Композиции, синтез и способы применения атипичных нейролептиков на основе хинолина

Композиции, синтез и способы применения атипичных нейролептиков на основе хинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки Соединенных Штатов номер 60/939262, поданной 21 мая 2007 г., и которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к композициям производных хинолинона, синтезу производных хинолинона и способам применения производных хинолинона. Настоящее изобретение более конкретно относится к синтезу, композициям и способам применения соединений на основе хинолинона, которые применимы для фармакологического лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лекарственные средства, используемые для лечения психотических расстройств, называются нейролептиками. Типичные нейролептики (иногда называемые стандартными нейролептиками) представляют собой класс первого поколения антипсихотических лекарственных средств и применяются для лечения психоза, индуцированного шизофренией. Типичные нейролептики включают хлорпромазин (THORAZINE®), флуфеназин (PROLIXIN®), галоперидол (HALDOL®), тиотиксен (NAVANE®), трифторперазин (STELAZINE®), перфеназин (TRILAFON®) и тиоридазин (MELLARIL®). Второе поколение нейролептиков, введенных в 1990-х, называется атипичными нейролептиками. По сравнению с первым поколением нейролептиков, атипичные нейролептики оказываются такими же эффективными в снижении позитивных симптомов, таких как галлюцинации и бред, но могут быть лучше, чем типичные нейролептики в облегчении негативных симптомов шизофрении, таких как апатия, абстиненция, эмоциональная депрессия и подобное. В настоящее время атипичные нейролептики в клиническом применении включают арипипразол (ABILIFY®), клозапин (CLOZARIL®), рисперидон (RISPERDAL®), оланзапин (ZYPREXA®), кветиапин (SEROQUEL®) и зипразидон (GEODON®).

Атипичные нейролептики в меньшей степени способны вызывать экстрапирамидальные симптомы (EPS) и позднюю дискенизию (TD), чем типичные нейролептики. Дополнительные преимущества, связанные с атипичными нейролептиками, включают более эффективное лечение негативных симптомов, большую совместимость, возможные преимущества в отношении нарушенных когнитивных функций и уменьшение случаев рецидива. В пределах класса атипичных нейролептиков, однако, существуют различия, как в эффективности, так и побочных эффектах. Клозапин не вызывает EPS и является, несомненно, более эффективным, чем все другие нейролептики, используемые у людей к настоящему времени. Однако, он является лекарственным средством, меняющим жизнь, из-за его побочных эффектов и необходимости непрерывного медицинского мониторинга, в некоторых странах, в отношении агранулоцитоза. Это заметно ограничило его применение. Другими атипичными нейролептиками с наибольшим количеством данных по эффективности, являются рисперидон и оланзапин. Эти лекарственные средства сегодня являются наиболее часто используемыми нейролептиками первой линии. Это является обоснованным, поскольку они являются более клинически эффективными, чем традиционно используемые лекарственные средства, и их легче применять, чем клозапин. Однако и рисперидон, и оланзапин ограничиваются побочными эффектами. Рисперидон вызывает повышение уровня пролактина, дозозависимые EPS и некоторое увеличение массы тела. Применение оланзапина ассоциируется с гораздо большим увеличением массы тела и нарушениями липидного и глюкозного обмена. Кветиапин и зипразидон могут быть безопасными альтернативами рисперидону и оланзапину, но эти лекарственные средства, по-видимому, не являются столь же эффективными, как другие атипичные нейролептики. Арипипразол является одним из нового поколения атипичных нейролептиков, одобренных FDA для лечения шизофрении в ноябре 2002 г. (Satyanarayana, C. et al. WO 2006/030446; Tsujimori, H. et al. WO 2004/063162; Salama, P. et al. WO 2004/099152; Wikstorm, H. et al. WO 2003/064393). Он был одобрен для лечения острой мании и смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, в марте 2005 г. Арипипразол сильно не отличается от других атипичных нейролептиков в отношении реакции на лечение, эффективности и переносимости.

