Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов

Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/012411, поданной 7 декабря 2007 года, с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/012409, поданной 7 декабря 2007 года, с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/012408, поданной 7 декабря 2007 года, и с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/080048, поданной 11 июля 2008 года, которые таким образом включены полностью в документ в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Макроциклические соединения, например, зеараленоно-подобные макролиды, такие как F152 (LL-Z1640-2)

,

обладают полезными биологическими свойствами. Например, F152 и некоторые его изомеры ингибируют фосфорилирующий фермент Map/Erk-киназу (MEK). Более того, среди прочего производные F152 также обладают активностью в качестве ингибиторов тирозинкиназ, ингибиторов других протеинкиназ, например, MEK1, ингибиторов активации NF-κB и ингибиторов активации AP-1. Однако часто F152 и его производные получают путем методик брожения и модификаций натурального продукта, а потому они ограничены по числу и типам производных, которые могут быть получены и оценены на предмет их биологической активности.

Химический синтез F152 и его производных также был раскрыт (смотри, например, WO 03/076424), однако такие способы синтеза обычно сложны и содержат много стадий хроматографической очистки с целью удаления примесей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано, по крайней мере, частично, на открытии новых способов и промежуточных продуктов для получения макролидов. Без ограничения какой-либо конкретной теорией считается, что такие промежуточные продукты могут быть применимы, например, для обеспечения точек очистки в процессе синтеза, тем самым снижая или даже устраняя необходимость в проведении дорогостоящих и длительных хроматографических стадий вплоть до данной конкретной точки очистки. Без ограничения какой-либо конкретной теорией также считается, что указанные новые способы могут быть применимы для получения композиций макролидов, обладающих большей чистотой и повышенным выходом по сравнению с традиционными способами.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (VII):

,

в которой каждый R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, неконъюгированного C_3-6алкенила и неконъюгированного C_3-6алкинила;

R₃ выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы;

каждый R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C_1-3алкила и NH₂; или R₅ и R₆ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

каждый R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R₁₁ и R₁₂ образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R₁₉ и R₂₀ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

и

R₁₃ представляет собой

и

каждый R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ независимо выбирают из группы, состоящей из H, NO₂, -NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4алкил), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и атома галогена. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой первую содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (VII):

,

в которой каждый R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, неконъюгированного C_3-6алкенила и неконъюгированного C_3-6алкинила;

R₃ представляет собой первую содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу;

каждый R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C_1-3алкила и NH₂; или R₅ и R₆ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, неконъюгированную 5-6-членную карбоциклическую группу;

каждый R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R₁₁ и R₁₂ образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R₁₉ и R₂₀ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

и

R₁₃ представляет собой вторую содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу.

В некоторых вариантах осуществления R₁₃ представляет собой

каждый R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ независимо выбирают из группы, состоящей из H, NO₂, -NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4алкил), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и атома галогена.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R₂ представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R₃ выбирают из бензоила или бензила, где каждый бензоил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -O(C_1-4алкил), -NH₂, -NH(C_1-4алкил), амидов, -OCO(C_1-4алкил) и -(C_1-4алкил). В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой 4-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления R₅ выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C_1-6алкила, например, атома водорода или метила. В некоторых вариантах осуществления R₆ выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C_1-6алкила, например, атома водорода или метила.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) является кристаллическим.

В некоторых вариантах осуществления один из R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ выбирают из группы, состоящей из NO₂, -NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4алкил), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и атома галогена, а другие четыре из R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления, по крайней мере, один из R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ выбирают из группы, состоящей из NO₂, -NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4алкил), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и атома галогена, а другие из R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R₁₆ представляет собой NO₂, и каждый из R₁₄, R₁₅, R₁₇ и R₁₈ независимо представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa):

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIb):

.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (VIIc):

,

в которой каждый R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C_1-6алкила;

R₃ выбирают из бензоила или бензила, где каждый бензоил или бензил замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -O(C_1-4алкил), -NH₂, -NH(C_1-4алкил), -N(C_1-4алкил)₂, амидов, -OCO(C_1-4алкил) и -(C_1-4алкил);

каждый R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила и C_1-6алкокси;

