Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1

Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Описаны соединения, которые являются ингибиторами фермента диацилглицерин О-ацилтрансферазы типа 1 (ДГАТ-1). Также описаны способы применения таких соединений для ингибирования активности диацилглицерин О-ацилтрансферазы типа 1 и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.

Уровень техники

Триацилглицериды представляют основную форму хранения энергии в эукариотах, и расстройства или дисбаланс метаболизма триацилглицеридов вовлечены в патогенез и повышенный риск ожирения, резистентности к инсулину, диабета II типа, неалкогольной жировой болезни печени и коронарной болезни сердца (Lewis, et al., Endocrine Reviews 23:201, 2002). Хранение избытка триацилглицеридов в нежировых тканях, таких как печень, мышцы и другие периферийные ткани, приводит к вызванной жирами дисфункции в таких тканях; таким образом, снижение аккумуляции жира в нежировых участках является благоприятным для лечения липотоксичности (Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003). Аккумуляция избытка триацилглицеридов в белой жировой ткани (БЖТ) приводит к ожирению, состоянию, которое связано с понижением уровня жизни, диабету II типа, болезни коронарной артерии, гипертонии, удару и развитию некоторых видов рака (Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000). Ожирение является хроническим заболеванием, которое широко распространено в современном обществе, и современное фармакологическое лечение которого сильно ограничено, что создает необходимость разработки фармацевтических средств для лечения ожирения, которые являются безопасными и эффективными.

Диацилглицерин О-ацилтрансферазы (ДГАТ) являются мембраносвязанными ферментами, которые катализируют конечную стадию биосинтеза триацилглицеридов. Было охарактеризовано два фермента, которые обладают ДГАТ активностью: ДГАТ-1 (диацилглицерин О-ацилтрансфераза типа 1) (патент США № 6100077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) и ДГАТ-2 (диацилглицерин О-ацилтрансфераза типа 2) (Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). ДГАТ-1 и ДГАТ-2 идентичны только на 12% последовательности. В значительной степени ДГАТ-1 нулевые мыши более устойчивы к вызванному питанием ожирению и обладают повышенной чувствительностью к инсулину и лептину (Smith, et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000; Chen и Farese, Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109:10049, 2002). Мыши, лишенные ДГАТ-1, защищены от жирового гепатоза, демонстрируют повышенный расход энергии и пониженные уровни триацилглицеридов в ткани. В дополнение к улучшенному метаболизму триацилглицеридов, лишенные ДГАТ-1 мыши также имеют улучшенный метаболизм глюкозы, с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после нагрузки глюкозой, по сравнению с мышами дикого типа. Частичный дефицит ДГАТ-1 у гетерозиготных ДГАТ-1+/- животных достаточен для передачи промежуточного фенотипа по массе тела, ожирению и метаболизму инсулина и глюкозы по сравнению с диким типом и гомозиготными детенышами одного помета (Chen и Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25:482-486, 2005), и было описано, что низкомолекулярные ингибиторы ДГАТ-1 вызывают потерю веса у мышей с вызванным питанием ожирением (ВПО) (US 2004/0224997). Фенотипы лишенных ДГАТ-1 мышей и фармакологическая активность, описанная для ингибиторов ДГАТ-1, позволяют предположить, что открытие малых молекул, которые эффективно блокируют превращение диацилглицерина в триацилглицериды через ингибирование фермента ДГАТ-1, могут применяться в лечении ожирения и других заболеваний, связанных с дисбалансом триацилглицеридов.

Сущность изобретения

Один аспект данного изобретения относится к соединениям формулы (I), или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарству, соли пролекарства или их сочетанию,

где

G¹ является фенилом или моноциклическим гетероарилом, каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T;

G² является фенилом или моноциклическим гетероарилом, каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T;

T в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей, но не ограниченной ими, алкил, алкенил, алкинил, галоген, -CN, -NO₂, -OR¹, -OC(O)(R²), -N(R^W)(R¹), -N(R^W)С(O)(R¹), -N(R^W)-C(O)O(R¹), -N(R^W)-C(O)N(R^W)(R¹), -N(R^W)-S(O)₂(R²), -C(O)O(R¹), -C(O)N(R^W)(R¹), -C(O)R¹, -SR¹, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂N(R^W)(R¹), -(CR^aR^b)_r-CN, -(CR^aR^b)_r-NO₂, -(CR^aR^b)_r-OR¹, -(CR^aR^b)_r-OC(O)(R²), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)C(O)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)O(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-S(O)₂(R²), -(CR^aR^b)_r-C(O)O(R¹), -(CR^aR^b)_r-C(O)N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-C(O)R¹, -(CR^aR^b)_r-SR¹, -(CR^aR^b)_r-S(O)R², -(CR^aR^b)_r-S(O)₂R², -(CR^aR^b)_r-S(O)₂N(R^w)(R¹) и галогеналкил; или