Атипичные нейролептики все больше и больше используются у детей и подростков при целом ряде психических состояний. Состояния, при которых назначают атипичные нейролептики, включают биполярное расстройство, психотическую депрессию, шизофрению, общее расстройство психологического развития, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), вызывающее оппозиционное расстройство (ODD), и расстройство поведения. Их также используют симптоматически для лечения приступов гнева, бессонницы и анорексии. Более молодые пациенты, по-видимому, имеют более высокий риск побочных эффектов, связанных с лечением атипичными нейролептиками.

В основном, атипичные нейролептики обладают многими побочными эффектами типичных нейролептиков, включая седативное действие, акатизию, увеличение массы тела, экстрапирамидальные симптомы (EPS), злокачественный нейролептический синдром и позднюю дискинезию; более длительный опыт работы с ними показал, что необходимо рассматривать новые риски, такие как метаболический синдром и удлинение комплекса QT. Известно, что удлинение комплекса QT несет потенциальную ответственность за возникновение летальных сердечных аритмий двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (TdP). Индуцированные лекарственными средствами побочные метаболические эффекты, такие как увеличение массы тела, липидные нарушения и сахарный диабет, были идентифицированы как основной фактор риска для различных медицинских нарушений, которые могут быть ответственны за некоторую повышенную заболеваемость и процент смертности психически больных пациентов, которых лечили атипичными нейролептиками.

Нецелевое фармакологическое действие и взаимодействия между лекарствами главным образом ответственны за большинство неблагоприятных побочных эффектов, связанных с атипичными нейролептиками. Все атипичные нейролептики, используемые в настоящее время для лечения шизофрении и родственных психотических расстройств, обладают низкой терапевтической селективностью в отношении мишеней. Например, сообщается, что один из наиболее часто назначаемых атипичных нейролептиков, оланзапин, и наиболее эффективный атипичный нейролептик, клозапин обладают значительной активностью в отношении более чем 12 рецепторов, таких как дофаминовые (D₁, D₂, D₃ и D₄), серотониновые (5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₆ и 5-HT₇), адренергические (альфа 1 и альфа 2), гистаминовые (H₁), мускариновые (M₁) рецепторы, рецепторы переносчика дофамина (DAT) и переносчика норэпинефрина (NET) (Miyamoto et al., Molecular Psychiatry, 2005, 10, 79). Аналогично, сообщается, что другие, одобренные FDA атипичные нейролептики, такие как рисперидон и арипипразол обладают значительной активностью в отношении более чем девяти рецепторов, упомянутых выше. В настоящем исследовании предполагается, что соединения, демонстрирующие активность в отношении дофаминовых (D₂) и серотониновых (5-HT_1A и 5-HT_2A) рецепторов, могут оказывать предполагаемое нейролептическое действие (Snyder, S. H., Nature 2008, 452, 38-39; Di Pietro, N. C., Seamans, J. K., Pharmacopsychitry 2007, 40(S1), S27-S33; Stark, A. D. et al., Psychopharmacology 2007, 190, 373-382), тогда как соединения, демонстрирующие активность в отношении других рецепторов, подобных серотониновым, 5HT_2C, гистаминовым (H₁), и адренергическим (альфа 1), могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты, такие как сердечные аритмии.

Помимо плохой селективности в отношении мишеней, известно, что наиболее широко используемые атипичные нейролептики, наподобие арипипразола, рисперидона, оланзапина, кветиапина и клозапина, подвергаются в организме опосредованному цитохромом P450 (CYP 450) метаболизму в печени (Conley, R. R. and Kelly, D. L. Psychopharmacol Bull. 2007, 40(1), 77-97). Метаболизм в печени также является ключевой детерминантой эффективности заданного лекарственного средства, вовлеченной в клинически значимые фармакокинетические взаимодействия лекарственных средств. Исследования дают возможность предположить, что арипипразол метаболизируется под действием CYP 450 изоферментов 3A4 и 2D6, клозапин и оланзаин главным образом метаболизируются под действием CYP1A2, и рисперидон метаболизируется под действием CYP 2D6. Существует значительный полиморфизм у пацинетов в отношении CYP изоферментов, и было показано, что этот полиморфизм в основном повышает уровни этих атипичных нейролептиков в плазме. Например, приблизительно 10% популяции белой расы лишено изофермента CYP2D6. Пациентов из больницы общего профиля, пожилых пациентов, пациентов, страдающих старческим слабоумием и пациентов с психическими расстройствами чаще лечат по меньшей мере одним лекарственным средством, метаболизируемым под действием CYP2D6, по сравнению с пациентами в общей популяции. Приблизительно, 50% пациентов с психическими расстройствами, со старческим слабоумием и пожилых пациентов принимают по меньшей мере одно лекарственное средство, метаболизируемое под действием CYP2D6, по другому, отличному от психотического показания, которое они имеют (Mulder H. et al. Ann Pharmacother. 2007, 41(3), 408-13). Таким образом, медленные метаболизаторы, которые лишены конкретного CYP изофермента, ответственного за метаболизм атипичных нейролептиков, могут быть особенно предрасположены к неблагоприятным лекарственным взаимодействиям.

