких состояний в течение длительного периода вызывает ослабление роста, потерю массы, анемию и отек. Прирост живой массы и молочная продуктивность у умеренно зараженного крупного рогатого скота могут снизиться до 8%. Экономически важные инфекции крупного рогатого скота встречаются в трех формах: хронической, которая редко смертельна для крупного рогатого скота, но часто смертельна для овец; подострой или острой, которая в основном встречается у овец и часто смертельна; и в сочетании с «черной болезнью» (инфекционный некротический гепатит), что наиболее обычно для овец и обычно смертельно.

Животные и люди часто страдают от эндопаразитарных инфекций, включая, например, гельминтоз, который наиболее часто вызывается группой паразитических червей, описанных как нематоды или heart-worms или круглые черви. Такие паразиты вызывают серьезные экономические потери в свиноводстве, коневодстве и среди крупного рогатого скота, а также поражают домашних животных и домашнюю птицу. Другие паразиты, которые находятся в желудочно-кишечном тракте животных и людей, включают анкилостому, Necator, аскарид, стронгилидов, трихину, капилярий, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Ostertagia, Haemonchus, Trichostrogylus, Cooperia, Nematodirus, Chabertia, Oesophagostomum, Bunostomum и других паразитов, которые обнаруживаются в крови или других тканях и органах, таких как филярийные черви и внекишечные стадии стронгилидов, Toxocara и Toxascaris.

Также паразитом, который весьма превалирует среди сельскохозяйственных животных, является клещ рода Boophilus, в особенности, клещи видов microplus (клещ кольчатый), decoloratus и anulatus. С клещами, такими как Boophilus microplus, особенно трудно бороться, поскольку они живут на пастбищах, на которые выпускают сельскохозяйственных животных. Другие существенные паразиты крупного рогатого скота и овец перечислены далее:

- миазы, такие как Dermatobia hominis (известный как Berne in Brazil) и Cochlyomia hominivorax (падальница зеленая); миазы овец, такие как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известный в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке как мясная муха, откладывающая яйца в тело животного); они представляют собой мух, личинки которых являются паразитами животных;

- мухи настоящие, а именно, мухи, которые во взрослом состоянии являются паразитами, такие как Haematobia irritans (жигалка коровья малая);

- вши, такие как Linognathus vitulorum, и т.д.; и

- клещи, такие как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis.

Подобным образом, одомашненные животные, такие как кошки и собаки, часто заражаются одним или несколькими из следующих паразитов:

- жигалка осенняя (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и т.п.),

- клещи иксодовые (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp., и т.п.), и

клещи (Demodex sp., Sarcoptex sp., Otodectes sp., и т.п.),

вши (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., и т.п.),

комары (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., и т.п.) и

мухи (Haematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Cochlyomia sp., и т.п.).

Мухи являются особой проблемой, поскольку они не только вредно влияют на здоровье животного или человека, но они также вызывают значительный физиологический стресс. Более того, мухи также являются переносчиками возбудителей заболеваний у животных, таких как тыквовидный цепень (Dipylidium caninum), и людей.

Подобным образом, иксодовые клещи также опасны для физического и психического здоровья животного или человека. Однако наиболее серьезной проблемой, связанной с клещами, является то, что они представляют собой переносчиков возбудителей заболеваний как у людей, так и у животных. Основные заболевания, которые вызываются клещами, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызываемая Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмоз, вызываемый Babesia sp.) и риккетсиоз (также известный как пятнистая лихорадка Скалистых гор). Клещи также выделяют токсины, которые вызывают у хозяина воспаление или паралич. Иногда такие токсины смертельны для хозяина.

Более того, с клещами и вшами особенно трудно бороться, так как имеется очень мало активных веществ, которые действуют на таких паразитов, и они требуют частой обработки.

Вышеприведенный список не является исчерпывающим, и в технике хорошо известны другие эктопаразиты, опасные для животных и людей. К ним относятся, например, мигрирующие личинки двукрылых.

