Фенилимидазольные соединения

Фенилимидазольные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому фенилимидазольному соединению.

Уровень техники

Современное общество называют обществом чревоугодия, и число людей с диагностированной гиперлипидемией, ожирением и тому подобным резко растет. Состояния, такие как гиперлипидемия, ожирение и тому подобное, являются чрезвычайно опасными, поскольку эти состояния могут вызывать сахарный диабет и являться причиной артериосклероза и других заболеваний, таких как инфаркт миокарда и ишемический инсульт, которые приписываются артериосклерозу.

Соответственно, с целью профилактики и лечения гиперлипидемии, ожирения и тому подобного был проведен целый ряд исследований фармацевтических продуктов, химиотерапии и тому подобного для облегчения этих состояний. Химиотерапия, используемая для активации LPL (липопротеинлипазы), и химиотерапевтические средства для этого являются примерами таких исследований. Считается, что активация LPL эффективна при профилактике и лечении гиперлипидемии, ожирения и тому подобного (например, непатентные документы 1-6).

Документы, известные из уровня техники

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] LPL Activation and Arteriosclerosis: J. Clin. Invest., 92, 411 (1993)

[Непатентный документ 2] LPL Activation and Cataract: Biol. Pharm. Bull., 19, 1570 (1996)

[Непатентный документ 3] LPL Activation and Cachexia: Anticancer Research, 19, 4099 (1999)

[Непатентный документ 4] LPL Activity and Nephrosis: Metabolism, 49, 588 (2000)

[Непатентный документ 5] LPL Activation and Hyperlipidemia: Diabetes, 44, 414 (1995)

[Непатентный документ 6] LPL Activation and Obesity: Diabetologia, 43, 875 (2000)

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения

Главной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтического продукта (химиотерапевтического средства), эффективного при профилактике и лечении гиперлипидемии, ожирения и тому подобного.

Средства достижения цели

С целью предоставления фармацевтического продукта (химиотерапевтического средства), эффективного при профилактике и лечении гиперлипидемии, ожирения и тому подобного, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки соединения, обладающего LPL-активирующей функцией, в частности LPL-активирующей функцией, специфичной для скелетных мышц. В процессе проведения указанных исследований авторы изобретения успешно синтезировали фенилимидазольное соединение, представленное общей формулой (1), показанной ниже, и обнаружили, что соединение обладает искомыми свойствами. Настоящее изобретение было сделано на основе этих знаний.

Настоящее изобретение относится к следующим изобретениям в соответствии с пунктами 1-30.

Пункт 1. Фенилимидазольное соединение, представленное следующей общей формулой (1):

[Хим. 1]

где R¹ представляет собой атом водорода, фенил-низшую алкильную группу или пиридил-низшую алкильную группу, и бензольное кольцо и пиридиновое кольцо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп. Один из R² и R³ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкоксигруппу. R⁴ представляет собой низшую алкильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп. R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу. R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу. Однако если R¹ представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу, R² представляет собой низшую алкоксигруппу, R³ представляет собой атом водорода, R⁴ представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, содержащую 1 или 2 галогензамещенные низшие алкильные группы, и R⁵ представляет собой атом водорода, то R⁶ не является атомом водорода.

Пункт 2. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, где в общей формуле (1) R⁷ и R⁸ представляют собой атом водорода.

Пункт 3. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R⁴ представляет собой тиенильную группу.

Пункт 4. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R⁴ представляет собой фурильную группу.

Пункт 5. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R⁴ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп.

Пункт 6. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R¹ представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу или фенил-низшую алкильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп.

Пункт 7. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 6, где в общей формуле (1) R¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-цианобензила, 3-цианобензила, 2-цианобензила, 4-хлорбензила, 4-трифторметилбензила, 4-хлор-2-фторбензила и 4-бром-2-фторбензила.

Пункт 8. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 6, где в общей формуле (1) R¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-цианобензила, 3-цианобензила, 2-цианобензила, 4-хлорбензила и 4-бром-2-фторбензила.

Пункт 9. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, 2 или 6, где в общей формуле (1) R⁴ представляет собой тиенильную группу, фурильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп.

Пункт 10. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, 2 или 6, где в общей формуле (1) R⁴ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-тиенила, 3-тиенила, 3-фурила, фенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3,4-дифторфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-метоксикарбонилфенила, 4-карбоксифенила, 4-(1,1-диметилэтил)фенила, 1-метилэтила и 4-метилфенила.