каждый R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R₁₁ и R₁₂ образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R₁₉ и R₂₀ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила и C_1-6алкокси; и, по крайней мере, один из R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ выбирают из группы, состоящей из NO₂, -NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4алкил), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и атома галогена, и каждый из оставшихся R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ независимо представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой 4-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления каждый R₅ и R₆ независимо представляет собой атом водорода или метил. В некоторых вариантах осуществления R₁₆ представляет собой NO₂, и каждый из R₁₄, R₁₅, R₁₇ и R₁₈ независимо представляет собой атом водорода.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 представляет собой данные рентгеноструктурного анализа монокристалла промежуточного соединения 011.

На фигуре 2 представлены данные рентгеноструктурного анализа монокристаллов промежуточных продуктов 002 и 011a.

Фигуры 3-12 представляют собой 100 МГц ¹³C-ЯМР спектры (A) и 400 МГц ¹H-ЯМР спектры (B) типичных промежуточных продуктов и типичного конечного продукта по настоящему изобретению в CDCl₃.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам для получения макролидов, например, соединений формулы (IV)

,

в которой каждый R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, неконъюгированного C_3-6алкенила и неконъюгированного C_3-6алкинила;

каждый R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C_1-3алкила и NH₂; или R₅ и R₆ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₇ выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -OR_a, где R_a представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R₈ выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -OR_g, где R_g представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R₉ выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -OR_b, C_1-6алкила, неконъюгированного C_3-6алкенила, неконъюгированного C_3-6алкинила, C_1-6галогеналкила, -SR_d и -NR_eR_f, где R_b представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу, где R_d выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6гетероалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома 5-7-членного гетероарила и C_5-7арила, и где каждый R_e и R_f независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6гетероалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома 5-7-членного гетероарила и C_5-7арила или устойчивой к действию основания азотзащитной группы; и

R₁₀ выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -OR_c, C_1-6алкила, неконъюгированного C_3-6алкенила, неконъюгированного C_3-6алкинила, C_1-6галогеналкила и C_1-6алкокси, где R_c представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу; и

каждый R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода или устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R₁₁ и R₁₂ образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R₁₉ и R₂₀ независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

и содержащим их композициям.

Определения

Для более ясного и краткого описания основных пунктов формулы изобретения последующие определения предназначены в качестве руководства к значениям конкретных терминов, используемых в этом документе.

Следует отметить, что используемые в этом документе формы единственного числа (определенные и неопределенные) включают формы «по крайней мере, один» и «один или несколько», если иное не указано особо. Таким образом, например, ссылка на «фармакологически приемлемый носитель» включает смеси двух или нескольких носителей, а также единственный носитель и тому подобное.

Численные значения и диапазоны излагаются совместно с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, например, количество соединения по настоящему изобретению, содержащееся в композиции. Следует понимать, что все значения и диапазоны, которые попадают в пределы перечисленных значений и диапазонов, считаются охватываемыми настоящим изобретением, если иное не указано особо. Кроме того, также следует понимать, что все перечисленные в этом документе численные значения полностью смягчаются термином «приблизительно», если иное не указано особо. Используемый в этом документе применительно к параметрам, диапазонам и количествам термин «приблизительно» означает, что параметр или количество находится в пределах ±1,0% от указанного параметра или диапазона.