Хотя атипичные нейролептики (арипипразол, клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и зипразидон) в настоящее время в клиническом применении дают существенные преимущества в лечении людей, больных шизофренией, существует необходимость в новых психотропных лекарственных средствах с улучшенными профилями безопасности.

Таким образом, разработка новых атипичных нейролептиков, которые предпочтительно подвергаются в основном метаболизму, не опосредованному CYP, в организме и/или обладают улучшенной селективностью в отношении терапевтической мишени, чем доступные в настоящее время лекарственные средства, обеспечила бы эффективные и безопасные лекарственные средства для лечения шизофрении и родственных психотических расстройств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, синтезу соединений, композициям и способам применения композиций для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острая мания, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия, где эти соединения представляют собой производные хинолинона. Настоящее изобретение относится к способам синтеза таких соединений хинолинона. Настоящее изобретение также относится к способам применения таких атипичных нейролептиков на основе хинолинона, и композиций атипичных нейролептиков на основе хинолинона для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острая мания, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия.

Соединения по настоящему изобретению относятся к следующему поколению новых антипичных нейролептиков, которые особенно эффективны и более безопасны для лечения шизофрении. Они предпочтительны вследствие их чрезвычайно подходящих метаболических, фармакокинетических и фармакологических профилей. Соединения по настоящему изобретению разрабатываются:

1) для проявления аффинности в отношении рецептора дофамина D₂;

2) для проявления аффинности в отношении рецепторов серотонина 5-HT_1A и 5-HT_2A;

3) чтобы в организме человека они подвергались в значительной степени неокислительному метаболизму или метаболизму, не опосредованному ферментами CYP;

4) чтобы в организме человека они метаболизировались в значительной степени гидролитическими ферментами, такими как эстеразы и/или пептидазы;

5) чтобы они образовывали терапевтически неактивные или минимально активные метаболит(ы).

Такие особенности, как метаболизм, не опосредованный ферментами цитохром P450, и терапевтически неактивные или минимально активные метаболиты в соединениях по настоящему изобретению, могут ослаблять неблагоприятные побочные эффекты, которые возникают в результате взаимодействий между лекарственными средствами. Следовательно, при наличии таких особенностей, соединения по настоящему изобретению являются более эффективными и более безопасными для лечения шизофрении у людей, в том числе, у пациентов, которые принимают большое количество лекарственных средств в отношении хронических заболеваний, например, хронической боли, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, деменции и астмы, и имеющих недостаточность функций печени и почек.

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к производным хинолинона, представляющим собой соединения структурной формулы (I):

или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, при условии, что это соединение содержит гибкий фрагмент, конъюгированный непосредственно или через спейсер с одним из заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶, или включенный в него; где

