Производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение

Производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным нафталинкарбоксамида (нафтамида), которые обладают активностью ингибирования протеинкиназ и ингибирования гистондеацетилаз, к способам их получения и их клинического применения при лечении заболеваний, связанных с нарушением активности протеинкиназы и нарушением активности гистондеацетилазы.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белков, в частности, гидроксигруппы определенных остатков тирозина, серина и треонина в белках. Протеинкиназы играют ключевую роль в регуляции широкого разнообразия клеточных процессов, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию, выживание клеток, реакцию организма хозяина на факторы окружающей среды, иммунный ответ и ангиогенез. Многие заболевания связаны с патологическими клеточными реакциями, запускаемыми регуляцией протеинкиназы. Эти заболевания включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания, заболевания нервной системы и нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, аллергии, астму и заболевания, связанные с гормональными нарушениями (Tan, S-L., 2006, J. Immunol., 176: 2872-2879; Healy, A. et al., 2006, J. Immunol., 177: 1886-1893; Salek-Ardakani, S. et al., 2005, J. Immunol., 175: 7635-7641; Kim, J. et al., 2004, J. Clin. Invest., 114: 823-827). Поэтому предпринимались значительные усилия для идентификации ингибиторов протеинкиназы, которые эффективны в качестве терапевтических средств против указанных заболеваний.

Протеинкиназы могут обычно делиться на два класса: протеинтирозинкиназы (PTK) и серин-треонинкиназы (STK).

Протеинтирозинкиназы (PTK) могут делиться на два класса: нетрансмембранные тирозинкиназы и имеющие тирозинкиназную активность трансмембранные рецепторы факторов роста (RTK). В настоящее время были идентифицированы, по меньшей мере, 19 отчетливых подсемейств RTK, такие как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR).

Семейство рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) включает четыре имеющих тирозинкиназную активность трансмембранных рецепторов факторов роста: HER1, HER2, HER3 и HER4. Связывание специфического набора лигандов рецептора содействует димеризации EGFR и приводит к аутофосфорилированию рецепторов на остатках тирозина (Arteaga, C-L., 2001, Curr. Opin. Oncol., 6: 491-498). После аутофосфорилирования рецептора, становятся активированными несколько находящихся ниже по ходу транскрипции путей передачи сигналов EGFR. Пути передачи сигналов EGFR связывали с неопластическими процессами, включая развитие клеточного цикла, ингибирование апоптоза, подвижность, инвазию и метастазирование опухолевых клеток. Активация EGFR также стимулирует сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который представляет собой первичный индуктор ангиогенеза (Petit, A-M. et al., 1997, Am. J. Pathol., 151: 1523-1530). В экспериментальных моделях, разрегуляция опосредованных EGFR путей передачи сигналов связана с онкогенезом (Wikstrand, C-J. et al., 1998, J Natl Cancer Inst., 90: 799-800). Мутации, ведущие к непрерывной активации амплификации и избыточной экспрессии протеинов EGFR, наблюдаются при многих опухолях человека, включая опухоли молочных желез, легких, яичников и почек. Данные мутации являются определяющими агрессивность опухолей (Wikstrand, C-J. et al.,1998, J Natl Cancer Inst., 90: 799-800). Избыточная экспрессия EGFR часто наблюдается при немелкоклеточном раке легких (NSCLC). Активность EGFR может ингибироваться или блокированием внеклеточного домена связывания лиганда с использованием анти-EGFR антител, или путем использования мелких молекул, которые ингибируют тирозинкиназу EGFR, таким образом приводя к ингибированию находящихся ниже по ходу транскрипции компонентов пути EGFR (Mendelsohn, J., 1997, Clin. Can. Res., 3: 2707-2707).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) секретируется почти всеми сулидными опухолями и связанной с опухолью стромой в ответ на гипоксию. Он высоко специфичен для сосудистого эндотелия и регулирует и пролиферацию, и проницаемость сосудов. Избыточная экспрессия уровней VEGF коррелируется с увеличенной микрососудистой плотностью, рецидивом онкологических заболеваний и уменьшенным выживанием (Parikh, A-A., 2004;, Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 18:951-971). Существуют 6 различных лигандов рецептора VEGF, с VEGF-A по -E и плацентарный фактор роста. Лиганды связываются со специфическими рецепторами на эндотелиальных клетках, главным образом, VEGFR-2. Связывание VEGF-A с VEGFR-1 вызывает миграцию эндотелиальных клеток. Связывание с VEGFR-2 вызывает пролиферацию, проницаемость и выживание эндотелиальных клеток. Считается, что VEGFR-3 опосредует лимфангиогенез. Связывание VEGF с рецепторами VEGFR-2 приводит к активации и аутофосфорилированию внутриклеточных доменов тирозинкиназы, которые далее запускают другие внутриклеточные каскады процессов передачи сигналов (Parikh, A-A., 2004, Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 18:951-971).