Используемый в этом документе термин «алкильные» группы включает насыщенные углеводороды, содержащие один или несколько атомов углерода, включая неразветвленные алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и так далее), циклические алкильные группы (или «циклоалкильные», или «алициклические», или «карбоциклические» группы) (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и так далее), разветвленные алкильные группы (изопропил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил и так далее) и алкилзамещенные алкильные группы (например, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы). В некоторых вариантах осуществления неразветвленная или разветвленная алкильная группа может содержать 8 или более атомов углерода в своем скелете, например, C₁-C₈ для неразветвленной и C₃-C₈ разветвленной. В некоторых вариантах осуществления неразветвленная или разветвленная алкильная группа может содержать 6 или более атомов углерода в своем скелете, например, C₁-C₆ для неразветвленной и C₃-C₆ разветвленной. В еще одних других вариантах осуществления алкильная группа содержит приблизительно 1-4 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильная группа содержит приблизительно 1-3 атома углерода. В еще одних других вариантах осуществления алкильная группа содержит приблизительно 1 или 2 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления предпочтительные алкильные группы включают C₁-C₆алкильные группы. Термины «C₁-C₆» и «C_1-6», как в «C₁-C₆алкил» и «C_1-6алкил», используются взаимозаменяемо для обозначения алкильных групп, содержащих 1-6 атомов углерода. Термин «галогеналкил» означает алкильные группы, в которых один или несколько, например, 1-3, атомов водорода были заменены атомом галогена. Термины «алкенил» и «алкинил» относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным алкилам, но содержащим, по крайней мере, одну двойную или тройную углерод-углеродную связь соответственно. В сложных структурах углеродные цепи могут быть разветвленными, связанными мостиковой связью или поперечно-сшитыми. Термины «неконъюгированный алкенил» и «неконъюгированный алкинил» относятся к алкенильной или алкинильной группе, соответственно, которые не конъюгированы с фрагментом остова молекулы.

Термин «гетероалкильная группа» включает неразветвленные или разветвленные структуры, аналогичные алкильным группам, в которых один или несколько из атомов углерода в цепи представляют собой отличный от углерода элемент, например, азот, серу или кислород. Термин «гетероалкенильная группа» включает неразветвленные или разветвленные структуры, аналогичные алкенильным группам, в которых один или несколько из атомов углерода в цепи представляют собой отличный от углерода элемент, например, азот, серу или кислород. Термин «гетероалкинильная группа» включает неразветвленные или разветвленные структуры, аналогичные алкинильным группам, в которых один или несколько из атомов углерода в цепи представляют собой отличный от углерода элемент, например, азот, серу или кислород. Термин «C_1-6гетероалкил» и «C₁-C₆гетероалкил» используются взаимозаменяемо и относятся к фрагменту, который содержит 1-6 атомов углерода и один или несколько гетероатомов.

Используемый в этом документе термин «алкокси» означает алкильную группу, содержащую присоединенный к ней атом кислорода. В некоторых вариантах осуществления алкоксигруппы включают группы, содержащие от 1 приблизительно до 8 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкоксигруппы включают группы, содержащие от 1 приблизительно до 6 атомов углерода. В еще одних других вариантах осуществления алкоксигруппы включают группы, содержащие более чем приблизительно 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления предпочтительные алкоксигруппы включают C₁-C₆алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают без ограничения метокси-, этокси-, изопропилокси-, пропокси-, бутокси- и пентоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть неразветвленными или разветвленными.

Термин «ароматическая группа» или «арильная группа» включает ненасыщенные и ароматические циклические углеводороды, а также ненасыщенные и ароматические гетероциклы, содержащие одно или несколько колец. Арильные группы включают, например, C_5-8арильные группы. Арильные группы могут быть также конденсированными или связанными мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с получением тем самым полицикла (например, тетралин).

Термин «гетероциклическая группа» включает замкнутые кольцевые структуры, аналогичные карбоциклическим группам, в которых один или несколько, например 1, 2 или 3, из атомов углерода в кольце представляют собой отличный от углерода элемент, например азот, серу или кислород. Гетероциклические группы могут быть насыщенными или ненасыщенными. Кроме того, гетероциклические группы (такие как пирролил, пиридил, изохинолил, хинолил, пуринил и фурил) могут иметь или не иметь ароматический характер, и в этом случае они могут называться «гетероарильными» или «гетероароматическими» группами. Термин «гетероциклическая группа» включает кольца, которые присоединены к остову посредством связи с одним из гетероатомов в кольце или связи с одним из атомов углерода в кольце. Типичные гетероциклические группы включают без ограничения имидазолил, например, ; морфолинил, например, ; пиперидинил, например, ; пирролидинил, например, ; и пиперазинил, например, .

Используемый в этом документе термин «амин» или «амино» относится к незамещенному или замещенному фрагменту формулы -NR_xR_y, в которой каждый R_x и R_y независимо представляет собой атом водорода, алкил, арил или гетероциклил, или R_x и R_y образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклический фрагмент, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце. Таким образом, термин «амино» включает циклические аминофрагменты, такие как пиперидинильная и пирролидинильная группы, если иное не указано особо.

