Фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания

Фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, которые могут быть использованы для лечения нарушения акта мочеиспускания, являющегося синдромом, проявляющимся учащенными мочеиспусканиями, недержанием мочи, задержкой мочеиспускания и др.

В настоящее время лечение нарушения акта мочеиспускания (НАМ), являющегося синдромом, проявляющимся учащенными мочеиспусканиями, ургентным недержанием мочи, задержками мочеиспускания и др., связанным преимущественно с нейрогенными нарушениями функции накопления и удержания мочи в мочевом пузыре, определяемом в специальной литературе как «нейрогенный», «нестабильный» или «сверхактивный/гиперактивный мочевой пузырь» («Overactive Bladder», далее ОВ), «нестабильный детрузор», «детрузорно-сфинктерная диссинергия» и др., являющегося актуальной медицинской и социальной проблемой, привлекающей внимание специалистов из-за значительной распространенности и резкого негативного (а в ряде случаев и инвалидизирующего) влияния на качество жизни пациентов.

НАМ относят к числу весьма тяжелых и распространенных инвалидизирующих осложнений ряда заболеваний - урологических: острый и хронический цистит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), рак предстательной железы и мочевого пузыря (до 30% пациентов), неврологических: мозговой инсульт и другие нарушения мозгового кровообращения (24-78% пациентов), рассеянный склероз (10-97% пациентов), паркинсонизм и болезнь Паркинсона (более 40% пациентов), травмы головного и спинного мозга (до 100% пациентов), нейроинфекции, боковой амиотрофический склероз и др., проявления климактерического синдрома в постменопаузе (26-30% женщин) и др. НАМ относятся к числу весьма тяжелых инвалидизирующих осложнений перечисленных заболеваний, существенными сторонами которых являются не только чисто медицинские, но и медико-социальные аспекты, связанные с резким нарушением быта и состояния больных, их трудовой и социальной активности, т.е. тех сторон жизни, которые определяют основные показатели ее качества. В связи с этим лечение НАМ является актуальной задачей медицины.

НАМ связи с ОВ диагностируются у от 2-7% до 20% населения, а общее количество пациентов в мире с указанными нарушениями составляет от 50 до 100 млн. человек (Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2003 и др.). Отмечены поло-возрастные особенности НАМ: соотношение мужчины : женщины - 1:2-3, а также значительное увеличение числа случаев с возрастом (особенно в возрасте 45-50 лет и старше) (Пушкарь Д.Ю., 2003). У лиц в возрасте 70-85 лет до 30-50% популяции обоих полов имеют выраженные в разной степени проявления НАМ и ОВ. В США ОВ входит в список 10 наиболее распространенных заболеваний, первое и второе место в котором занимают диабет и язвенная болезнь желудка.

С учетом распространенности перечисленных видов патологии, а также исходя из доли лиц пожилого возраста в российской популяции (более 20%), можно полагать, что разными формами ОВ в нашей стране страдают 5-10 миллионов пациентов.

К основным причинам НАМ при ОВ и ведущим механизмам патогенеза относятся:

- нарушения миктуриционного рефлекса (рефлекторного мочеиспускания),

- нарушения передачи из ЦНС нервных импульсов, регулирующих процессы накопления мочи в мочевом пузыре (МП) и опорожнения последнего,

- нарушения сократительной функции детрузорной мышцы МП,

- нарушения синергии между сокращениями детрузорной мышцы и сфинктеров МП

- поведенческие и психологические нарушения.

По современным представлениям холинергическая иннервация играет особо важную роль в функционировании МП как в физиологических, так и патологических условиях (Andersen, Blok et al, 1997, Chapple Jonas, 2000). Сокращения детрузорной мышцы, собственно образующей стенку данного органа, осуществляются за счет стимуляции мускариновых холинорецепторов выделяющимся из пресинаптических структур нейромедиатором ацетилхолином. Мочевой пузырь содержит M₁, M₂ и М₃-подтипы мускариновых рецепторов. Нарушения мочеиспускания при ОВ в большинстве случаев обусловлены нарушением передачи регуляторных нервных импульсов от ЦНС к периферии, в том числе на нижние мочевые пути. При этом обычно страдают функции чувствительных проводящих путей, ответственных за контроль наполнения МП, а также контроль моторных функций, определяющих активность детрузорной мышцы, мускулатуры сфинктеров и тазового дна в процессах накопления и выведения мочи.