Эндектоцидные соединения, показывающие некую степень активности против широкого ряда эндопаразитов, известны в уровне техники. Такие соединения включают цикл макроциклического лактона и известны в уровне техники как особенно эффективные против эктопаразитов, в том числе, вшей, мясных мух, мух, комаров, клещей, мигрирующих личинок двукрылых и иксодовых клещей, а также эндопаразитов, таких как нематоды, heart-worms и круглые черви. Соединения такой группы включают авермектины, милбемицины и производные указанных соединений, например, абамектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, милбемектин, моксидектин или селамектин. Такие вещества описаны, например, в патентах США 3950360, 4199569, 4879749 и 5268710.

Хотя в уровне техники известно, что иногда можно комбинировать различные противопаразитарные средства для того, чтобы расширить противопаразитарный спектр, невозможно предсказать a priori, какие комбинации будут работать в отношении определенного животного или болезненного состояния. По этой причине результаты для различных комбинаций не всегда являются успешными, и в уровне техники существует потребность в отношении более эффективных препаратов, которые можно легко вводить животному и имеют требуемую растворимость, стабильность и биологическую доступность. Эффективность препаратов, в том числе, трематоцидов, таких как клорсулон, и макролидных лактоновых антигельминтных или противопаразитарных средств, таких как ивермектин и эприномектин, против эндопаразита или эктопаразита у конкретного хозяина особенно трудно сформулировать из-за вопросов в достижении требуемых растворимости, стабильности и биодоступности.

Таким образом, в уровне техники существует потребность в противопаразитарных препаратах, которые удовлетворяют требованиям по способности растворяться, стабильности и биодоступности противопаразитарных средств, входящих в их состав.

Цитирование или идентификация любого документа в данной заявке не является признанием, что такой документ пригоден как уровень техники для настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей

Приведенное далее подробное описание в виде примеров, но не предназначенных для ограничения изобретения только определенными описанными воплощениями, можно понять наилучшим образом в сочетании с прилагаемыми чертежами.

Фигура 1 представляет собой таблицу, отображающую аналитические данные для различных композиций комбинаций клорсулона и ивермектина.

Фигура 2 представляет собой график, отображающий уровни клорсулона в плазме со временем.

Фигура 3 представляет собой диаграмму, отображающую средние уровни клорсулона в плазме в группах различной обработки.

Фигура 4 представляет собой график, отображающий уровни ивермектина в плазме со временем.

Фигура 5 представляет собой диаграмму, отображающую средние уровни ивермектина в плазме в группах различной обработки.

Фигура 6 представляет собой график, отображающий уровни эприномектина в плазме со временем.

Фигура 7 представляет собой диаграмму, отображающую средние уровни эприномектина в плазме по средней AUC.

Фигура 8 представляет собой график, отображающий средние концентрации эприномектина в плазме у обработанного крупного рогатого скота.

Фигура 9 представляет собой график, отображающий средние концентрации клорсулона в плазме у обработанного крупного рогатого скота.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к системе растворителей, которая обеспечивает улучшенную растворимость, стабильность и биодоступность для активных фармацевтических и ветеринарных средств. В некоторых воплощениях изобретение может относиться к системе растворителей для жидкой наружно ветеринарной композиции для местного трансдермального лечения или профилактики паразитарных инфекций, включающей (a) эффективное количество, по меньшей мере, одного активного средства; (b) простой эфир гликоля и (c) усилитель стабильности. Примеры усилителей стабильности, подходящих для применения в композициях по изобретению, включают стабилизированный глицеролформаль и полиэтиленгликоль (например, ПЭГ (PEG) 200). В некоторых воплощениях усилитель стабильности представляет собой стабилизированный глицеролформаль, присутствующий в композиции в количестве примерно 5%, мас./об., или меньше.

В некоторых воплощениях простой эфир гликоля, используемый в композиции по изобретению, выбирают из группы, состоящей из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (также известного как «карбитол»), монометилового эфира дипропиленгликоля (также известного как «метилкарбитол»), моноэтилового эфира этиленгликоля (также известного как «целлозольв»), монометилового эфира этиленгликоля (также известного как «метилцеллозольв»), монометилового эфира пропиленгликоля, дибутилового эфира этиленгликоля (также известного как «дибутилцеллозольв»), моногексилового эфира этиленгликоля (также известного как «н-гексилилцеллозольв»), монофенилового эфира этиленгликоля (также известного как «фенилилцеллозольв»), диэтилового эфира диэтиленгликоля (также известного как «диэтилкарбитол»), монобутилового эфира диэтиленгликоля (также известного как «бутилкарбитол»), дибутилового эфира диэтиленгликоля (также известного как «дибутилкарбитол») и моногексилового эфира диэтиленгликоля (также известного как «н-гексилилкарбитол»).