Химические фрагменты соединений по настоящему изобретению, включая рассмотренные выше группы, могут быть «замещенными или незамещенными». В некоторых вариантах осуществления термин «замещенный» означает, что фрагмент содержит расположенные на фрагменте заместители, отличные от атома водорода (т.е. в большинстве случаев замещение атома водорода), которые позволяют молекуле выполнять предусмотренную функцию. Следует понимать, что «замещение» или «замещенность» включает подразумеваемое при условии, что такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения, например, которое не претерпевает спонтанной трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминация и так далее. Подразумевается, что используемый в этом документе термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Соединение по настоящему изобретению может содержать один или несколько описанных в этом документе заместителей.

В случае использования в этом документе составных химических названий, например, «алкиларил», «арилокси» и тому подобное, считается, что они обладают конкретной направленностью установления связи с остовом химической структуры. Фрагмент, указанный крайним справа (например, арил в «алкилариле»), представляет собой фрагмент, который непосредственно связан с остовом. Таким образом, например, «арилалкильная» группа представляет собой алкильную группу, замещенную арильной группой (например, фенилметил (т.е. бензил)). «Алкиларильный» фрагмент представляет собой арильный фрагмент, замещенный алкильной группой (например, пара-метилфенил (т.е. пара-толил)).

Условные обозначения «» и «» используются взаимозаменяемо для обозначения двойной связи, имеющей два заместителя, где заместители могут располагаться либо в цис-, либо в транс-положении.

Используемый в этом документе термин «соединение» предназначен для обозначения вещества, образованного из молекул, в свою очередь состоящих из атомов. Соединение, как правило, относится к химической структурной единице, находящейся в твердой, жидкой или газообразной фазе и находящейся в составе неочищенной смеси или очищенной и выделенной. Соединения охватывают собственно соединения, а также в применимых случаях: аморфные и кристаллические формы соединения, включая полиморфные формы, причем упомянутые формы находятся в смеси или выделены; свободные кислые или свободные основные формы соединения; изомеры соединения, включая геометрические изомеры, оптические изомеры и таутомеры, причем упомянутые оптические изомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры, хиральные изомеры и нехиральные изомеры, причем упомянутые оптические изомеры включают выделенные оптические изомеры или смеси оптических изомеров, включая рацемические и нерацемические смеси, причем упомянутые геометрические изомеры включают трансоидные и цисоидные формы, где изомер может быть выделен или находиться в смеси с одним или несколькими другими изомерами; изотопы соединения, включая дейтерий- и тритий-содержащие соединения, и включая соединения, содержащие радиоактивные изотопы, включая терапевтически и диагностически эффективные радиоактивные изотопы; мультимерные формы соединения, включая димерные, тримерные и так далее формы; соли соединения, включая соли добавления кислоты и соли добавления основания, включая органические противоионы и неорганические противоионы, и включая цвиттерионные формы, где если соединение ассоциировано с двумя или несколькими противоионами, то два или несколько противоионов могут быть одинаковыми или разными; и сольваты соединения, включая гемисольваты, моносольваты, дисольваты и так далее, включая органические сольваты и неорганические сольваты, причем упомянутые неорганические сольваты включают гидраты; где если соединение ассоциировано с двумя или несколькими молекулами растворителя, то две или несколько молекул растворителя могут быть одинаковыми или разными.