Пункт 11. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 10, где в общей формуле (1) R⁴ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-тиенила, 3-тиенила, 3-фурила, фенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-метоксикарбонилфенила, 4-(1,1-диметилэтил)фенила, 1-метилэтила и 4-метилфенила.

Пункт 12. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R¹ представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп.

Пункт 13. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 12, где в общей формуле (1) R¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 5-трифторметил-2-пиридилметила, 2-пиридилметила, 3-пиридилметила, 5-хлор-2-пиридилметила и 5-циано-2-пиридилметила.

Пункт 14. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R¹ представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную галогензамещенной низшей алкильной группой.

Пункт 15. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 14, где в общей формуле (1) R¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-пиридилметила и 6-трифторметил-3-пиридилметила.

Пункт 16. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-хлорбензила и 4-бром-2-фторбензила, и R⁴ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила и 4-метилфенила.

Пункт 17. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, выбранное из следующих соединений:

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(2-тиенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол.

Пункт 18. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, выбранное из следующих соединений:

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол.

Пункт 19. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 20. Активатор LPL, содержащий в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 21. Средство для профилактики и лечения гиперлипидемии, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 22. Антиартериосклеротическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 23. Средство от ожирения, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 24. Способ активации LPL, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 25. Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 26. Способ профилактики или лечения артериосклероза, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 27. Способ профилактики или лечения ожирения, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18.

Пункт 28. Применение соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18 в качестве лекарственного средства.

Пункт 29. Применение соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18 для получения активатора LPL.

Пункт 30. Соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18 для применения при активации LPL.

Эффекты изобретения

Фенилимидазольное соединение по настоящему изобретению обладает активирующим действием в отношении липопротеинлипазы (LPL) и эффективно в качестве активатора LPL для профилактики и лечения гиперлипидемии, ожирения и т.п.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее в этом документе подробно описано фенилимидазольное соединение по настоящему изобретению.

Каждая группа, описанная в общей формуле (1) и где-либо еще в настоящем описании, описана более подробно, как изложено ниже. В настоящем описании термин «низший», используемый для каждой содержащей атом углерода группы, относится к группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

Примеры низших алкильных групп включают неразветвленные или разветвленные C_1-6алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил и т.п.

Примеры низших алкоксигрупп включают C_1-6алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 2-метилпропокси, 1,1-диметилэтокси, пентилокси, гексилокси и т.п.

Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром, йод и т.п.

Примеры фурильных групп включают 2-фурил, 3-фурил и т.п.

Примеры тиенильных групп включают 2-тиенил, 3-тиенил и т.п.

Примеры галогензамещенных низших алкильных групп включают галогеналкильную группу, которая содержит неразветвленную или разветвленную C_1-6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, выбранным из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода. Их предпочтительным примером является пергалогеналкильная группа, и их наиболее предпочтительным примером является перфторалкильная группа. Их конкретные примеры включают трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, нонафторбутил, ундекафторпентил, тридекафторгексил и т.п.

Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают неразветвленную или разветвленную C_1-6алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-метилэтоксикарбонил, бутоксикарбонил, 2-метилпропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п.

Примеры фенил-низших алкильных групп, необязательно замещенных 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп, включают следующие: бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 2-йодбензил, 3-йодбензил, 4-йодбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,3-дихлорбензил, 3,5-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,5-дихлорбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,4-дибромбензил, 2,4-дийодбензил, 4-бром-2-фторбензил, 2-бром-4-фторбензил, 4-бром-2-фторбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 2-цианобензил, 3-цианобензил, 4-цианобензил, 2,4-дицианобензил, 3,5-дицианобензил, 4-бром-2-цианобензил, 2-бром-4-цианобензил, 4-хлор-2-цианобензил, 2-хлор-4-цианобензил, 4-бром-2-цианобензил, 2-бром-4-цианобензил, 4-фтор-2-цианобензил, 2-фтор-4-цианобензил, 1-(4-хлорофенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 3-(4-хлорфенил)пропил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 5-(4-хлорфенил)пентил, 6-(4-хлорфенил)гексил, 1-(4-цианофенил)этил, 2-(4-цианофенил)этил, 3-(4-цианофенил)пропил, 4-(4-цианофенил)бутил, 5-(4-цианофенил)пентил, 6-(4-цианофенил)гексил, 1-(4-бром-2-фторфенил)этил, 2-(4-бром-2-фторфенил)этил, 3-(4-бром-2-фторфенил)пропил, 4-(4-бром-2-фторфенил)бутил, 5-(4-бром-2-фторфенил)пентил, 6-(4-бром-2-фторфенил)гексил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 1-(4-трифторметилфенил)этил, 2-(4-трифторметилфенил)этил, 3-(4-трифторметилфенил)пропил, 4-(4-трифторметилфенил)бутил, 5-(4-трифторметилфенил)пентил, 6-(4-трифторметилфенил)гексил, 2-бром-4-трифторметилбензил, 2-циано-4-трифторметилбензил и т.п.