Серин-треонинкиназы (STK) являются преимущественно внутриклеточными, хотя существует несколько рецепторных киназ типа STK. STK представляют собой самые распространенные формы цитозольных киназ, которые выполняют свою функцию в части цитоплазмы, отличной от цитоплазматических органелл и цитоскелета.

Гликоген синтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин-треонинпротеинкиназу, состоящую из α- и β-изоформ, каждая из которых кодируется определенными генами. Было обнаружено, что GSK-3 фосфорилирует и модулирует активность ряда регуляторных белков. GSK-3 связывали с развитием различных заболеваний, включая сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, расстройства ЦНС, такие как маниакально-депрессивное расстройство и нейродегенеративные заболевания, и гипертрофия кардиомиоцитов (Haq, et al., 2000, J. Cell Biol., 151: 117).

Aurora-2 представляет собой серин-треонинпротеинкиназу, которую связывали с онкологическими заболеваниями у людей, такими как рак ободочной кишки, рак молочной железы и другие сулидные опухоли. Считают, что данная киназа участвует в фосфорилировании белков, которые регулируют клеточный цикл. В частности, Aurora-2 может играть роль в регуляции точной сегрегации хромосом во время митоза.

Нарушение регуляции клеточного цикла может привести к клеточной пролиферации и другим патологическим процессам. Было обнаружено, что в ткани рака ободочной кишки человека, белок Aurora-2 избыточно экспрессирован (Schumacher, et al., 1998, J. Cell Biol., 143: 1635-1646; Kimura et al., 1997, J. Biol. Chem., 272: 13766-13771).

Циклин-зависимые киназы (CDK) представляют собой серин-треонинпротеинкиназу, которая регулирует деление клеток млекопитающих. К настоящему времени были идентифицированы 9 субъединиц киназ (CDK 1-9). Каждая киназа ассоциируется с определенным регуляторным партнером и вместе составляет активную каталитическую часть. Неконтролируемая пролиферация представляет собой отличительный признак злокачественных клеток, и нарушение регуляции функции CDK происходит с высокой частотой при многих важных сулидных опухолях. CDK2 и CDK4 представляют особый интерес, потому что их активность часто нарушается при широком разнообразии онкологических заболеваний людей.

Raf-киназа, находящийся ниже по ходу транскрипции эффектор онкопротеина ras, представляет собой ключевой медиатор путей трансдукции сигналов от клеточной поверхности к ядру клетки. Ингибирование raf-киназы коррелировалось in vitro и in vivo с ингибированием роста разнообразных типов опухолей человека (Monia et al., 1996, Nat. Med., 2: 668-675).

Другие серин-треонинкиназы включают протеинкиназы A, B и C. Указанные киназы, известные как PKA, PKB и PKC, играют ключевые роли в путях трансдукции сигналов.