A выбран из -O-(CH₂)_n-, -S-(CH₂)_n-, -S(O)(O)-(CH₂)_n-, -NH-(CH₂)_n-, -CH₂-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S-CH₂-CH₂-, -CH₂-S(O)(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S(O)(O)-CH₂-CH₂-, -O-C(O)-(CH₂)_n-, -S-C(O)-(CH₂)_n-, -NH-C(O)-(CH₂)_n-, -CH₂-C(O)-O-(CH₂)_n-, -CH₂-C(O)-NH-(CH₂)_n-, -CH₂-C(O)-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-C(O)-O-CH₂-CH₂-, -(CH₂)_n-C(O)-NH-CH₂-CH₂-, -(CH₂)_n-C(O)-S-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-C(O)-(CH₂)_n-, -CH₂-NH-C(O)-(CH₂)_n-, -CH₂-S-C(O)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-C(O)-CH₂-CH₂-, (CH₂)_n-NH-C(O)-CH₂-CH₂- или (CH₂)_n-S-C(O)-CH₂-CH₂-, где n представляет собой целое число от 1 до 7;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат или сульфонамид; необязательно, R⁴ и R⁵ могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R⁴ и R⁵ вместе могут образовывать 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и этот цикл необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к синтезу, композициям и способам применения производных хинолина, которые подходят для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острая мания, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия. Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам фармакологического лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия.

Определения

Если не указано иное, следующие термины, использованные в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явным образом не следует иное. Определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, в том числе Carey и Sundberg (1992) “Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.” Vols. A and B, Plenum Press, New York. При осуществлении настоящего изобретения будут использованы, если не указано иное, общепринятые способы масс-спектроскопии, белковой химии, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии, в пределах компетенции специалиста в данной области. Композиции и составы, описанные в настоящей заявке, могут быть получены с помощью фармацевтически приемлемых эксципиентов и солей, доступных в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).

«Соединения по изобретению» относится к соединениям, охватываемым структурными формулами (I)-(X), описанным в настоящей заявке. Соединения по изобретению могут быть идентифицированы по их химической структуре и/или химическому названию. В тех случаях, когда химическая структура и химическое название не соответствуют, для идентификации соединения определяющими являются химические структуры. Соединения по изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей, и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры с двойной связью (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. В соответствии с этим, химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры проиллюстрированных соединений, в том числе, стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры, используя методики разделения или методики хирального синтеза, хорошо известные специалистам в данной области. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в нескольких таутомерных формах, в том числе, в енольной форме, кето форме и их смесей. Соответственно, химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные таутомерные формы проиллюстрированных соединений. Соединения по изобретению также включают изотопно-меченые соединения, где один или несколько атомов имеют атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно имеющейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают, но не только, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl. Далее, должно быть понятно, что в тех случаях, когда проиллюстрированы конкретные структуры соединений по настоящему изобретению, то линии в скобках указывают точку присоединения конкретной структуры к остальной молекуле.

«Композиция по изобретению» относится по меньшей мере к одному соединению по изобретению и фармацевтически приемлемому носителю, с которым это соединение вводят пациенту. При введении пациенту, соединения по настоящему изобретению вводят в выделенной форме, что означает отдельно от синтетической органической реакционной смеси.

«Алкил» относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Характерные алкильные группы включают, но не только, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, и т.п.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил, и т.д.; и подобное.

Термин «алкил» особенно включает радикалы, имеющие любую степень или уровень насыщения, т.е. группы, имеющие исключительно одинарные углерод-углеродные связи, группы, имеющие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, группы, имеющие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей и группы, имеющие смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. В тех случаях, в которых обозначен конкретный уровень насыщения, используют выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». Предпочтительно, алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода.

«Алканил» относится к насыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Характериные алканильные группы включают, но не только, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил, и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (т-бутил), циклобутан-1-ил, и т.д.; и подобное.

«Алкенил» относится к ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную двойную связь, полученную путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может быть либо в цис, либо в транс конформации относительно двойной связи (связей). Характерные алкенильные группы включают, но не только, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метипроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен 1-ил, и т.п.; и подобное.

«Алкинил» относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, образованную путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Характерные алкинильные группы включают, но не только, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, и т.п.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил, и т.п.; и подобное.

«Ацил» относится к радикалу -C(O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и подобное, но не ограничиваются ими.

«Ацилоксиалкилоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)OCR'R''OC(O)R”', где R', R'', и R''' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, -C(O)OCH₂OC(O)CH₃, -C(O)OCH₂OC(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)OC(O)C₆H₅ и подобное.

«Ацилалкилоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)OCR'R''C(O)R”', где R', R'' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, -C(O)OCH₂C(O)CH₃, -C(O)OCH₂C(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)C(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)C(O)C₆H₅ и подобное.