В других воплощениях композиция по изобретению также включает эфир жирной кислоты, такой как дикаприлат/дикапринат пропиленгликоля (эфир дикаприната также известен под торговым наименованием «миглиол»), стеарилстеарат, -пальмитат и -миристат. Другие примеры подходящих нейтральных масел и эфиров жирных кислот включают обработанные углеводородами растительные масла, такие как жидкие триглицериды жирных кислот, включающие от 4 до 24 атомов углерода (например, триглицериды гептановой кислоты и октановой кислоты), подсолнечное масло, кукурузное масло, соевое масло, тыквенное масло, виноградное масло, сезамовое масло, масло лесного ореха, абрикосовое масло, масло австралийского ореха, касторовое масло, масло авокадо, триглицериды каприловой/каприновой кислоты (такие как коммерчески доступные как миглиол 810, миглиол 812 и миглиол 818), масло жожоба и масло karite; синтетические сложные эфиры, такие как синтетические эфиры жирных кислот, такие как, например, пурцеллиновое масло, изононилизононаноат, изопропилмиристат, 2-этилгексилпальмитат, 2-октилдодецилстеарат, 2-октилдодецилэрукат и изостеарилизостеарат.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению может включать, по меньшей мере, два активных фармацевтических или ветеринарных средства.

Примеры активных средств, которые можно использовать в композициях по изобретению, включают клорсулон, альбендазол, триклабендазол, нетобимин, клосантел, рафоксанид и оксиклозанид; авермектины, в том числе, ивермектин, эприномектин, милбемицин, абамектин, дорамектин, эмамектин, латидектин, лепимектин, милбемиктин, селамектин, и милбемицины, в том числе, моксидектин и немадектин, их смеси и их соли. В некоторых воплощениях композиция по изобретению может включать два активных средства, такие как трематоцид и макроциклический лактон. В других воплощениях трематоцид представляет собой клорсулон, и макроциклический лактон представляет собой ивермектин или эприномектин.

В других воплощениях изобретение относится к способу лечения или предупреждения паразитарной инфекции у животного, включающему местное введение животному жидкой наружной композиции, включающей систему растворителей для ветеринарной жидкой наружной композиции для местного трансдермального лечения или профилактики паразитарной инфекции, включающей (a) эффективное количество, по меньшей мере, одного активного средства; (b) простой эфир гликоля и (c) усилитель стабильности.

Изобретение относится к жидким наружным композициям для лечения или профилактики от паразитов животных, и в частности, крупного рогатого скота, овец, лошадей, свиней, кур, кошек и собак, с целью освобождения указанных хозяев от всех паразитов, обычно встречающихся у них. В некоторых воплощениях изобретение относится к жидким наружным композициям для введения жвачным животным, таким как крупный рогатый скот, включающим комбинацию трематоцида и противопаразитарного макроциклического лактона. Изобретение также относится к эффективному и стабильному уничтожению эктопаразитов, таких как блохи, иксодовые клещи, клещи, например, чесотных зудней, комаров, мух и вшей, и эндопаразитов пищеварительного тракта животных и людей, таких как трематоды (например, печеночной двуустки), нематод, таких как филярии, heartworns и круглых червей.

Другой целью изобретения является такая композиция, которая быстро и легко применяется и полностью совместима с применением для стад или отар, содержащих большое число животных.

В частности, данное изобретение относится к жидким наружным композициям для лечения или профилактики заражений паразитами животного, которые могут включать

(1) систему растворителей для ветеринарной жидкой наружной композиции для местного трансдермального лечения или профилактики паразитарной инфекции, включающую

(A) эффективное количество трематоцида, выбранного из группы, состоящей из клорсулона, альбендазола, триклабендазола, нетобимина, клосантела, рафоксанида, нитроксинала и оксиклозанида;

(B) эффективное количество антигельминтного или противопаразитарного средства макроциклического лактона, выбранного из группы, состоящей из авермектинов, таких как ивермектин, эприномектин, абамектин, дорамектин, эмамектин, латидектин, лепимектин и селамектин, и милбемицинов, таких как моксидектин, немадектин и оксим милбемицина, их смесей и их солей;

(2) простой эфир гликоля и

(3) усилитель стабильности.