Адренергическая (симпатическая) иннервация детрузорной мышцы МП по сравнению с холинергической представлена в меньшем объеме. Однако нейропередатчик в адренергических синапсах - норадреналин (НА) может играть ингибирующую роль в функционировании МП как за счет торможения по механизму обратной связи передачи нервных импульсов в парасимпатических ганглиях, так и, возможно, благодаря стимуляции бета-адренорецепторов, приводящей к расслаблению детрузора в фазу наполнения МП. В противоположность ситуации с детрузором МП, в мышцах сфинктера пузыря и дна МП, предстательной железе и уретре, играющих важную роль в удержании мочи, широко представлены как бета-, так и альфа-адренорецепторы.

Именно указанные особенности парасимпатической и симпатической иннервации органов НМВП являются основой для выбора лекарственных препаратов различного механизма действия для лечения НАМ

Лечение НАМ при ОВ осуществляется с использованием следующих 4-х методов (Andersen, Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2003, Пушкарь Д.Ю., 2003, Шварц Г.Я. и соавт., 2000, Шварц П.Г. 2006 и др.):

- Фармакотерапия

- Оперативное лечение

- Неоперативные нефармакологические методы

- Обучение пациентов

По частоте использования и эффективности фармакотерапия занимает ведущее положение среди указанных методов лечения НАМ при ОВ (более 95% случаев) (Аль-Шукри и соавт., 1999, Пушкарь Д.Ю., 2003, Шварц Г.Я. и соавт., 2000, Шварц П.Г. 2006, Andersen, и др.).

Для лечения НАМ при ОВ, используют несколько групп различающихся по механизму действия препаратов (Таблица 1).

Таблица 1
Лекарственные средства, используемые при лечении НАМ
Виды лекарственных препаратов	Лекарственные средства	Механизм действия
Антихолинергические препараты	Атропин, пропантелина бромид, троспиум, толтеродин, дарифенацин	Ингибируют мускариновые рецепторы
Препараты со смешанным механизмом действия	Оксибутинин, дицикломин, пропивирин, флавоксат	Ингибируют мускариновые рецепторы, спазмолитическое действие
Антагонисты кальция	Нифедипин, верапрамил	Блокируют поступление кальция в миофибриллы, что приводит к снижению их сократительной активности
Препараты, открывающие калиевые каналы	Кромакалин, пинацидил	Открывают мембранные калиевые каналы, что снижает поступление кальция в клетку и приводит к мышечной релаксации
Блокаторы α1-адренорецепторов	Празозин, альфузозин, теразозин, доксазозин, тамсулозин	Снижение внутриуретального сопротивления и гиперактивности детрузора
Стимуляторы β-адренорецепторов	Тербуталин, сальбутомол	Стимуляция β- адренорецепторов детрузора приводит к его расслаблению
Трициклические антидепрессанты	Имипрамин, амитриптилин	Тормозят обратный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Центральное и периферическое антихолинергическое действие, седативные свойства
Ингибиторы синтеза простагландинов	Индометацин, диклофенак натрий	Расслабление мочевого пузыря при его наполнении и снижение спонтанной сократительной активности детрузора
Аналоги вазопрессина	Десмопресссин	Антидиуретический эффект
Препараты блокирующие ванилоидные рецепторы	Капсаицин, ресинферотоксин	Обратимая блокада ванилоидных рецепторов афферентных С-волокон

Среди перечисленных групп в последние годы в связи с достаточно высокой результативностью наибольшее внимание привлекает группа антихолинергических препаратов (называемых также атропиноподобными или мускариновыми антагонистами), сочетающих способность блокады мускариновых холинорецепторов, с выраженной в разной мере миотропной спазмолитической активностью.