Предпринималось множество попыток идентификации небольших молекул, которые действуют в качестве ингибиторов протеинкиназ, которые можно применять при лечении заболеваний, связанных с аномальной активностью протеинкиназ. Например, циклические соединения (патент США № 7151096), бициклические соединения (патент США № 7189721), трициклические соединения (патент США № 7132533), (2-оксиндол-3-метилиден), производные уксусной кислоты (патент США № 7214700), производные 3-(4-амидопиррол-2-илметилиден)-2-индолинона (патент США № 7179910), конденсированные производные пиразола (патент США № 7166597), соединения аминофуразана (патент США № 7157476), пиррол-замещенные 2-индолиноновые соединения (патент США № 7125905), триазольные соединения (патент США № 7115739), пиразолиламин-замещенные хиназолиновые соединения (патент США № 7098330) и индазольные соединения (патент США № 7041687) - все были описаны в качестве ингибиторов протеинкиназы. Несколько ингибиторов протеинкиназы, таких как гливек, сутен и сорафениб, были успешно утверждены FDA (Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств США) для противораковой терапии. Их клиническое применение продемонстрировало явные преимущества перед существующими видами химиотерапевтического лечения, стимулируя сохраняющиеся интересы к инновации основанных на механизмах способов лечения и усовершенствованию химических каркасов для выявления новых соединений с превосходной пероральной биодоступностью, лучшей противоопухолевой активностью и более низкой токсичностью.

Краткое изложение сущности изобретения

Одной целью настоящего изобретения является получение определенных производных нафтамида, которые способны селективно ингибировать протеинкиназы и гистондеацетилазы. Другой целью настоящего изобретения является разработка способов получения указанных соединений.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение клинического применения указанных соединений при лечении заболеваний, связанных с аномальной активностью протеинкиназ и аномальной активностью гистондеацетилаз.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 графически иллюстрирует противоопухолевую активность соединения 31 у голой мыши с трансплантированной опухолью рака легких человека A549, где Vehicle представляет носитель, Sutent представляет существующее лекарственное средство сунитиниб и comp 31 представляет соединение 31.

Фиг.2 графически иллюстрирует противоопухолевую активность соединения 31 у голой мыши с трансплантированной опухолью рака ободочной кишки человека HCT-8, где Vehicle представляет носитель, Sutent представляет существующее лекарственное средство сунитиниб и comp 31 представляет соединение 31.

Фиг.3 графически иллюстрирует противоопухолевую активность соединения 31 у голой мыши с трансплантированной опухолью рака печени человека SSMC7721, где Vehicle представляет носитель, Sutent представляет существующее лекарственное средство сунитиниб и comp 31 представляет соединение 31.

Фиг.4 графически иллюстрирует противоопухолевую активность соединения 33 и соединения 34 у голой мыши с трансплантированной опухолью рака ободочной кишки человека HCT-8, где Vehicle представляет носитель, Sutent представляет существующее лекарственное средство сунитиниб, comp 33 представляет соединение 33, и com 34 представляет соединение 34.

Фиг.5 графически иллюстрирует противоопухолевую активность соединения 33 и соединения 37 у голой мыши с трансплантированной опухолью рака ободочной кишки человека HCT-8, где Vehicle представляет носитель, Sutent представляет существующее лекарственное средство сунитиниб, comp 33 представляет соединение 33, и com 37 представляет соединение 37.

Фиг.6 графически иллюстрирует противоопухолевую активность соединения 33 и соединения 37 у голой мыши с трансплантированной опухолью рака печени человека SSMC7721, где Vehicle представляет носитель, Sutent представляет существующее лекарственное средство сунитиниб, comp 33 представляет соединение 33, и com 37 представляет соединение 37.