два соседних заместителя T вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей, но не ограниченной ими, фенил, гетероцикл и гетероарил, где каждое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной ими, оксо, алкил, алкенил, алкинил, галоген, -CN, -NO₂, -OR¹, -OC(O)(R²), -N(R^w)(R¹), -N(R^w)C(O)(R¹), -N(R^w)-C(O)O(R¹), -N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹), -N(R^w)-S(O)₂(R²), -C(O)O(R¹), -C(O)N(R^w)(R¹), -C(O)R¹, -SR¹, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-CN, -(CR^aR^b)_r-NO₂, -(CR^gR^h)_t-OR¹, -(CR^aR^b)_r-OC(O)(R²), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)C(O)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)O(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-S(O)₂(R²), -(CR^aR^b)_r-C(O)O(R¹), -(CR^aR^b)_r-C(O)N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-С(O)R¹, -(CR^aR^b)_r-SR¹, -(CR^aR^b)_r-S(O)R², -(CR^aR^b)_r-S(O)₂R², -(CR^aR^b)_r-S(O)₂N(R^w)(R¹) и галогеналкил;

G³ является формулой (a) или формулой (b)

или

W¹ является -C(R³)(R⁴)- или -C(R³)(R⁴)-C(R³)(R⁴)-, и W² является -C(R⁷)- или N; или

W¹ является N(H), N(алкилом), O, S(O) или S(O)₂, и W² является -C(R⁷)-;

W³ является N(H), N(алкилом) или O;

W⁴ является -C(R³)(R⁴)- или -C(R³)(R⁴)-C(R³)(R⁴)-;

R³ и R⁴, в каждом случае, независимо являются водородом или C_1-6 алкилом;

R⁵ и R⁶ независимо являются водородом или C_1-6 алкилом; или R⁵ и R⁶, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O);

R⁷, в каждом случае, независимо является водородом, C_1-6 алкилом или -C(O)OH;

R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 3-6-членным циклоалкилом или моноциклическим гетероциклом формулы (c)

где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенных к атому углерода кольца циклоалкила и моноциклического гетероцикла, необязательно заменяют радикалами, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной ими, алкил, галоген, -CN, галогеналкил, -C(O)O(R⁸), -C(O)N(R⁸)(R⁹), -(CR^eR^f)_t-C(O)O(R⁸) и -(CR^eR^f)_t-C(O)N(R⁸)(R⁹);

W⁵ является -CH₂- или -CH₂-CH₂-;

W⁶ является O, S, S(O), S(O)₂, N(R^X), -C(O)N(R^y)- или -N(R^y)C(O)-; где R^x является водородом, алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, гетероциклалкилом, -C(O)O(R^z), -C(O)R^z или -C(O)N(R^w)(R^m);

R^y и R^m, в каждом случае, каждый независимо является водородом, алкилом, галогеналкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, гетероциклом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклалкилом;

R^z, в каждом случае, независимо является алкилом, галогеналкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, гетероциклом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклалкилом;

R⁸ и R⁹, в каждом случае, независимо являются водородом, алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, гетероциклом, галогеналкилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклоалкилом; или

R⁸ и R⁹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген и галогеналкил;

L¹ является O, N(H) или N(алкилом); и X является -(CR^gR^h)_u-тетразолилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом, водородом, алкилом, галогеналкилом, -C(O)O(R¹⁰), -C(O)N(R¹⁰)(R¹¹), -(CR^gR^h)_u-OR¹⁰, -(CR^gR^h)_u-N(R¹⁰)(R¹¹), -(CR^gR^h)_u-CN, -(CR^gR^h)_u-C(O)O(R¹⁰) или -(CR^gR^h)_u-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹); или

L¹ является -(CR^pR^q)_s- и X является -C(O)OH или тетразолилом;