Среди антихолинергических средств, применяемых при ОВ, в последние годы особенно широко в мире используют препараты оксибутинин, троспиум и толтеродин.

Указанные лекарственные препараты обладают сходным механизмом действия и близки по терапевтической эффективности (Du Beau С.Т., 2009). В то же время ни один из указанных препаратов не отвечает в полной мере критериям хорошей переносимости и безопасности (Аль-Шукри С.Х. и соавт., 1999, Пушкарь Д.Ю., 2003, Шварц П.Г. 2006 DuBeau С.Т., 2009). Их применение сопровождается рядом неблагоприятных побочных эффектов, существенно ограничивающих применение.

Важным недостатком указанной группы лекарственных препаратов является и практическое отсутствие лечебного эффекта при одной из распространенных форм НАМ - детрузорно-сфинктерной диссинергии (ДСД), при которой имеет место недостаточность ретикуло-спинальной иннервации, что нередко вызывает нарушение синергии между наружным сфинктером уретры, образованным продольными мышцами, и детрузорной мышцей МП, а также неполную релаксацию и паралич сфинктера. Кроме того, указанные нарушения могут приводить к одновременному сокращению детрузора и наружного сфинктера - ДСД, проявляющейся клинически чувством неполного опорожнения МП, незавершенным мочеиспусканием или полной его задержкой, которая может приобретать хронический характер. К числу нередких осложнений ДСД относится появление остаточной мочи, ее инфицирование, развитие бактериального цистита и др.

Недостаточная эффективность и побочные эффекты ограничивают применение препаратов данного механизма действия и являются основанием для поиска новых хорошо переносимых лекарственных средств, пригодных для длительного (практически пожизненного) применения.

Гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты разрешен для медицинского применения приказом Министра здравоохранения СССР от 31 декабря 1971 года №945 под названием тропацин. По химическому строению и фармакологическим свойствам тропацин близок к атропину; он уменьшает возбудимость периферических М-холинорецепторов (М2, М3) и в связи с этим вызывает расслабление гладкой мускулатуры, уменьшение секреции, расширение зрачка. В этом отношении он менее активен, чем атропин, но более активен, чем атропин по влиянию на центральные М- и Н-холинорецепторы. Тропацин обладает умеренными ганглиоблокирующими свойствами, а также антисеротониновой и антигистаминовой активностью, оказывает, кроме того, непосредственное расслабляющее действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов (Машковский М.Д., 1953, 1954, 1998, 2005, Машковский М.Д., Шварц Г.Я, 1973).

Основным показанием для медицинского применения данного лекарственного препарата в 50-70 гг XX в. являлось лечение паркинсонизма и болезни Паркинсона (Машковский М.Д., 1953, 1954, 2005). Тропацин ограниченно использовали в качестве корректора при нейролептическом синдроме, развивающемся при применении аминазина и других нейролептических средств, а также при спастических парезах, параличах и других заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса. В дальнейшем в условиях появления новых антипаркинсонических лекарственных средств иного механизма действия тропацин утратил свое значение и его использование в медицине имеет ограниченный характер.

Наиболее близкими по механизму действия к тропацину являются лекарственные препараты оксибутинин и толтеродин, эффективность и безопасность которых описана в публикациях: Лоран О.Б. и соав. и др. Применение оксибутинина у больных с императивными формами расстройств мочеиспускания. Урология, 1998, №4, С.24-26, Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь, М.: 2003, 159 с., Шварц Г.Я. и соавт. 2000, Шварц П.Г, 2004.