Изобретение также относится к простому способу лечения заражений паразитами или профилактики от заражений паразитами животных, включающему местное применение указанному животному эффективного количества композиции по настоящему изобретению.

Следует отметить, что в данном описании и, в частности, в формуле изобретения и/или разделах такие термины, как «включает», «включенный», «включающий» и подобные, могут иметь значения, приписанные им в Законе о патентах США; например, они могут означать «включает в себя», «включенный в себя», «включающий в себя» и т.п.; и что термины, такие как «состоящий по существу из» и «состоит по существу из», имеют значения, приписанные им в Законе о патентах США, например, они допускают элементы, перечисленные неточно, но исключают элементы, которые обнаруживаются на современном уровне техники или которые влияют на базовые или новые характеристики изобретения.

Указанные и другие воплощения раскрываются или очевидны и охватываются приведенным далее подробным описанием.

Подробное описание

Данное изобретение относится к системам растворителей, которые обеспечивают улучшенное растворение и стабильность одного или нескольких активных фармацевтических или ветеринарных средств. В некоторых воплощениях композиции по изобретению, описанные в данном описании, обеспечивают высокую степень растворимости для активного средства, такого как ивермектин или эприномектин, посредством внесения активного средства в простой эфир гликоля, такой как монометиловый эфир диэтиленгликоля или монометиловый эфир дипропиленгликоля. В других воплощениях композиции по изобретению дополнительно обеспечивают большую степень стабильности для активного средства за счет включения усилителя стабильности. «Усилитель стабильности» представляет собой соединение, которое повышает стабильность активного средства по сравнению со стабильностью активного средства в отсутствие усилителя стабильности. Примеры усилителей стабильности включают глицеролформаль и полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 200). В отсутствие «усилителя стабильности», описанного в данном описании, некоторые активные средства могут легко разрушаться и, таким образом, стать неспособными проявлять лечебное или профилактическое действие при введении видам-мишеням.

В некоторых воплощениях системы растворителей по изобретению выгодно расширяют эффективность фармацевтической или ветеринарной композиции, обеспечивая улучшенное растворение одного или нескольких активных средств. Например, посредством предоставления системы растворителей, которая повышает растворимость активного средства, такого как противопаразитарное средство, можно включить увеличенное количество активного ингредиента в ветеринарную композицию, такую как жидкая наружная композиция для местного трансдермального применения средства, причем посредством этого становится возможной доставка увеличенного количества средства, если это желательно или требуется для проявления его лечебного или профилактического действия. Кроме того, в других воплощениях система растворителей по изобретению улучшает абсорбцию и распространение одного или нескольких активных средств в композиции, такой как жидкая наружная композиция для местного трансдермального применения средства к животному.

В некоторых воплощениях данное изобретение относится к жидкой наружной композиции для лечения и профилактики заражения паразитами животных, включающей трематоцид, противопаразитарный макроциклический лактон и фармацевтически или ветеринарно приемлемую жидкую среду-носитель. Неожиданно обнаружено, что стабильность соответствующих макроциклических лактонов, таких как ивермектин и эприномектин, повышается в жидких наружных композициях на основе простого эфира гликоля, которые включают глицеролформаль. Соответственно, в некоторых воплощениях композиции по изобретению включают глицеролформаль.

В некоторых воплощениях фармацевтически или ветеринарно активные средства обсуждаемых жидких наружных композиций включают усилитель стабильности, который представляет собой растворитель, такой как глицеролформаль или полиэтиленгликоль, который повышает стабильность активного средства, например, макроциклического лактона. В некоторых воплощениях композиции включают повышающее стабильность количество стабилизированного глицеринацеталя формальдегида. В других воплощениях композиции включают повышающее стабильность количество полиэтиленгликоля, такого как ПЭГ 200.