R¹⁰ и R¹¹, в каждом случае, независимо являются водородом, алкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, арилом, гетероциклом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероарилалкилом, арилалкилом, гетероциклалкилом или галогеналкилом; или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген и галогеналкил;

Q является алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, G⁴, Y¹-Y³ или Y¹-(CR^jR^k)_V-Y²-Y⁴; или Q имеет формулу(d)

,

где

Z является алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, G⁴, Y¹-Y³ или -Y¹-(CR^jR^k)_v-Y²-Y⁴;

G⁴ является циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом, арилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом или арилалкилом;

Y¹, в каждом случае, независимо является -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R^W)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-N(R^W)-, где правая сторона -C(O)O-, -C(O)N(R^w)- и -S(O)₂-N(R^W)- групп присоединена к Y³ или (CR^jR^k)_v,

Y² в каждом случае независимо является O, N(R^W) или C(O);

Y³ в каждом случае независимо является алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом, арилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом или арилалкилом;

Y⁴ в каждом случае независимо является водородом, алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом, арилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом или арилалкилом;

где циклоалкенил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, арил, арильная группа арилалкила, гетероарильная группа гетероарилалкила, циклоалкильная группа циклоалкилалкила, гетероциклильная группа гетероциклалкилалкила и циклоалкенильная группа циклоалкенилалкила, представленная X, G⁴, Y³, Y⁴, R^x, R^y, R^z, R^m, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹, каждая независимо замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, галоген, оксо, этилендиокси, метилендиокси, -CN, -NO₂, -OR¹, -OC(O)(R²), -N(R^w)(R¹), -N(R^w)C(O)(R¹), -N(R^w)-C(O)O(R¹), -N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹), -N(R^w)-S(O)₂(R²), -C(O)O(R¹), -C(O)N(R^w)(R¹), -C(O)R¹, -SR¹, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂N(R^w)(R¹), галогеналкил, -(CR^aR^b)_r-CN, -(CR^aR^b)_r-NO₂, -(CR^aR^b)_r-OR¹, -(CR^aR^b)_r-OC(O)(R²), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)C(O)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)O(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-N(R^w)-S(O)₂(R²), -(CR^aR^b)_r-C(O)O(R¹), -(CR^aR^b)_r-C(О)N(R^w)(R¹), -(CR^aR^b)_r-C(O)R¹, -(CR^aR^b)_r-SR¹, -(CR^aR^b)_r-S(O)R², -(CR^aR^b)_r-S(O)₂R², -(CR^aR^b)_r-S(O)₂N(R^w)(R¹), и галогеналкил;

R^a, R^b, R^e, R^f, R^g, R^h, R^j, R^k, R^p и R^q, в каждом случае, независимо являются водородом, галогеном, алкилом или галогеналкилом;

R¹ и R^w, в каждом случае, независимо являются водородом, алкилом или галогеналкилом;

R², в каждом случае, независимо является алкилом или галогеналкилом; и

r, s, t, u и v, в каждом случае, независимо равны 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В другом аспекте данного изобретения представлены способы лечения различных заболеваний или состояний у пациента, предпочтительно человека, где способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте в данном изобретении представлены способы предупреждения или лечения заболевания или состояния, связанного с повышенными уровнями жиров, такими как уровень жиров в плазме, особенно, повышенные уровни триацилглицеридов, у пациента, предпочтительно человека, имеющего такие повышенные уровни, включающие введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или содержащей его фармацевтической композиции, как описано выше. Данное изобретение также относится к соединениям, обладающим терапевтической способностью снижать уровни жиров у пациента (например, млекопитающего), особенно уровни триацилглицеридов. Следовательно, соединения и композиции в соответствии с данным изобретением, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтическим агентами, выбранными из группы, включающей ингибитор DPPIV, миметики инкретина, метформин, фенобибрат, римонабант, сибутрамин, орлистат, никотиновую кислоту и статин, применяют для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и расстройств, описанных выше, особенно для лечения или профилактики диабета 2 типа, ожирения, повышенных уровней триглицеридов в плазме, метаболического синдрома, неалкогольного стеатогепатита и неалкогольной жировой болезни печени. Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемая соль или их композиции, отдельно или в сочетании с одним или более описанными в настоящем описании фармацевтическими средствами, также применяют для приготовления лекарственного средства для снижения уровня липидов у пациента (например, млекопитающего, включая человека), особенно уровней триглицеридов. В другом аспекте данного изобретения представлены фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений в соответствии с данным изобретением, описанных выше, или их фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

Подробное описание изобретения

Для переменных, которые возникают более одного раза в любом заместителе или в соединении в соответствии с данным изобретением или любой другой представленной в настоящем описании формуле, его определение в каждом случае является независимым от его определений в любых других случаях. Сочетания заместителей являются допустимыми, только если такие сочетания дают стабильные соединения. Стабильными соединениями являются соединения, которые могут быть выделены с полезной степенью чистоты из реакционной смеси.