Клиническая эффективность наиболее широко применяемого препарата данной группы - оксибутинина достигает в среднем по данным контролируемых клинических исследований 67%. При этом у 50-70% пациентов отмечаются характерные побочные эффекты, наиболее частым из которых является сухость во рту и повышение объема остаточной мочи в мочевом пузыре (МП). К числу других системных побочных эффектов антихолинергических препаратов, блокирующих мускариновые холинорецепторы разных органов (экзокринные железы, глаз, сердце, желудочно-кишечный тракт и др.), относятся нарушения четкости зрения, снижение тонуса гладкомышечных органов и связанное с этим торможение перистальтики кишечника и запоры, тахикардия, в отдельных случаях центральные эффекты (сонливость) и др., имеющие особенно неблагоприятное значение у пациентов пожилого возраста с сопутствующей сердечно-сосудистой патологий, заболеваниями ЦНС и т.п.

Побочные эффекты антихолинергических средств, применяемых при лечении нейрогенных нарушений мочеиспускания, приведены в Фарматека, 2005, Abrams P. et al. "Tolterodine, a new antimuscarinic agent: as effective but better tolerated than oxybutinin in patients with overactive bladder" (Br.J. Urol., 1998, Vol.81, P.801-810).

Проведение клинико-фармакологического исследования тропацина в виде таблеток в дозировках 3-10 мг 2 раза в день у больных с разными формами ОВ (Клиника урологии РГМУ, НИИ Неврологии РАМН, Клиника нервных болезней и нейрохирургии ММА им. И.М. Сеченова) показало, что он оказывает лечебный эффект у пациентов с НАМ и хорошо переносится больными. Показано также, что по эффективности он близок к современным лекарственным средствам, применяемым для лечения OB - оксибутинину и толтеродину. По переносимости он превосходит оксибутинин и практически не отличается от одного из наиболее эффективных современных препаратов данной группы - толтеродина.

Таким образом, широкое распространение нарушений мочеиспускания и их негативное (нередко инвалидизирующее) влияние на качество жизни пациентов, отсутствие отечественных лекарственных средств для лечения данного вида патологии, предыдущий опыт применения гидрохлорида тропинового эфира дифенилуксусной кислоты, результаты его ограниченного клинического изучения по новым показаниям - свидетельствуют о перспективность использования данного вещества в новом направлении - для лечения НАМ у пациентов с ОВ и ДГПЖ. В то же время, учитывая необходимость осуществления фармакотерапии НАМ длительно (годы), в постоянном режиме и с минимальным побочным действием необходимо использовать составы/композиции в соответствующих лекарственных формах, позволяющие в полной мере реализовать свойства лекарственного средства и повысить комплаетность лечения.

Тропацин (гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты, гидрохлорид дифенилтропина) разрешен к выпуску в виде таблеток [ФС ВНИХФИ] следующего состава:

Ингредиент	Таблетки по 0,001 г	Таблетки по 0,003 г	Таблетки по 0,005 г	Таблетки по 0,01 г
Тропацин (тропинового эфира дифенилуксусной кислоты гидрохлорид)	0,001 г	0,003 г	0,005 г	0,01 г
Сахар молочный (лактоза)	0,044 г	0,087 г	0,135 г	0,25 г
Крахмал картофельный	0,0045 г	0,009 г	0,009 г	0,012 г
Стеарат кальция	0,0005 г	0,001 г	0,001 г	0,002
Масса таблетки	0,05	0,1	0,15	0,25

Целью изобретения является создание нового доступного высокоэффективного отечественного состава/фармацевтической композиции с минимальными побочными эффектами при лечении основных форм нарушений мочеиспускания.