В некоторых воплощениях стабильность активного средства композиции по изобретению, которое представляет собой макроциклический лактон, повышается в том отношении, что показано разрушение менее 20 мас.% макроциклического лактона, когда композицию хранят при 50°C в течение трех месяцев. В других воплощениях идентифицировано разрушение менее 15 мас.%. В еще других воплощениях показано разрушение менее 10 мас.%. В некоторых аспектах идентифицировано разрушение менее 5 мас.%, когда композицию, включающую макроциклический лактон, хранят при 50°C в течение трех месяцев. Стабильность активного средства в композиции по настоящему изобретению можно оценить любым способом, известным в уровне техники. Например, для оценки стабильности активного средства в композиции по изобретению можно осуществлять исследования стабильности активного средства при более низких температурах в течение более длительных периодов времени. Например, хранение при 50°C в течение трех месяцев, обсуждаемое выше, можно проводить для ускорения любой реакции, которая может происходить при более низких температурах, например, при 30°C, но которая может не быть очевидной в течение более длительного периода времени, например, шести месяцев или долее.

В других воплощениях изобретение относится к композициям, которые обеспечивают высокий уровень растворимости для одного или нескольких фармацевтических или ветеринарных средств. Как правило, простой эфир гликоля используют в композиции по изобретению для того, чтобы достичь хорошей растворимости противопаразитарного средства, растворяемого в композиции. Кроме того, композиции по изобретению типично будут улучшать поглощение и распространение фармацевтических или ветеринарных средств, растворенных в них.

Примеры простых эфиров гликолей, которые можно использовать в композициях по изобретению, включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, монометиловый эфир трипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля.

В некоторых воплощениях эфир жирной кислоты, такой как дикаприлат/дикапринат пропиленгликоля, используют в дополнение к простому эфиру гликоля для улучшения растворимости активного вещества.

В определенных воплощениях к композициям по изобретению, описанным в данном описании, добавляют небольшое количество глицеринацеталя формальдегида, например, 5% или менее, что повышает стабильность фармацевтического или ветеринарного средства или средств, растворенных в композиции. В некоторых воплощениях может быть желательным добавление к композициям по изобретению ПЭГ 200 для поддержания повышения стабильности и функции растворения глицеринацеталя формальдегида. Глицеролформаль представляет собой смесь 5-гидрокси-1,3-диоксана и 4-гидроксиметил-1,3-диоксолана (60:40). В предпочтительных воплощениях глицеролформаль, который добавляют в композицию по изобретению, представляет собой стабилизированный глицеролформаль. Стабилизированный глицеролформаль типично содержит 0,02% динатриевой соли ЭДТК, 0,02% N-пропилгаллата и 0,01% тиопропионовой кислоты. Глицеролформаль по определению в данном описании включает стабилизированный глицеролформаль.

В других воплощениях усилитель стабильности представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ). В некоторых воплощениях в композиции используют высокомолекулярный ПЭГ. В других воплощениях в композиции используют низкомолекулярный ПЭГ. Другие примеры подходящих полиэтиленгликолей включают тетрагликоль и пропиленгликоль.

Изобретение также относится к титрованию количества усилителя стабильности, которое добавляют в композиции по изобретению. Например, в воплощениях, в которых усилитель стабильности представляет собой глицеролформаль, количество глицеринацеталя формальдегида можно титровать, с тем, чтобы достичь оптимальной стабильности фармацевтического или ветеринарного средства в композиции.

В некоторых воплощениях композиции по изобретению обеспечивают улучшенное растворение средств против экто- и эндопаразитов, таких как макроциклические лактоны и трематоциды, соответственно. Например, в некоторых воплощениях изобретение относится к композиции, включающей примерно 17,5%, мас./об., клорсулона и примерно 0,5%, мас./об., ивермектина. В других воплощениях изобретение относится к композиции, включающей примерно 17,5%, мас./об., клорсулона и примерно 0,1%, мас./об., ивермектина. В некоторых воплощениях изобретение относится к композиции, включающей примерно 10%, мас./об., клорсулона и примерно 0,5%, мас./об., эприномектина. В других воплощениях композиция по изобретению включает примерно 10%, мас./об., клорсулона и примерно 1,0%, мас./об., эприномектина. В других воплощениях изобретение относится к композициям, включающим менее 17,5%, мас./об., клорсулона в комбинации с макроциклическим лактоном, например, с 10%, мас./об., или менее макроциклического лактона. В других воплощениях изобретение относится к композиции, включающей более 17,5%, мас./об., клорсулона в комбинации с макроциклическим лактоном, например, с 10%, мас./об., или менее макроциклического лактона. В определенных воплощениях количество клорсулона, присутствующего в композиции по изобретению, составляет, по меньшей мере, от примерно 4%, мас./об., до примерно 17,5%, мас./об. В некоторых воплощениях количество макролида в композиции по изобретению составляет примерно 0,25%, мас./об. В других воплощениях количество макролида составляет примерно 0,75%, мас./об.