В данном описании и представленной формуле изобретения, если не указано иначе, следующие термины имеют указанные значения:

Термин "алкенил" в данном описании означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 2 до 10 атомов углерода, и содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, образованную удалением двух атомов водорода. Типовые примеры алкенила включают, но не ограничены ими, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкил" в данном описании означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" или "C_1-6 алкил" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 6 атомов углерода. Термин "C_1-3 алкил" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 3 атомов углерода. Типовые примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, полученную из прямой или разветвленной углеводородной цепи, включающей от 1 до 10 атомов углерода. Типовые примеры алкилена включают, но не ограничены ими, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин "алкинил" в данном описании означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типовые примеры алкинила включают, но не ограничены ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "арил" в данном описании означает фенил или бициклический арил. Бициклическим арилом является нафтил или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом. Фенил и бициклические арильные группы в соответствии с данным изобретением являются замещенными или незамещенными. Бициклический арил присоединен к основной молекулярной группе через любой атомов углерода, содержащийся в бициклическом ариле. Типовые примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и 5,6,7,8-тетрагидронафталинил.

Термин "арилалкил" в данном описании означает арильную группу, такую как определена выше, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, такую как определена выше. Типовые примеры арилалкила включают, но не ограничены ими, бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.

Термин "циклоалкил" или "циклоалкан" в данном описании означает моноциклический, бициклический или трициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил представляет собой углеводородную систему колец, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических систем колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил является моноциклическим циклоалкилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкильным кольцом, или мостиковым моноциклическим циклоалкилом, в котором два не соседних атома углерода моноциклического кольца связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атомов углерода. Типовые примеры бициклических систем колец включают, но не ограничены ими, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Трициклические циклоалкилы представлены бициклическим циклоалкилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или мостиковым бициклическим циклоалкилом, в котором два не соседних атома углерода бициклической системы колец связаны алкиленовым мостиком, включающим от одного до четырех атомов углерода. Типовые примеры трициклических систем колец включают, но не ограничены ими, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Моноциклические, бициклические и трициклические циклоалкилы могут быть присоединены к основной молекулярной группе через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцах, и может быть замещен или не замещен.

Термин "циклоалкилалкил" в данном описании означает циклоалкильную группу, такую как определена выше, присоединенную к основной молекуле через алкильную группу, такую как определена выше. Типовые примеры циклоалкилалкила включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил и циклогексилметил.

Термин "циклоалкенил" или "циклоалкен" в данном описании означает моноциклическую или бициклическую систему колец. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре, пять, шесть, семь или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленная система колец имеет одну двойную связь, пяти- или шестичленная имеет одну или две двойные связи, и семи- или восьмичленная система колец имеет две или три двойных связей. Моноциклический циклоалкенил может быть присоединен к основной молекулярной группе через любой замещаемый атом, содержащийся в моноциклическом циклоалкениле. Типовые примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Бициклический циклоалкенил является моноциклическим циклоалкенилом, конденсированным с моноциклической циклоалкильной группой, или моноциклическим циклоалкенилом, конденсированным с моноциклической циклоалкенильной группой. Моноциклическое или бициклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых включает один, два, три или четыре атома углерода и каждый из которых связывает два соседних или не соседних атома углерода моноциклической или бициклической системы колец. Циклоалкенил в соответствии с данным изобретением может быть присоединен к основной молекулярной группе через любой замещаемый атом, содержащийся в системе колец. Типовые примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидропентален. Моноциклические и бициклические циклоалкенильные группы в соответствии с данным изобретением могут быть замещены или не замещены.

Термин "циклоалкенилалкил" в данном описании означает циклоалкенильную группу, такую как определена выше, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, такую как определена выше.