Поставленная цель достигается созданием фармацевтической композиции тропацина с препаратами другого механизма действия - блокаторами α₁-адренорецепторов, или кальциевых каналов, или агонистов ГАМК_Б-рецепторов в виде таблеток или капсул с пролонгированным высвобождением, или трансдермальных лекарственных форм (гелей, мазей или пластырей) при весовом соотношении тропацин : блокатор α₁-адренорецепторов (1÷20) к (1÷10), преимущественно 5 к (1÷4); тропацин : блокатор кальциевых каналов (1÷20) к (10÷40), преимущественно 5 к (2÷4); тропацин : агонист ГАМКв-рецепторов (1÷20) к (2÷10), преимущественно 5 к (1÷5). При этом в качестве блокаторов α₁-адренорецепторов предпочтительно использовать доксазозин; в качестве блокаторов кальциевых каналов предпочтительно применять соединение из группы производных фенилалкиламинов - верапамил, 1,4-дигидропиридинов - нифедипин, бензотиозепина - дилтиазем, дифенилпиперазина - циннаризин, диариламинопропиламина - бепридил; в качестве агонистов ГАМК_Б-рецепторов - баклофен или тизанидин.

Техническим результатом изобретения, как при применении фармацевтической композиции, содержащей тропацин, так и при применении фармацевтической композиции, содержащей тропацин и блокаторы α₁-адренорецепторов, или кальциевых каналов, или агонисты ГАМК_Б-рецепторов, является повышение эффективности лечения НАМ при ряде распространенных урологических, неврологических и гинекологических заболеваний и повышение качества жизни пациентов с ОВ вследствие устранения характерных побочных эффектов, наряду с расширением арсенала лекарственных средств.

Повышение эффективности фармакотерапии и улучшения ее переносимости комбинированных лекарственных форм, включающих лекарственные средства разного механизма действия, связано со способность одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза заболеваний. Областью применения таких комбинированных лекарственных форм являются НАМ, патогенез которых включает нарушения мочевыведения за счет не только работы детрузорной мышцы, но и мускулатуры шейки МП и мочеточника, в которых, как уже было отмечено, локализованы альфа1-адренорецепторы, а также другие рецептурные структуры.

Именно с нарушениями регуляции функционирования указанных рецепторов по современным представлениям связаны НАМ при ДГПЖ, когда имеет место не только нестабильность детрузора и детрузорно-сфинктерная диссинергия, но инфравезикальная обструкция, обусловленная давлением гиперплазированной ткани предстательной железы на уретральный канал. Применение блокаторов альфа1-андренорецепторов в настоящее время рассматривается в качестве эффективной и хорошо переносимой фармакотерапии ДГПЖ и, в частности, сопровождающих это заболевания НАМ за счет устранения детрузорно-сфинктерной диссинергии, уменьшения ирритативных симптомов, снижения тонуса предстательной железы тем самым улучшения динамического компонента инфравезикальной обструкции.

Предлагаемые в рамках настоящего изобретения составы/фармацевтические композиции включают следующие лекарственные формы:

1. Таблетки обыкновенные/простые, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 20 мг/таблетка (предпочтительно 5 мг).

2. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг с продолжительностью действия 6-8 ч

3. Капсулы с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг с продолжительностью действия 6-8 ч.

4. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и блокатор альфа1-адренорецепторов, например, доксазазин, в количестве от 1 до 10 мг (предпочтительно 5 мг) с продолжительностью действия 6-24 ч

5. Капсулы с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и блокатор альфа1-адренорецепторов, например, доксазазин в количестве от 1 до 10 мг (предпочтительно 5 мг) с продолжительностью действия 6-24 ч.

6. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и блокатор кальциевых каналов нифедипин с продолжительностью действия 6-24 ч (либо другой блокатор кальциевых каналов из групп производных фенилалкиламинов (напр., верапамил и др.), 1,4-дигидропиридинов (нифедипин и др.), бензотиозепина (дилтиазем и др.), дифенилпиперазина (циннаризин и др.), диариламинопропиламина (бепридил и др.)

7. Капсулы с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и блокатор кальциевых каналов нифедипин в количестве 10-80 мг с продолжительностью действия 6-24 ч (либо другой блокатор кальциевых каналов из групп производных фенилалкиламинов (напр., верапамил и др.), 1,4-дигидропиридинов (нифедипин и др.), бензотиозепина (дилтиазем и др.), дифенилпиперазина (циннаризин и др.), диариламинопропиламина (бепридил и др.).

8. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и баклофен или тизанидин в дозе 15-25 мг.

9. Трансдермальную терапевтическую систему для накожного применения.

Исключительно удобны в применении трансдермальные лекарственные формы предлагаемых фармацевтических композиций, поскольку при появлении нежелательных побочных эффектов действие препаратов легко прекратить и возобновить при необходимости лечения НАМ.

Продолжительность высвобождения преимущественно составляет 6-8 часов. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают, применение предполагаемого изобретения.

ПРИМЕРЫ

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению выполнены в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток с контролируемым временем (с пролонгированным) высвобождения действующего вещества, таблеток сублингвальных, твердых желатиновых капсул, гранул для приготовления суспензии, а также комбинированных лекарственных форм, и трансдермальной терапевтической системы.

Каждая дозированная форма содержит в своем составе рекомендуемые дозы активного вещества: от 5 до 10 мг дифенилтропина гидрохлорида либо других его фармацевтически приемлемых солей. Следующие примеры иллюстрируют осуществление изобретения в виде различных лекарственных форм.

ТАБЛЕТКИ ОБЫКНОВЕННЫЕ

Состав 1.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина гидрохлорид	0,005	9,62	0,01	9,62
Лактоза	0,01	19,23	0,02	19,23
Целлюлоза микрокристаллическая 101	0,0265	50,96	0,053	50,96
Поливинилпирролидон 12600±2700 ММ	0,005	9,62	0,01	9,62
Магния стеарат	0,0005	0,96	0,001	0,96
Крахмал модифицированный (VIVASTAR® Р 5000)	0,005	9,62	0,01	9,62
Масса таблетки:	0,052000	100	0,104	100

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью высушенного крахмала и магния стеарата в смесителе для сухих смесей. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе (вариант 1).

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью гидрохлорида дифенилтропина, высушенного крахмала и магния стеарата в смесителе для сухих смесей. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе (вариант 2).

Состав 2.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Гидрохлорид дифенил-тропина	0,005	9,62	0,01	9,62
Лактоза	0,04040	77,69	0,0808	77,69
Крахмал	0.00380	7,31	0.0076	7,31
Коллидон 30	0,00150	2,88	0,003	2,88
Коллидон CL	0,00080	1,54	0,0016	1,54
Магния стеарат	0,00050	0,96	0,001	0,96
Масса таблетки:	0,05200	100	0,104	100

Таблетки получают методом прямого прессования. В качестве наполнителя используют готовые смеси лактозы с поливинилпирролидом (Лудипресс, таблетоза и т.п.). Все ингредиенты смешивают в сухом виде и таблетируют.

Состав 3.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина гидрохлорид	0,005	9,62	0,01	9,67
Лактоза	0,0278	53,46	0,0556	53,77
Крахмал	0,0169	32,50	0,0338	32,69
Коллидон VA 64	0,002	3,85	0,004	3,87
Магния стеарат	0,0003	0,58	0,000	0,00
Масса таблетки:	0,05200	100	0,1034	100

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, крахмал, лактоза, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается магния стеаратом. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе.

Состав 4.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина гидрохлорид	0,005	9,62	0,01	9,62
Целлюлоза микрокристаллическая 200	0,0415	79,81	0,083	79,81
Магния стеарат	0,0005	0,96	0,001	0,96
Крахмал модифицированный (VIVASTAR® Р 5000)	0,005	9,62	0,01	9,62
Масса таблетки:	0,052	100	0,104	100

Таблетки получают методом прямого прессования. Все ингредиенты смешивают в смесителе для сухих смесей, полученную смесь таблетируют.

Состав 5.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина основание	0,005	9,62	0,01	9,58
Лактоза	0,0248	47,69	0,05	47,89
Целлюлоза микрокристаллическая 200	0,015	28,85	0,03	28,74
Коллидон 90 F	0,005	9,62	0,01	9,58
Коллидон CL	0,0012	2,31	0,002	1,92
Полиэтиленгликоль порошкообразный	0,0008	1,54	0,002	1,92
Аэросил А 200	0,0002	0,38	0,0004	0,38
Масса таблетки:	0,052	100	0,1044	100

Таблетки получают методом прямого прессования. Все ингредиенты смешивают в смесителе для сухих смесей, полученную смесь таблетируют.