Примеры пиридил-низших алкильных групп, необязательно замещенных 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп, включают следующие: 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, (3-трифторметил-2-пиридил)метил, (4-трифторметил-2-пиридил)метил, (5-трифторметил-2-пиридил)метил, (6-трифторметил-2-пиридил)метил, (2-трифторметил-3-пиридил)метил, (4-трифторметил-3-пиридил)метил, (5-трифторметил-3-пиридил)метил, (6-трифторметил-3-пиридил)метил, (2-трифторметил-4-пиридил)метил, (3-трифторметил-4-пиридил)метил, (5-пентафторэтил-2-пиридил)метил, (5-гептафторпропил-2-пиридил)метил, (5-нонафторбутил-2-пиридил)метил, (5-ундекафторпентил-2-пиридил)метил, (5-тридекафторгексил-2-пиридил)метил, 1-(5-трифторметил-2-пиридил)этил, 2-(5-трифторметил-2-пиридил)этил, 3-(5-трифторметил-2-пиридил)пропил, 4-(5-трифторметил-2-пиридил)бутил, 5-(5-трифторметил-2-пиридил)пентил, 6-(5-трифторметил-2-пиридил)гексил, (3-бром-2-пиридил)метил, (4-бром-2-пиридил)метил, (5-бром-2-пиридил)метил, (6-бром-2-пиридил)метил, (2-бром-3-пиридил)метил, (4-бром-3-пиридил)метил, (5-бром-3-пиридил)метил, (6-бром-3-пиридил)метил, (2-бром-4-пиридил)метил, (3-бром-4-пиридил)метил, (5-хлор-2-пиридил)метил, (6-хлор-3-пиридил)метил, (5-фтор-2-пиридил)метил, (6-фтор-3-пиридил)метил, (3-циано-2-пиридил)метил, (4-циано-2-пиридил)метил, (5-циано-2-пиридил)метил, (6-циано-2-пиридил)метил, (2-циано-3-пиридил)метил, (4-циано-3-пиридил)метил, (5-циано-3-пиридил)метил, (6-циано-3-пиридил)метил, (2-циано-4-пиридил)метил, (3-циано-4-пиридил)метил, 1-(5-хлор-2-пиридил)этил, 2-(5-хлор-2-пиридил)этил, 3-(5-хлор-2-пиридил)пропил, 4-(5-хлор-2-пиридил)бутил, 5-(5-хлор-2-пиридил)пентил, 6-(5-хлор-2-пиридил)гексил и т.п.

Примеры фенильных групп, необязательно замещенных 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп, включают в дополнение к фенильной группе следующие: 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-йодфенил, 3-йодфенил, 4-йодфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дибромфенил, 3,4-дибромфенил, 2,4-дийодфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-пропилфенил, 4-(1-метилэтил)фенил, 4-бутилфенил, 4-(2-метилпропил)фенил, 4-(1,1-диметилэтил)фенил, 4-пентилфенил, 4-гексилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метокисфенил, 4-этоксифенил, 4-пропоксифенил, 4-(1-метилэтокси)фенил, 4-бутосифенил, 4-(2-метилпропокси)фенил, 4-(1,1-диметилэтокси)фенил, 4-пентилоксифенил, 4-гексилоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-пентафторэтилфенил, 4-гептафторпропилфенил, 4-нонафторбутилфенил, 4-ундекафторпентилфенил, 4-тридекафторгексилфенил, 2,4-бистрифторметилфенил, 2,3-бистрифторметилфенил, 3,5-бистрифторметилфенил, 3,4-бистрифторметилфенил, 2,5-бистрифторметилфенил, 2,6-бистрифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 3-метокси-5-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 3-хлор-5-метилфенил, 3-фтор-5-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-бром-5-метилфенил, 3-йод-5-метилфенил, 2-метил-4-трифторметилфенил, 3-метил-4-трифторметилфенил, 3-метил-5-трифторметилфенил, 2-хлор-4-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-хлор-5-метоксифенил, 4-метокси-2-трифторметилфенил, 4-метокси-3-трифторметилфенил, 3-метокси-5-трифторметилфенил, 4-хлор-2-трифторметилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 2-карбоксифенил, 3-карбоксифенил, 4-карбоксифенил, 2-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 4-этоксикарбонилфенил, 4-пропоксикарбонилфенил, 4-бутоксикарбонилфенил, 4-пентилоксикарбонилфенил, 4-гексилоксикарбонилфенил и т.п.