«Ацилоксиалкилоксикарбониламино» относится к радикалу -NRC(O)OCR'R''OC(O)R”', где R, R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)C₆H₅ и подобное.

«Ацилалкилоксикарбониламино» относится к радикалу -NRC(O)OCR'R''C(O)R”', где R, R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)C₆H₅ и подобное.

«Ациламино» относится к «амиду», как охарактеризовано в настоящей заявке.

«Алкиламино» означает радикал -NHR, где R представляет алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, метиламино, этиламино, 1-метилэтиламино, циклогексиламино и подобное.

«Алкокси» относится к радикалу -OR, где R представляет алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и подобное, но не только.

«Алкоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)-алкокси, где алкокси охарактеризован в настоящем описании.

«Алкоксикарбонилалкокси» относится к радикалу -OCR'R''C(O)-алкокси, где алкокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, -OCH₂C(O)OCH₃, -OCH₂C(O)OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)C(O)OCH₂CH₃, -OCH(C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂CH₃ и подобное.

«Алкоксикарбонилалкиламино» относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-алкокси, где алкокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R, R', R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, -NHCH₂C(O)OCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂CH₃ и подобные.

«Алкилсульфонил» относится к радикалу -S(O)₂R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и подобные.

«Алкилсульфинил» относится к радикалу -S(O)R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и подобное.

«Алкилтио» относится к радикалу -SR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и подобные.

«Амид или ациламино» относится к радикалу -NR'C(O)R'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино, бензилкарбониламино и подобные.

«Амино» относится к радикалу -NH₂.

«Арил» относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Характерные арильные группы включают, но не только, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, гексабензобензола, флуорантена, фтора, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеидена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и подобные. Предпочтительно, арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, от 6 до 12 атомов углерода.

«Арилалкил» относится к ациклическому алкилу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, замещен арильной группой. Обычно арилалкильные группы включают, но не только, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные. В тех случаях, когда предполагаются конкретные алкильные группы, используют номенклатуру арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. Предпочтительно, арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₃₀)арилалкил, например, алканильную, алкенильную или алкинильную часть арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₁₀) и арильная часть представляет собой (C₆-C₂₀), более предпочтительно, арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₂₀) арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₈) и арильная часть представляет собой (C₆-C₁₂).

«Арилалкокси» относится к -O-арилалкильному радикалу, где арилалкил охарактеризован в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.

«Арилалкоксикарбонилалкокси» относится к радикалу -OCR'R''C(O)-арилалкокси, где арилалкокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются -OCH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)O CH₂C₆H₅ и подобное.

«Арилалкоксикарбонилалкиламино» относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-арилалкокси, где арилалкокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R, R', R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются -NHCH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅ и подобное.

«Арилоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)-O-арил, где арил определен в настоящем описании, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, определенными в настоящем описании.

«Арилоксикарбонилалкокси» относится к радикалу -OCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются -OCH₂C(O)OC₆H₅, -OCH(CH₃)C(O)OC₆H₅, -OCH(C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)OC₆H₅ и подобные.

«Арилоксикарбонилалкиламино» относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R, R', R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются -NHCH₂C(O)OC₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OC₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OC₆H₅ и подобные.

«Карбамоил» относится к радикалу -C(O)NRR, где каждая R группа независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.

«Карбамат» относится к радикалу -NR'C(O)OR'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилкарбамат (-NHC(O)OCH₃), этилкарбамат (-NHC(O)OCH₂CH₃), бензилкарбамат (-NHC(O)OCH₂C₆H₅) и подобное.

«Карбонат» относится к радикалу -OC(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилкарбонат (-C(O)OCH₃), циклогексилкарбонат (-C(O)OC₆H₁₁), фенилкарбонат (-C(O)OC₆H₅), бензилкарбонат (-C(O)OCH₂C₆H₅) и подобное.

«Карбокси» означает радикал -C(O)OH.

«Циано» означает радикал -CN.

«Циклоалкил» относится к замещенному или незамещенному циклическому алкильному радикалу. В тех случаях, когда