Состав 6.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина гидрохлорид	0,01	9,62	0,01	9,62
Коллидон 30	0,04	78,85	0,082	78,85
Лактоза	0,00	3,85	0,004	3,85
Крахмал	0,00	7,69	0,008	7,69
Масса таблетки:	0,05	100	0,104	100

Таблетки получают методом прямого прессования. Приготовить две сухие смеси. Смесь 1 (гидрохлорид дифенилтропина, коллидон 30) и смесь 2 (лактоза высушенный крахмал) загружают в смеситель и перемешивают. Полученную смесь таблетируют.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ОБОЛОЧКОЙ

Состав оболочки 1.

Компоненты	Количество, % масс.
Титана двуокись	7,500%
Оксипропилцеллюлоза	50,000%
Поливинилпирролидон среднемолекулярный	25,000%
Полиэтиленгликоль	10,000%
Тальк	7,500%
Воды q.s.

Состав оболочки 2.

Компоненты	Количество, % мас.
Сахароза	56,30%
Коллидон 30	5,93%
Титана диоксид	6,67%
Кальция карбонат	6,67%
Тальк	21,48%
Глицерин	2,96%
Краситель (Sicovit) q.s., до получения нужной окраски
Вода q.s., до получения суспензии

Таблетки-ядра, полученные одним из ранее перечисленных способов и составов, обеспыливают. Готовят водную суспензию выше указанного состава и наносят в аппарате для нанесения покрытий способом распыления на таблетки-ядра.

Состав оболочки 3.

Компоненты	Количество, % масс.
Коллидон VA 64	21,03%
Макрогол 6000	4,76%
Гидроксипропилметилцеллюлоза	31,35%
Титана диоксид	14,29%
Сиковит	7,14%
Тальк	21,43%
Вода q.s., до получения суспензии

Таблетки-ядра, полученные одним из ранее перечисленных способов и составов, обеспыливают. Готовят раствор состава (в частях): коллидон VA64 (4,42), макрогол 6000 (1,00), Гидроксипропилметилцеллюлоза (6,58), вода очищенная (61,00). Готовят суспензию состава титана диоксид (2,00), сиковит (1,00), тальк (3,00), вода (12,11). Полученный водный раствор и суспензию смешивают. Обеспыленные таблетки - ядра покрывают полученной суспензией в аппарате для нанесения покрытий способом распыления.

ТАБЛЕТКИ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВРЕМЕНЕМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА

Компоненты	Количество, мг
Гидрохлорида дифенилтропина	2,5	10	20
Гипромеллозы	75,0	75,5	75,5
(USP NF, или ВР, или Eur. Ph.)
Лактозы моногидрата	30,0	30,0	30,0
(USP NF, или ВР, или Eur. Ph.)
Целлюлозы микрокристаллической	138,75	136,25	131,25
(Eur. Ph. или ВР, или USP)
Кремния диоксида коллоидного	2,5	2,5	2,5
(USP NF или ВР, или Eur. Ph.)
Магния стеарата	1,25	1,25	1,25
(USP NF, или Eur.Ph., или ВР)
Масса таблетки без оболочки:	250.0	255,0	260,0
Опадрай II	7,0	7,0	7,0
Масса таблетки с оболочкой:	257,0	262,0	267,0

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, гипромеллоза, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный и достаточное количество воды смешивают в миксере-грануляторе до однородной сыпучей массы. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается магния стеаратом. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе.

Таблетки-ядра обеспыливают. Готовят водную суспензию Опадрай II наносят в аппарате для нанесения покрытий способом распыления на таблетки-ядра. Полученные покрытые оболочкой таблетки высушивают в том же аппарате до постоянной массы.