В общей формуле (1) предпочтительный R¹ представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу или фенил-низшую алкильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп. Конкретные примеры предпочтительного R¹ включают бензил, 4-цианобензил, 3-цианобензил, 2-цианобензил, 4-хлорбензил, 4-трифторметилбензил, 4-хлор-2-фторбензил и 4-бром-2-фторбензил и т.п. Конкретные примеры более предпочтительного R¹ включают бензил, 4-цианобензил, 3-цианобензил, 2-цианобензил, 4-хлорбензил, 4-бром-2-фторбензил и т.п.

Другой предпочтительный R¹ представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп. Конкретные примеры предпочтительного R¹ включают 5-трифторметил-2-пиридилметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 5-хлор-2-пиридилметил, 5-циано-2-пиридилметил и т.п.

Другой предпочтительный R¹ представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную галогензамещенной низшей алкильной группой. Конкретные примеры предпочтительного R¹ включают 2-пиридилметил, 6-трифторметил-3-пиридилметил и т.п.

В общей формуле (1) предпочтительный R⁴ представляет собой фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп. Более предпочтительный R⁴ представляет собой фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп.

Конкретные примеры предпочтительного R⁴ включают 2-тиенил, 3-тиенил, 3-фурил, фенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил 3,4-дифторфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, 4-карбоксифенил, 4-(1,1-диметилэтил)фенил, 1-метилэтил, 4-метилфенил и т.п. Конкретные примеры более предпочтительного R⁴ включают 2-тиенил, 3-тиенил, 3-фурил, фенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксикрабонилфенил, 4-(1,1-диметилэтил)фенил, 1-метилэтил, 4-метилфенил и т.п.

В общей формуле (1) предпочтительные R⁴ и R⁵ представляют собой атомы водорода.

В общей формуле (1) предпочтительные R⁷ и R⁸ представляют собой атомы водорода.

Предпочтительное фенилимидазольное соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой соединение, в котором R¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-хлорбензила и 4-бром-2-фторбензила; и R⁴ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила и 4-метилфенила.

Конкретные примеры более предпочтительного фенилимидазольного соединения, представленного общей формулой (1), включают следующие соединения:

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(2-тиенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол.

Конкретные примеры особенно предпочтительного фенилимидазольного соединения, представленного общей формулой (1), включают следующие соединения:

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;

4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол;

4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол.

Способ получения соединения (1) по настоящему изобретению

Фенилимидазольное соединение по настоящему изобретению может быть получено различными способами.

Их предпочтительный пример является следующим.

Схема реакций 1

[Хим. 2]

где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ определены выше. X¹ представляет собой атом галогена.

Как представлено на описанной выше схеме реакций 1, соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено путем циклизации соединения (2) и соединения (3).

Реакцию циклизации проводят путем взаимодействия по существу эквимолярных количеств соединения (2) и соединения (3) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, вода или смесь указанных растворителей, в присутствии щелочи, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия и т.п., при температуре от комнатной температуры до 100°C в течение 0,5-10 часов. На 1 моль соединения (2) используют 1-5 моль щелочи.

Соединение (2), которое используют в качестве исходного вещества в схеме реакций 1, может быть получено путем реакции галогенирования, представленной ниже на схеме реакций 2.

Схема реакций 2

[Хим. 3]

где значения R¹, R², R³, R⁵, R⁷, R⁸ и X¹ определены выше.

Целевое соединение (2) может быть получено путем взаимодействия соединения (4) и тригалогенида триметилфениламмония (5), например, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан и т.п., при 0°C-50°C в течение 5-20 часов. На 1 моль соединения (4) используют 1-1,3 моль тригалогенида триметилфениламмония (5).

Кроме того, на схеме реакций 2 соединение (4a), включенное в используемое в качестве исходного вещества соединение (4), представляет собой соединение, в котором R¹ представляет собой фенил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; и соединение (4b), включенное в соединение (4), представляет собой соединение, в котором R¹ представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп. Указанные соединения (4a) и (4b) могут быть получены способами, представленными ниже на схеме реакций 3, схеме реакций 4 соответственно.

Схема реакций 3

[Хим. 4]

где R^1a представляет собой фенил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп, или пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; и значения R², R³, R⁵, R⁷ и R⁸ определены выше. X² представляет собой атом галогена.