Детальное описание изобретения

Белки гистондеацетилазы (HDAC) играют ключевую роль в регуляции генной экспрессии in vivo путем изменения доступности транскрипционных факторов для геномной ДНК. В частности, белки HDAC удаляют ацетильную группу остатков ацетиллизина на гистонах, что может привести к нуклеосомальному ремоделированию (Grunstein, M., 1997, Nature, 389: 349-352). Белки HDAC, ввиду их руководящей роли в генной экспрессии, связаны с разнообразными клеточными явлениями, включая регуляцию клеточного цикла, клеточную пролиферацию, дифференциацию, перепрограммирование генной экспрессии и развитие онкологических заболеваний (Ruijter, A-J-M., 2003, Biochem. J., 370: 737-749; Grignani, F., 1998, Nature, 391: 815-818; Lin, R-J., 1998, 391: 811-814; Marks, P-A., 2001, Nature Reviews Cancer, 1: 194). Патологическое деацетилирование, вызванное нарушением регуляции деацетилирования гистонов, связывали с различными заболеваниями, такими как синдром Рубинштейна-Тэйби, синдром хрупкой X-хромосомы, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания, ревматоидное заболевание, лейкоз и другие виды онкологических заболеваний (Langley B et al., 2005, Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 4: 41-50). В экспериментах было продемонстрировано, что у людей и животных ингибиторы HDAC уменьшают рост опухолей, включая рак легких, рак желудка, рак молочной железы, рак предстательной железы, лимфому и тому подобные (Dokmanovic, M.,2005, J. Cell Biochenm., 96: 293-304).

HDAC млекопитающих можно разделить на три класса в соответствии с гомологией последовательности. Класс I состоит из белков, подобных дрожжевой Rpd3 (HDAC 1, 2, 3, 8 и 11). Класс II состоит из белков, подобных дрожжевой HDA1 (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 и 10). Класс III состоит из белков, подобных дрожжевой SIR2 (SIRT 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7).

Активность HDAC1 связана с клеточной пролиферацией, характерным признаком онкологического заболевания. В частности, клетки млекопитающих с нокдауном экспрессии HDAC1 с использованием siРНК (малой интерферирующей РНК) обладали антипролиферативным действием (Glaser, K-B., 2003, Biochem. Biophys. Res. Comm., 310: 529-536). Хотя у мыши с нокдауном HDAC1 была эмбриональная летальная мутация, полученные стволовые клетки проявляли измененный клеточный рост (Lagger, G., 2002, EMBO J., 21: 2672-2681). Мышиные клетки, избыточно экспрессирующие HDAC1, продемонстрировали удлинение фаз G₂ и M и сниженную скорость роста (Bartl. S., 1997, Mol. Cell Biol., 17: 5033-5043). Поэтому опубликованные данные подразумевают участие HDAC1 в регуляции клеточного цикла и пролиферации клеток.

HDAC2 регулирует экспрессию многих плодных миокардиальных белковых изоформ. Недостаточность HDAC2 или химическое ингибирование гистондеацетилазы могут предотвратить повторную экспрессию фетальных генов и ослабляют сердечную гипертрофию. Устойчивость к гипертрофии связана с увеличенной экспрессией гена, кодирующего инозитол полифосфат-5-фосфатазу f (Inpp5f), приводя к активации гликоген синтазы киназы 3β (Gsk3β) посредством инактивации прото-онкогена тимомы (Akt) и 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 (Pdk1). Напротив, у HDAC2 трансгенных мышей имелась усиленная гипертрофия, связанная с инактивированной Gsk3β. Химическое ингибирование активированной Gsk3β позволило взрослым с недостаточностью HDAC2 стать чувствительной к гипертрофической стимуляции. Данные результаты свидетельствуют о том, что HDAC2 представляет собой важную молекулярную мишень ингибиторов HDAC в сердце и что и HDAC2, и Gsk3β представляют собой компоненты регуляторного пути, обеспечивая привлекательную терапевтическую мишень для лечения сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности (Trivedi, C-M., 2007, Nat. Med,. 13: 324-331).