КАПСУЛЫ ТВЕРДЫЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ

Состав 1.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина гидрохлорид	0,005	9,09	0,01	9,09
Лактоза	0,044	80,00	0,088	80,00
Аэросил	0,0005	0,91	0,001	0,91
Крахмал	0,0025	4,55	0,005	4,55
Магния стеарат	0,0005	0,91	0,001	0,91
Поливинилпирролидон низкомолекул.	0,0025	4,55	0,005	4,55
Масса содержимого капсулы:	0,055	100	0,11	100

Смесь для капсулирования готовят методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, лактоза, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью высушенного крахмала, магния стеарата и аэросила. Полученная смесь дозируется в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

Состав 2.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина гидрохлорид	0,005	9,69	0,01	9,62
Лактоза	0,02	38,76	0,04	38,46
Крахмал	0,0204	39,53	0,0408	39,23
Коллидон VA 64	0,003	5,81	0,006	5,77
Коллидон CL	0,002	3,88	0,004	3,85
Магния стеарат	0,0006	1,16	0,002	1,92
Аэросил А 200	0,0006	1,16	0,0012	1,15
Масса содержимого капсулы:	0,0516	100	0,104	100

Вариант 1.

Смесь для капсулирования готовят методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, лактоза, крахмал, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью коллидона CL, магния стеарата и аэросила. Полученная смесь дозируется в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

Вариант 2.

Получают таблетку следующего состава:

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропин основание	0,005	16,64	0,01	16,64
Лактоза	0,011	36,61	0,022	36,61
Крахмал кукурузный	0,0114	37,94	0,0228	37,94
Коллидон VA 64	0,0012	3,99	0,0024	3,99
Коллидон CL	0,0008	2,66	0,0016	2,66
Магния стеарат	0,0004	1,33	0,0008	1,33
Аэросил А 200	0,00025	0,83	0,0005	0,83
Масса таблетки 1:	0,03005	100	0,0601	100
Масса содержимого капсулы:	0,03005	100	0,0601	100

Получают таблетку гидрохлорида дифенилтропина методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, лактоза, крахмал, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью коллидона CL, магния стеарата и аэросила.

Полученную таблетку обеспыливают и укладывают по одной таблетке в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

ТАБЛЕТКИ СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ

Компоненты	Количество
	г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина гидрохлорид	0,005	15,63	0,01	15,63
Сорбит для прямого прессования (Parteck SI)	0,02695	84,22	0,0539	84,22
Стеарил-фумарат натрия	0,00005	0,16	0,0001	0,16
Масса таблетки	0,032	100	0,064	100

Таблетки получают методом прямого прессования. В качестве наполнителя используют готовые смеси сорбита (Parteck). Все ингредиенты смешивают в сухом виде и таблетируют.

ГРАНУЛЫ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ

Состав 1.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Гидрохлорид дифенилтропина	0,005	1,016	0,01	1,02
Сорбит (Parteck SI)	0,4	81,301	0,8	81,30
Сахароза	0,08695	17,673	0,1739	17,67
Стеарил-фумарат натрия	0,00005	0,010	0,0001	0,01
Масса одной дозы	0,492	100	0,984	100

Состав 2.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Основание дифенилтро-пина	0,005	1,02	0,01	1,02
Коллидон CL-M	0,054	10,98	0,108	10,98
Фруктоза	0,37288	75,79	0,7458	75,79
Сорбит кристаллический	0,045	9,15	0,09	9,15
Вкусовая добавка (банан)	0,0065	1,32	0,013	1,32
Коллидон 90 F	0,0065	1,32	0,013	1,32
Вкусовая добавка (банан)	0,002	0,41	0,004	0,41
Натриевая соль сахарина	0,00012	0,02	0,0002	0,02
Масса одной дозы	0,492	100	0,984	100

Состав 3.

Компоненты	Количество
г	% масс.	г	% масс.
Дифенилтропина гидрохло