Используемый в этом документе термин «защитная группа» относится к конкретному функциональному фрагменту, например, O, S и N, временно заблокированному, так что реакция может избирательно проходить по другому месту мультифункционального соединения. В различных вариантах осуществления защитная группа взаимодействует избирательно и хорошим выходом с получением защищенного субстрата, который стабилен в планируемых реакциях; избирательно удаляется с хорошим выходом легкодоступными, предпочтительно нетоксичными реагентами, которые не атакуют другие функциональные группы; образует легко разделяемое производное (более предпочтительно без образования новых стереогенных центров); и содержит минимальное количество дополнительных функциональных групп для того, что избежать дополнительных мест прохождения реакции. Совместимость защитных групп обычно учитывает реакционные условия на последующих стадиях. Таким образом, если используют основные условия, то защитная группа, легко расщепляемая основными фрагментами, может не быть предпочтительной. По аналогии, если используют кислые условия, то защитная группа, легко расщепляемая кислыми фрагментами, может не быть предпочтительной. Защитные группы, использованные в различных вариантах настоящего изобретения, описаны более подробно в этом документе. Способы снятия защитных групп хорошо известны в данной области техники. Например, что касается кислородзащитных групп, то ацетильные группы могут быть удалены в кислых или основных условиях; метоксиэтоксиметилэфирные группы могут быть удалены в кислых условиях; метоксиметилэфирные группы могут быть удалены в кислых условиях; метоксибензилэфирные группы могут быть удалены в кислых условиях, путем гидрирования или путем окисления; метилтиометилэфирные группы могут быть удалены в кислых условиях; пивалоильные группы могут быть удалены в кислых условиях, основных условиях или с использованием восстановителей; тетрагидропирановые группы могут быть удалены в кислых условиях; силилэфирные группы (включая триметилсилильные (TMS), трет-бутилдиметилсилильные (TBDMS) и триизопропилсилильные (TIPS) эфиры) могут быть удалены в кислых условиях или с использованием фторид-иона, такого как NaF или TBAF; и метиловые эфиры могут быть удалены с использованием TMSI в дихлорметане или MeCN или хлороформа или BBr₃ в дихлорметане. В другом примере, что касается обычных азотзащитных групп, то карбобензилоксигруппы могут быть удалены путем гидрирования; трет-бутилоксикарбонильные группы могут быть удалены с использованием концентрированной сильной кислоты, такой как HCl или CF₃COOH; 9-флуоренилметилоксикарбонильные группы могут быть удалены с использованием основания, такого как пиперидин; бензильные группы могут быть удалены путем гидрирования; и пара-метоксифенильная (PMP) группа может быть удалена с использованием аммоний-церий(IV) нитрата. Используемый в этом документе термин «устойчивая к действию основания защитная группа» относится к защитной группе, которая стабильна в основных условиях любой реакции соединения, которая имеет место после введения защитной группы и перед снятием защитной группы. По аналогии, используемый в этом документе термин «устойчивая к действию кислоты защитная группа» относится к защитной группе, которая стабильна в кислых условиях любой реакции соединения, которая имеет место после введения защитной группы и перед снятием защитной группы. Специалист в данной области техники должен понимать, что «устойчивая к действию основания защитная группа» не обязательно устойчива к действию любого основания (например, может быть неустойчива к действию концентрированного гидроксида натрия), но устойчива к действию любых оснований, используемых в любой реакции соединения, которая имеет место после введения защитной группы и перед снятием защитной группы. Типичные устойчивые к действию основания защитные группы включают без ограничения ацетильные группы, метоксиэтоксиметилэфирные группы, метоксиметилэфирные группы, метоксибензилэфирные группы, метилтиометилэфирные группы, пивалоильные группы, тетрагидропирановые группы, силилэфирные группы (триметилсилильные (TMS), трет-бутилдиметилсилильные (TBDMS) и триизопропилсилильные (TIPS) эфиры) и метиловые эфиры, карбобензилоксигруппы, трет-бутилоксикарбонильные группы, бензильные группы и пара-метоксифенильные (PMP) группы. По аналогии, специалист в данной области техники должен понимать, что «устойчивая к действию кислоты защитная группа» не обязательно устойчива к действию любой кислоты (например, может быть неустойчива к действию концентрированной соляной кислоты), но устойчива к действию любых кислот, используемых в любой реакции соединения, которая имеет место после введения защитной группы и перед снятием защитной группы.

Используемый в этом документе термин «взаимодействие» относится к химическому процессу или процессам, в которых двум или нескольким реагентам предоставляется возможность войти в контакт друг с другом с получением химического изменения или трансформации. Например, если реагенту A и реагенту B предоставляется возможность войти в контакт друг с другом с получением одного или нескольких новых химических соединений C (C', C'' и так далее), то говорится, что A «взаимодействует» с B с получением C.