HDAC3 максимально экспрессированы в пролиферирующих клетках крипт в здоровом кишечнике. Сайленсинг экспрессии HDAC3 в линиях клеток рака ободочной кишки приводил к ингибированию роста клеток, уменьшению выживания клеток и увеличенному апоптозу. Подобные результаты наблюдались для HDAC2 и, в меньшей степени, для HDAC1. Сайленсинг гена HDAC3 также селективно вызывал экспрессию щелочной фосфатазы, маркера созревания клеток ободочной кишки. Сверхэкспрессия HDAC3 ингибировала базальную и вызванную бутиратом транскрипцию p21, тогда как сайленсинг HDAC3 стимулировал промотерную активность и экспрессию p21. Указанные данные идентифицируют HDAC3 в качестве гена, регуляция которого нарушается при раке ободочной кишки человека и в качестве нового регулятора созревания клеток ободочной кишки и экспрессии p21 (Wilson, A-J., 2006, J. Biol. Chem., 281: 13548-13558).

HDAC6 представляет собой подтип семейства HDAC, который деацетилирует альфа-тубулин и увеличивает подвижность клеток. С использованием количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией и вестерн-блоттинга на девяти линиях клеток, полученных из плоскоклеточной карциномы ротовой полости (OSCC) и нормальных кератиноцитов ротовой полости (NOK), мРНК HDAC6 и экспрессия белков обычно стимулировались во всех клеточных линиях, по сравнению с NOK. Анализ иммунофлюоресценции выявил белок HDAC6 в цитоплазме линий клеток OSCC. Подобно линиям клеток OSCC, стимуляция HDAC6 была очевидна по уровню и мРНК (74%), и белка (51%) первичных опухолей OSCC человека. Среди анализируемых клинических переменных величин было обнаружено, что клиническая стадия опухоли связана с состояниями экспрессии HDAC6. Анализ указал на значительное различие уровня экспрессии HDAC6 между опухолями на ранней стадии (стадии I и II) и на поздних стадиях (стадии III и IV) (P=0,014). Данные результаты свидетельствуют о том, что экспрессия HDAC6 может коррелировать с агрессивностью опухоли, и предоставляют ключи для планирования новых видов лечения (Sakuma, T., 2006, Int. J. Oncol., 29: 117-124).

Эпигенетический сайленсинг функциональных хромосом HDAC представляет собой один из основных механизмов, происходящих при многих патологических процессах, при которых связанные с функцией гены репрессируются или перепрограммируются активностью HDAC, что ведет к утрате фенотипов при регуляции конечной дифференциации, созревания и роста и к утрате функциональной активности тканей. Например, гены-суппрессоры опухолей часто подвергаются сайленсингу во время развития онкологических заболеваний, и ингибитор HDAC может подавлять экспрессию этих генов-суппрессоров опухолей, приводя к ингибированию роста и дифференциации клеток (Glaros S et al., 2007, Oncogene June 4, в печати; Mai, A, et al., 2007, Int J. Biochem Cell Bio., April 4, в печати; Vincent A. et al., 2007, Oncogene, April 30, в печати; неопубликованные данные заявителей). Репрессия структурных генов, таких как FXN при атаксии Фридриха и SMN при спинномозговой мышечной атрофии, может устраняться ингибиторами HDAC, что приводит к реэкспрессии генов FXN и SMN и возобновлению их функций в тканях (Herman D et al., 2006, Nature Chemical Biology, 2(10): 551-8; Avila AM et al., 2007, J Clinic Investigation, 117(3): 659-71; de Bore J, 2006, Tissue Eng. 12(10): 2927-37). Индукция экспрессии всего семейства генов MHC II посредством перепрограммирования «горячего пятна» HDAC в хромосоме 6p21-22 ингибитором HDAC дополнительно расширяет эпигенетическую модуляцию иммунного распознавания и иммунного ответа (Gialitakis M et al., 2007, Nucleic Acids Res., 34(1);765-72).