Количество одного или нескольких противопаразитарных средств в композиции по изобретению можно подобрать для достижения желаемой биодоступности средства для животного, которому должны вводить композицию. Например, в некоторых воплощениях композиция по изобретению включает примерно 0,5%, мас./об., макроциклического лактона. В таком воплощении для улучшения биодоступности макроциклического лактона может быть желательно удвоение количества макроциклического лактона до примерно 1,0%, мас./об. В других воплощениях может быть желательно увеличение количества макролида в композиции от примерно 0,5%, мас./об., до примерно 0,75%, мас./об.

Объем дозирования композиции по изобретению также можно подобрать по желанию. Типично объем дозы композиции по изобретению будет составлять примерно 1 мл/10 кг. В некоторых воплощениях объем дозы композиции по изобретению составляет примерно 1 мл/20 кг.

В некоторых воплощениях изобретение относится к системе растворителей для ветеринарной жидкой наружной композиции для местного трансдермального лечения или профилактики паразитарной инфекции, включающей

(a) эффективное количество, по меньшей мере, одного активного средства;

(b) простой эфира гликоля и

(c) усилитель стабильности.

В некоторых воплощениях изобретение относится к жидким наружным композициям, включающим

(A) фармацевтически или ветеринарно эффективное количество трематоцида и

(B) фармацевтически или ветеринарно эффективное количество антигельминтного или противопаразитарного средства макроциклического лактона;

(C) простой эфир гликоля и

(D) усилитель стабильности.

В других воплощениях изобретение относится к жидкой наружной композиции для лечения или профилактики заражения паразитами крупного рогатого скота, включающей (1) композицию, включающую

(A) фармацевтически или ветеринарно эффективное количество трематоцида, выбранного из группы, состоящей из клорсулона, альбендазола, триклабендазола, нетобимина, клосантела, рафоксанида, нитроксинала и оксиклозанида; и

(B) фармацевтически или ветеринарно эффективное количество антигельминтного или противопаразитарного средства макроциклического лактона, выбранного из группы, состоящей из авермектинов, таких как ивермектин, эприномектин, абамектин, дорамектин, эмамектин, латидектин, лепимектин и селамектин, и милбемицинов, таких как моксидектин, немадектин и оксим милбемицина, их смесей и их солей;

(2) простой эфир гликоля и

(3) усилитель стабильности.

В некоторых воплощениях изобретение относится к жидкой наружной композиции, включающей

(1) композицию, включающую

(A) эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы

и

(B) эффективное количество макроциклического лактона, выбранного из группы, состоящей из авермектинов, ивермектина, абамектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, латидектина, лепимектина, милбемектина, моксидектина, селамектина, милбемицинов и их производных, причем особенно предпочтительны ивермектин и эприномектин;

(2) простой эфир гликоля, выбранный из группы, состоящей из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, монометилового эфира дипропиленгликоля, монометилового эфира пропиленгликоля, монометилового эфира трипропиленгликоля, моноэтилового эфира этиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля, смеси, по меньшей мере, двух таких растворителей, смеси, по меньшей мере, трех таких растворителей и смеси, по меньшей мере, четырех таких растворителей; и

(3) усилитель стабильности, выбранный из группы, состоящей из глицеринацеталя формальдегида и полиэтиленгликоля.

В некоторых воплощениях как соединения формулы I, так и антигельминтное или противопаразитарное средство макроциклический лактон, такой как ивермектин или эприномектин, присутствуют в композиции на основе простого эфира гликоля, включающей глицеролформаль.

В некоторых воплощениях изобретение относится к жидким наружным композициям, включающим

(A) кролсулон;

(B) ивермектин;

(C) простой эфир гликоля и

(D) глицеролформаль;

или включающим

(A) кролсулон;

(B) эприномектин;

(C) простой эфир гликоля и

(D) глицеролформаль.