Упомянутое выше известное соединение (6) может быть преобразовано в соединение (4a) путем его взаимодействия с галогенидом (7).

Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО) и т.п., в присутствии щелочи, такой как карбонат калия, карбонат натрия и т.п., и реакция завершается при температуре от комнатной температуры до 100°C в течение приблизительно от 5 до приблизительно 30 часов. На 1 моль соединения (6) используют 1-2 моль галогенида (7) и на 1 моль соединения (6) используют 1-3 моль щелочи.

Схема реакций 4

[Хим. 5]

где R^3b представляет собой низшую алкоксигруппу, R^7a и R^8a являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или гидроксигруппу, и значения R^1a, R², R³, R⁵, R⁷, R⁸ и X² определены выше.

Упомянутое выше известное соединение (6a) подвергают взаимодействию с галогенидом (7), преобразуют в соединение (8), а затем алкилируют. Таким образом, соединение (4b) может быть получено из соединения (6a). Взаимодействие соединения (6a) с галогенидом (7) проводят в тех же реакционных условиях, что и реакцию, представленную выше на схеме реакций 3.

Реакцию алкилирования полученного соединения (8) проводят в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО) и т.п., в присутствии щелочи, такой как карбонат калия, карбонат натрия и т.п., с использованием низшего алкилгалогенида, такого как йодметан, йодэтан, 1-йодпропан, 1-йодбутан, 1-йодпентан, 1-йодгексан и т.п., и реакция завершается при 0°C-50°C в течение приблизительно от 10 до приблизительно 100 часов. На 1 моль соединения (8) используют 1-3 эквивалента щелочи, и на 1 моль соединения (8) используют 1-2 эквивалента низшего алкилгалогенида.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению способны к образованию фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты, например гидрохлорида, нитрата, сульфата, гидробромида, фосфата, карбоната, ацетата, лактата, цитрата и т.п. Эти соли присоединения кислоты также могут быть получены в соответствии с известными способами. Настоящее изобретение также включает эти соли присоединения кислоты.

Следует заметить, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут включать оптические изомеры, содержащие атом углерода в качестве центра асимметрии. Настоящее изобретение включает все рацематы, которые представляют собой смеси таких оптических изомеров, и оптически активные формы (т.е. оптические изомеры). Вышеупомянутые оптические изомеры могут быть разделены с использованием различных известных способов разделения.

Целевое соединение в каждом способе, представленном на любой описанной выше схеме реакций, и соединение по настоящему изобретению могут быть легко выделены и очищены общепринятыми способами разделения. Примеры таких способов разделения включают адсорбционную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию, перекристаллизацию, экстракцию растворителем и т.п.

Соединение по настоящему изобретению (включая его соль; то же самое применяется ниже) обладает активирующим действием в отношении липопротеинлипазы (LPL) и эффективно в качестве активатора LPL для профилактики и лечения гиперлипидемии, артериосклероза, ожирения и тому подобного. Соответственно, настоящее изобретение также относится к средству для профилактики и лечения гиперлипидемии, антиартериосклеротическому средству, средству от ожирения и тому подобного.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Такая фармацевтическая композиция обычно применяется в форме общего фармацевтического препарата. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, используемых для фармацевтического препарата по настоящему изобретению, включают наполнители, разбавители, связующие вещества, увлажнители, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, смазки и подобные разбавители и эксципиенты, которые обычно используются в соответствии с применением фармацевтических препаратов. Указанные носители соответствующим образом выбирают в соответствии со стандартной лекарственной формой конечного фармацевтического препарата.

В зависимости от терапевтической цели для вышеупомянутого фармацевтического препарата может быть соответствующим образом выбран набор стандартных лекарственных форм. Типичными примерами являются таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъецируемые формы (растворы, суспензии и т.п.), мази и т.п.

В качестве вышеупомянутых фармацевтически приемлемых носителей для получения таблеток могут быть использованы, например, следующие: лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, фосфат калия и другие эксципиенты; вода, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и другие связующие вещества; карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарина, бикарбонат натрия, карбонат кальция и другие разрыхлители; сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты и другие поверхностно-активные вещества; сахароза, стеарин, масло какао, гидрированные масла и другие ингибиторы разрыхления; четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и другие ускорители всасывания; глицерин, крахмал и другие увлажнители; крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и другие смазки и т.п. Кроме того, при необходимости, такие таблетки могут быть покрыты типичными покровными веществами для приготовления, например, таблеток в сахарной оболочке, таблеток в желатиновой оболочке, таблеток с кишечнорастворимым покрытием, таблеток