Были идентифицированы несколько классов ингибиторов HDAC, включая (1) короткоцепочечные жирные кислоты, например, бутират и фенилбутират; (2) органические гидроксамовые кислоты, например, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA) и трихостатин A (TSA); (3) циклические тетрапептиды, содержащие часть в виде 2-амино-8-оксо-9,10-экспоксидеканоила (AOE), например, трапоксин и HC-токсин; (4) циклические тетрапептиды без части в виде AOE, например, апицидин и FK228; и (5) бензамиды, например, MS-275 (EP0847992A1, US2002/0103192A1, WO02/26696A1, WO01/70675A2, WO01/18171A2). Хотя HDAC унаследовал очень перспективные биологические роли в качестве лекарственной мишени, успех препарата SAHA, выпускаемого компанией Merck, в настоящее время ограничивается лишь лечением кожной T-клеточной лимфомы, в то время как не было сообщений о высокой эффективности данного лечения при основных сулидных опухолях. Поэтому еще имеется потребность в обнаружении новых соединений с более высокой ингибирующей активностью в отношении HDAC и активностью против онкологических заболеваний, с более селективным ингибированием различных подтипов HDAC и более низкой токсичностью.

Любимой метафорой разработчиков лекарственных средств против онкологических заболеваний в течение длительного времени была прицельная терапия. Была надежда на создание лекарственного средства, которое может поражать опухолевые клетки как одну специфическую мишень, уничтожать опухолевые клетки, в то же время нормальные клетки оставляя неповрежденными. Однако злокачественные клетки могут использовать множественные биологические пусковые механизмы и пути для роста и распространения по всему организму. Поражение их в виде одной мишени также вызовет их перегруппировку и перераспределение по новым путям роста. Осознание этого привело к разработке способов комбинированной прицельной терапии, которые становятся новой парадигмой для лечения онкологических заболеваний. В настоящее время разрабатываются несколько ингибиторов киназы, имеющих множество мишеней, и два из них - сорафениб и сутен, уже утверждены в США. Например, сорафениб, разработанный компанией Bayer Pharmaceuticals, представляет собой первый лекарственный препарат, нацеленный и на путь RAF/MEK/ERK (участвующий в клеточной пролиферации) и каскаде передачи сигналов VEGFR2/PDGFRβ (участвующем в ангиогенезе). Этот лекарственный препарат был впервые утвержден в декабре 2005 г. по поводу запущенного рака почек. Однако данные прицельные терапии, хотя и являются эффективными против некоторых сулидных опухолей, но далеки от удовлетворения с точки зрения достижения лучшей эффективности при сохранении приемлемых побочных эффектов, связанных со способами лечения против других сулидных опухолей.

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, которые комбинируют антиангиогенную и антипролифератиную активность ингибиторов RTK вместе с индуцирующей дифференциацию, иммуномодулирующей, останавливающей клеточный цикл и индуцирующей апоптоз активностью ингибиторов HDAC, для достижения лучшей эффективности против сулидных опухолей, одновременно преодолевая побочные эффекты, такие как гипертензия, удлинение интервала QT на ЭКГ, регрессия щитовидной железы, сыпь и изменение цвета кожи и боли, связанные с имеющимися в настоящее время на рынке ингибиторами RTK.

В частности, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру, представленную формулой (I):

включая его свободную форму, солевую форму, энантиомер, диастереомер или гидрат,

где

Z представляет CH или N;

каждая из групп R¹, R² и R³ представляет водород, галоген, алкил, алкокси или трифторметил;

R⁴ представляет

или

X представляет бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;

R⁵ представляет один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси и трифторметила.

В предпочтительном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где

Z представляет CH;

каждая из групп R¹, R² и R³ представляет водород, галоген, алкил, алкокси или трифторметил;

R⁴ представляет

или

X представляет бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;

R⁵ представляет один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси и трифторметила.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), где

Z представляет CH;

каждая из групп R¹, R² и R³ представляет водород или алкокси;

R⁴ представляет

или

X представляет бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;

R⁵ представляет один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси и трифторметила.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), где

Z представляет CH;

каждая из групп R¹ и R² представляет водород или метокси;

R³ представляет H;

R⁴ представляет

или

X представляет бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;

R⁵ представляет один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси и трифторметила.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), где

Z представляет CH;

каждая из групп R¹ и R² представляет водород или метокси;

R³ представляет H;

R⁴ представляет

или

X представляет бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;

R⁵ представляет H или F.