Термин "этилендиокси" в данном описании означает -O-(CH₂)₂-O- группу, в которой атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к двум соседним атомам углерода фенильной или нафтильной группы, образуя шестичленное кольцо с двумя соседними атомами углерода фенильной или нафтильной группы, к которым она присоединена.

Термин "галоген" в данном описании означает Cl, Br, I или F.

Термин "галогеналкил" в данном описании означает алкильную группу, такую как определена выше, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода заменены галогеном. Типовые примеры галогеналкила включают, но не ограничены ими, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" в данном описании означает моноциклический гетероцикл, бициклический или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести- или семичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Трех- или четырехчленное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Пятичленное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Шестичленное кольцо содержит ноль, одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Семичленное кольцо содержит ноль, одну, две или три двойные связи, два или три гетероатома, выбранных из группы включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Типовые примеры моноциклических гетероциклов включают, но не ограничены ими, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил (включая пиперидин-1-ил), пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл является моноциклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероцикло, или мостиковой моноциклической гетероциклической системой колец, в которой два не соседних атома углерода кольца связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атома углерода. Типовые примеры бициклических гетероциклов включают, но не ограничены ими, бензопиранил, бензотиопиранил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил и 2,3-дигидро-1H-индолил. Трициклические гетероциклы представлены бициклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом, или мостиковым бициклическим гетероциклом, в котором два не соседних атома углерода бициклического кольца связаны алкиленовым мостиком, включая, но не ограничиваясь ими, один, два, три или четыре атома углерода. Примеры трициклического гетероцикла включают, но не ограничены ими, оксаадамантан и азаадамантан. Моноциклические, бициклические и трициклические гетероциклы связаны с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в моноциклических, бициклических и трициклических гетероциклических кольцах и могут быть не защищены или защищены.

Термин "гетероциклалкил" в данном описании означает гетероцикл, такой как определен выше, связанный с основной молекулярной группой через алкильную группу, такую как определена выше.

Термин "гетероарил" в данном описании означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил является пяти- или шестичленным кольцом. Пятичленные кольца содержат две двойные связи. Пятичленное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из O или S; или один, два или три атома азота и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или серы; или четыре атома азота. Шестичленное кольцо содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. Типовые примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничены ими, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил (включая 1,3-оксазол-2-ил), пиридинил (включая пиридин-3-ил, пиридин-2-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил (включая 1,3-тиазол-2-ил), тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил включает моноциклический гетероарил, конденсированный с фенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероарилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероциклом. Типовые примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил (включая 1,3-бензоксазол-2-ил), бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил (включая 1,3-бензотиазол-2-ил), 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-α]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Моноциклические и бициклические гетероарильные группы в соответствии с данным изобретением могут быть замещены или не замещены, и связаны с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в системе колец.

Термин "гетероарилалкил" в данном описании означает гетероарил, такой как определен выше, присоединенный к основной молекулярной группе через алкильную группу, такую как определена выше.

Термин "гетероатом" в данном описании означает атом азота, кислорода или серы.

Термин "метилендиокси" в данном описании означает -O-(CH₂)-O-группу, в которой атомы кислорода метилендиоксигруппы присоединены к двум соседним атомам углерода фенильного или нафтильного кольца, с получением пятичленного кольца с двумя соседними атомами углерода с фенильной или нафтильной группой, к которой они присоединены.

Термин "оксо" в данном описании означает =O группу.

«Млекопитающие» включают человека и домашних животных, таких как кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, лошади и подобные.

Соединения в соответствии с данным изобретением имеют формулу (I), как описано выше.

Конкретные значения переменных групп в соединениях формулы (I) следующие. Такие значения могут применяться, где это применимо, с любым из других значений, определений, пунктов формулы изобретения или вариантов, определенных выше или ниже.

В соединениях формулы (I) G¹ является фенилом или моноциклическим гетероарилом (например, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, 1,3-тиазолилом, 1,3-оксазолилом и подобными), каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такой, как определен в разделе «Сущность изобретения».

В одном варианте G¹ является фенилом, необязательно замещенным, как описано выше.

В другом варианте G¹ является моноциклическим гетероарилом, необязательно далее замещенным, как описано выше. Например, G¹ является пиридинилом, незамещенным или далее замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения».