Выражение «крупномасштабный», используемое в выражении «крупномасштабное получение», включает реакции, которые приводят к получению продукта в количестве, например, более чем 26 г, например, более чем 30 г, например, более чем 35 г, например, более чем 40 г, например, более чем 45 г, например, более чем 50 г, например, более чем 60 г, например, более чем 70 г, например, более чем 80 г, например, более чем 90 г, например, более чем 100 г, например, более чем 200 г, например, более чем 500 г, например, более чем 1 кг, например, более чем 2 кг, например, более чем 5 кг, например, более чем 10 кг, например, более чем 20 кг, например, более чем 40 кг, например, более чем 60 кг, например, более чем 100 кг, например, более чем 300 кг, например, более чем 500 кг.

Выражение «с повышенным содержанием α-изомера» используется применительно к композиции, содержащей промежуточные продукты, например, соединения формулы (V) и/или (VI), в которых количественное соотношение α-изомера и β-изомера выше, чем в ранее получаемых композициях. α- и β-изомеры формулы (V) и (VI) представлены ниже.

Формула (V):

Формула (VI):

.

В ранее получаемых композициях (смотри, например, заявку на выдачу патента США № 20060247448, опубликованную 2 ноября 2006 года; параграфы [1242]-[1248]) количественное соотношение α-изомера и β-изомера обычно составляло приблизительно 1/2. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным содержанием α-изомера» относится к композициям, которые содержат соединения формулы (V) и/или (VI) с количественным соотношением α-изомера и β-изомера, по крайней мере, приблизительно 1/1,5. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным содержанием α-изомера» относится к композициям, которые содержат соединения формулы (V) и/или (VI) с количественным соотношением α-изомера и β-изомера, по крайней мере, приблизительно 1/1, например, по крайней мере, приблизительно 2/1, 3/1, 4/1, 5/1, 10/1, 25/1, 50/1, 100/1, 500/1 или 1000/1. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным содержанием α-изомера» относится к композициям, которые содержат только α-изомер соединений формулы (V) и/или (VI). Следует отметить, что композиции по настоящему изобретению с повышенным содержанием α-изомера не должны ограничиваться масштабом реакции, в которой получают соединения. По аналогии выражение «промежуточный продукт с повышенным содержанием α-изомера» используют применительно к промежуточным продуктам, например, соединениям формулы (V) и/или (VI), которые представляют собой α-изомер, как более подробно описано в этом документе.

Выражение «с повышенным выходом» используется применительно к композиции, содержащей соединения формулы (IV), синтезированные с использованием композиций с повышенным содержанием α-изомеров промежуточных продуктов (смотри, например, заявку на выдачу патента США № 20060247448). Для указанных композиций наблюдается повышенный выход целевого соединения (например, соединений формулы (IV)) по сравнению с продуктами, синтезированными с использованием композиций без повышенного содержания α-изомеров промежуточных продуктов. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным выходом» относится, по крайней мере, к 5% дополнительному выходу по сравнению с композицией без повышенного содержания α-изомеров. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным выходом» относится, по крайней мере, к 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или 200% дополнительному выходу по сравнению с композицией без повышенного содержания α-изомеров. Следует отметить, что число процентов, используемое в контексте процентного выхода, предназначено для описания числа процентов относительно выхода конечного продукта (т.е. по массе, масс./масс.). Также следует отметить, что композиции по настоящему изобретению с повышенным выходом не должны ограничиваться масштабом реакции, в которой получают соединения.

Выражение «с большей чистотой» используется применительно к композиции, содержащей конечный продукт, например, к композиции, содержащей соединение формулы (IV) в качестве терапевтического средства, которая в значительной мере свободна от примесей, например примесей, которые представляют собой побочные продукты реакции или остаточное исходное вещество, которые могли бы считаться неприемлемыми для введения субъекту, например, человеку, или предпочтительно исключаются специалистом в данной области техники из фармацевтической композиции, приготовленной для введения субъекту. В некоторых вариантах осуществления термин «с большей чистотой» относится к чистоте продуктов, синтезированных с использованием композиций с повышен