Используемый в настоящем описании термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Используемый в настоящем описании термин «алкил» включает линейные, разветвленные или циклические алкилы, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные.

Используемый в настоящем описании термин «алкокси» означает группу, образованную присоединением алкильного радикала к атому кислорода, где атом кислорода имеет способность свободного связывания. Его примеры включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, изопропокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклогексилокси и тому подобные.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены следующим образом:

Соединение формулы (II) конденсируется соединением формулы (III) для получения соединения (I). Реакция конденсации проводится путем использования пептидного конденсирующего агента в качестве катализатора, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) и т.д. Реакция может проводиться при температуре от 0 до 80°C в течение от 4 до 72 часов. Растворители, которые могут использоваться, представляют собой нормальные растворители, такие как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид и т.д. При необходимости, основание, такое как гидроксид натрия, триэтиламин или пиридин, может добавляться к реакционной системе.

Соединения формулы (II) могут быть получены следующим образом:

Коммерчески доступная 6-гидроксинафтоевая кислота нагревается в присутствии карбоната цезия и соответствующим образом замещенного 4-хлорхинолина (IV) в ДМСО (диметелсульфоксида) для получения нафтоевых кислот (II). Реакция может проводиться при температуре от 130 до 140°C в течение 3-24 часов.

Соединения формулы (III) коммерчески доступны или получаются следующим образом:

Коммерчески доступное соединение (V) конденсируется с коммерчески доступным соединением (VI) для получения соединения (VII). Реакция конденсации проводится с использованием пептидного конденсирующего агента в качестве катализатора, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) и т.д. Реакция может проводиться при температуре от 0 до 60°C в течение 2-72 часов. Растворители, которые могут использоваться, представляют собой нормальные растворители, такие как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид и т.д. При необходимости, основание, такое как гидроксид натрия, триэтиламин или пиридин, могут добавляться к реакционной системе.

Соединение (VII) растворяется в метаноле и гидрируется с использованием 5% палладия на активированном угле в качестве катализатора для выхода соединения (IIIa). Реакция может проводиться при комнатной температуре. При необходимости, к реакционной системе может добавляться кислота, такая как серная кислота.

Соединения, представленные формулой (I), могут очищаться обычными способами выделения, такими как экстракция, перекристаллизация, колоночная хроматография и тому подобные.

Соединения, представленные формулой (I), способны одновременно ингибировать протеинкиназы и гистондеацетилазы, и поэтому могут применяться при лечении заболеваний, связанных с аномальными видами активности протеинкиназы и аномальными видами активности гистондеацетилазы. В частности, они высокоэффективны против гематологических злокачественных заболеваний и сулидных опухолей.

Соединения, представленные формулой (I), могут составляться в обычные фармацевтические препараты, такие как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии, инъекционные препараты, мази и тому подобные. Препараты могут содержать соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами и разбавителями. Такой препарат обычно содержит от 0,5 до 70%, предпочтительно от 1 до 20% масс. активного ингредиента.

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают без ограничения те, которые перечислены в руководстве «Hubook of Pharmaceutical Excipients» (American Pharmaceutical Association, October, 1986).

Соединения, представленные в настоящем описании формулой (I), могут клинически вводиться млекопитающим, включая людей, перорально или путем инъекций. Предпочтительно введение пероральным путем. Вводимая дозировка находится в диапазоне от 0,0001 до 200 мг/кг массы тела в день, предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день и, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 0,1 до 50 мг/кг массы тела в день. Однако оптимальная дозировка варьируется у различных получающих лечение индивидов, в целом, первоначально вводится меньшая доза, и затем производится ее ступенчатое увеличение.