Выражение «жидкая наружная композиция» или «раствор для нанесения на кожу» следует понимать как относящееся к простому для применения раствору, предназначенному для наружного и местного нанесения на животное, предпочтительно, на спину животного или в некоторых местах или вдоль линии спины, и нанесению в небольшом объеме, преимущественно, примерно 5-20 мл на 100 кг, преимущественно, примерно 10 мл на 100 кг, при общем объеме от 10 до 150 мл на животное, преимущественно, 50 мл. Жидкие наружные композиции описаны в патенте США №6010710, включенном в данное описание в качестве ссылки.

В некоторых воплощениях ожидается, что после нанесения активные ингредиенты обсуждаемых композиций будут проходить сквозь кожный барьер и захватываться кровотоком.

Посредством этого предоставляется как полная совместимость с ограничениями применения на экстенсивном пастбище, в смысле легкости применения, в частности, так и спектр активности и эффективности, а также периода действенности, которые подходят такому типу выращивания.

В некоторых воплощениях изобретение относится к жидким наружным композициям, включающим трематоцид, которые эффективны при лечении или предупреждении у животного взрослых трематод и поздних стадий незрелых мигрирующих трематод. В других воплощениях трематоцид эффективен преимущественно против взрослых печеночных двуусток. В еще других воплощениях трематоцид эффективен при лечении или предупреждении только против взрослых трематод.

Примером трематоцида, подходящего для применения в композициях по изобретению, является клорсулон, который представляет собой соединение, также известное как МК-401 (соединение от Merck). См., например, патенты США №№4001406 и 4062952, включенные в данное описание в качестве ссылок. Соответственно, в некоторых воплощениях изобретение относится к жидким наружным композициям, включающим соединение формулы

где

R представляет собой (C₁-C₈)-алкил, (C₁-C₈)-галогеналкил, (C₂-C₈)-алкенил, (C₂-C₈)-галогеналкенил, циклоалкил или фенил,

R₁ и R₂ представляют собой, независимо, H, (C₁-C₈)-алкил,

R₃ и R₄ представляют собой, независимо, H, (C₁-C₈)-алкил, и

n равен 2.

В некоторых воплощениях изобретение относится к жидким наружным композициям, включающим соединение формулы (I).

Антигельминтные и противопаразитарные средства макроциклические лактоны («соединения B») хорошо известны специалистам в данной области техники и легко получаются или через торговую сеть или методами, известными в уровне техники. Ссылки делаются на широко доступную техническую и коммерческую литературу. В случае авермектинов, ивермектина и абамектина можно сослаться, например, на работу «Ivermectin and Abamectin», 1989, M.H. Fischer and Н. Mrozik, William C. Campbell, publishing by Springer Verlag, или Albers-Schönberg et al. (1981), «Avermectins Structure Determination», J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. В случае дорамектина можно проконсультироваться, в частности, по «Veterinary Parasitology», vol.49, No.1, Jule 1993, 5-15. В случае милбемицинов можно обратиться, среди прочего, к Davies H.G. et al., 1986, «Avermectins and Milbemycins», Nat. Prod. Rep., 3, 87-121; Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336; патент США 4134973 и EP 677054. В случае латидектина можно проконсультироваться, в частности, по «Intemational Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)», World Health Organization (WHO) Drug Information, vol.17, no.4, page 278-279 (2003).

Соединения (B) являются или природными продуктами или их полусинтетическими производными. Структуры, по меньшей мере, некоторых соединений (B) являются близкородственными, например, за счет общего комплексного 16-членного макроциклического лактонового цикла. Природные продукты авермектины раскрываются в патенте США 4310510, Albers-Schonberg et al., и 22,23-дигидроавемектины раскрываются в Chabala et al., патент США №4199569. Ментион также получен Kitano, патент США №4468390, Beuvry et al., патент США №5824653, заявка, поданная в Европейское патентное ведомство, 0007812 A1, опубликованная 2 июня 1980, описание изобретения к патенту U.K. 1390336, опубликованное 9 апреля 1975, заявка, поданная в Европейское патентное ведомство, 0002916 A2, и Ancare, патент Новой Зеландии №237086, среди прочего. Встречающиеся в природе милбемицины описаны в Aoki et al., патент США №3950360, а также в различных ссылках, цитированных в «The Merck Index», 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Полусинтетические производные таких классов с