G² является фенилом или моноциклическим гетероарилом (например, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, 1,3-тиазолилом, 1,3-оксазолилом и подобными), каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такой, как определен в разделе «Сущность изобретения».

В одном варианте G² является фенилом, необязательно замещенным, как описано выше.

В другом варианте G² является моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным, как описано выше. Конкретные примеры G² включают 1,3-тиазолил, 1,3-оксазолил и пиридинил, каждый из которых необязательно замещен, как описано в разделе «Сущность изобретения».

Примеры необязательных заместителей G¹ и G², представленные T, включают, но не ограничены ими, галоген и C_1-6 алкил, такой как метил, этил и подобные.

G³ является формулой (a) или формулой (b), где W¹, W², W³, W⁴, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^c, R^d, L¹ и X такие, как определено в разделе «Сущность изобретения».

В одном варианте G³ является формулой (a), где W¹, W², W³, W⁴, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, G³ является формулой (a), где W¹ является -C(R³)(R⁴)- или -C(R³)(R⁴)-C(R³)(R⁴)-, и W² является N, и W³, W⁴, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Другие примеры G³ из формулы (a) включают такие, в которых W¹ является -C(R³)(R⁴)- или -C(R³)(R⁴)-C(R³)(R⁴)-, и W² является -C(R⁷)-, и W³, W⁴, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». R³, R⁴, R⁵ и R⁶, например, являются водородом.

В другом варианте G³ имеет формулу (b), где R^c, R^d, L¹ и X такие, как определено в разделе «Сущность изобретения».

В еще одном варианте G³ имеет формулу (b), где L¹ является O, N(H) или N(алкилом), и X является -(CR^gR^h)_u-тетразолилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом, водородом, алкилом, галогеналкилом, -C(O)O(R¹⁰), -C(O)N(R¹⁰)(R¹¹), -(CR^gR^h)_u-OR¹⁰, -(CR^gR^h)_u-N(R¹⁰)(R¹¹), -(CR^gR^h)_u-CN, -(CR^gR^h)_u-C(O)O(R¹⁰) или -(CR^gR^h)_u-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹), где R¹⁰, R¹¹, R^g, R^h и u такие, как определено в разделе «Сущность изобретения». Примеры Х включают, без ограничения, водород, С_1-6 алкил (например, метил, этил и т.п.) и -(CR^gR^h)_u-C(O)O(R¹⁰), где R^g, R^h и R¹⁰ определены в разделе «Сущность изобретения». В одном варианте R¹⁰ является водородом, и R^g и R^h, в каждом случае, каждый независимо выбирают из группы, включающей, но не ограниченной ими, водород и C_1-6 алкил (например, метил, этил и подобные). В одном варианте, u равно 1 или 2. Предпочтительно, u равно 1.

В еще одном варианте G³ имеет формулу (b) где L¹ является -(CR^pR^q)_s- и X является -C(O)OH или тетразолилом, где R^p, R^q и s такие, как определено в разделе «Сущность изобретения». В одном варианте X является -C(O)OH. Примеры R^p и R^q включают водород и C_1-6 алкил (например, метил, этил и подобные). В одном варианте R^p и R^q являются водородом и s равно 1.

В одном варианте R^c и R^d, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 3-6-членным циклоалкилом (например, циклобутилом, циклопентилом и подобными), где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенные к атому углерода циклоалкила, необязательно замещены, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода кольца, необязательно заменен -C(O)OH.

В еще одном варианте R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c), как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c) где W⁵ является -CH₂- или -CH₂-CH₂- и W⁶ является O или N(R^X); где R^x такой, как определено в разделе «Сущность изобретения». Например, R^x является C_1-6 алкилом (например, метилом, этилом и подобными), или -C(O)O(C_1-6 алкилом).

Q является алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, G⁴, Y¹-Y³, -Y¹-(CR^jR^k)_v-Y²-Y⁴ или формулой (d) где G⁴, Y¹, Y³, R^j, R^k, v, Y², Y⁴ и Z такие, как определено в разделе «Сущность изобретения». Например, Q является G⁴, Y¹-Y³, -Y¹-(CR^jR^k)_v-Y²-Y⁴ или формулой (d) где G⁴, Y¹, Y³, R^j, R^k, v, Y², Y⁴ и Z такие, как определено в разделе «Сущность изобретения».

В одном варианте Q