Репрезентативные соединения по настоящему изобретению показаны ниже в таблице 1. Номера соединений соответствуют «номерам примеров» в разделе «Примеры». То есть синтез соединения 1, как показано в таблице 1, описан в «Примере 1», а синтез соединения 44, как показано в таблице 1, описан в «Примере 44».

Таблица 1
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению
Пример	Структура	Название
16		N-(2-аминофенил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
17		N-(2-амино-4-фторфенил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
18		N-(2-амино-4-метилфенил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
19		N-(2-амино-4-метоксифенил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
20		N-(2-амино-4-хлорфенил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид

21		N-(2-амино-4-бромфенил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
22		N-(2-амино-4-трифторметилфенил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
23		N-(4-((2-аминофенил)карбамоил)бензил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
24		N-(4-((2-амино-4-фторфенил)-карбамоил)бензил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
25		N-(2-аминофенил)-6-((2-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамидо)метил) никотинамид

26		N-(2-амино-4-фторфенил)-6-((2-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамидо)метил) никотинамид
27		N-(3-((2-аминофенил)карбамоил)бензил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
28		N-(4-((2-амино-4-метилфенил)-карбамоил)бензил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
29		N-(4-((2-амино-4-метоксифенил)-карбамоил)бензил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид
30		N-(4-((2-амино-4-трифторметилфенил) карбамоил)бензил)-6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтамид

31		N-(2-аминофенил)-6-(7-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтамид
32		N-(2-амино-4-фторфенил)-6-(7-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтамид
33		N-(4-((2-аминофенил)карбамоил)бензил)-6-(7-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтамид
34		N-(2-аминофенил)-6-((2-(7-метоксихинолин-4-илокси)-1-нафтамидо)метил) никотинамид
35		N-(2-аминофенил)-6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтамид
36		N-(2-амино-4-фторфенил)-6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтамид

37		N-(4-((2-аминофенил)карбамоил)бензил)-6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтамид
38		N-(2-аминофенил)-6-((2-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-1-нафтамидо)метил) никотинамид
39		N-(2-аминофенил)-6-(хинолин-4-илокси)-1-нафтамид
40		N-(2-аминофенил)-6-(8-метилхинолин-4-илокси)-1-нафтамид
41		N-(2-аминофенил)-6-(7-хлорхинолин-4-илокси)-1-нафтамид

42		N-(2-аминофенил)-6-(8-(трифторметил)хинолин-4-илокси)-1-нафтамид
43		N-(4-((2-аминофенил)карбамоил)бензил)-6-(7-хлорхинолин-4-илокси)-1-нафтамид
44		N-(4-((2-аминофенил)карбамоил)бензил)-6-(8-(трифторметил)хинолин-4-илокси)-1-нафтамид

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано в комбинации с приведенными ниже примерами, однако объем защиты настоящего изобретения не ограничивается приведенными примерами. Далее, пока нет иных определений, приведенные в настоящем описании процентные доли даны на массу. Любой диапазон приведенных в описании чисел, таких как единицы измерения, условия реакций, физические состояния соединения или процентные доли, предназначены для предоставления буквальной и определенной ссылкой. Специалисты в данной области при осуществлении настоящего изобретения, используя температуры, концентрации, количества, числа атомов углерода и тому подобные, которые выпадают из диапазона или отличаются от одной величины, достигнут желаемого результата.

Пример 1

Получение 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-1-нафтоевой кислоты

6-Гидрокси-1-нафтоевую кислоту (1,43 г, 7,6 ммоль) растворяли в 38 мл ДМСО, затем добавляли карбонат цезия (7,5 г, 22,9 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (2,05 г, 9,14 ммоль). Смесь нагревали при 140°C в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 40 мл H₂O. Смесь нейтрализовали 2 н. HCl до pH=6,5. Осажденные твердые вещества