Производные 6-замещенного-тио (или -оксо-)-2-амино-хинолина, применяемые в качестве ингибиторов β-секретазы (bace)

Производные 6-замещенного-тио (или -оксо-)-2-амино-хинолина, применяемые в качестве ингибиторов β-секретазы (bace)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение имеет отношение к производным 6-замещенного-тио-2-амино-хинолина, фармацевтическим препаратам, их содержащим, и их использованию при лечении болезни Альцгеймера (БА), умеренных нарушений памяти, признаков старения и/или деменции. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, представляют собой ингибиторы β-секретазы, также называемой ферментом, отщепляющим β-участок амилоида, BACE, BACE1, Asp2 или мемапсином2.

Предпосылки создания изобретения

Болезнь Альцгеймера (БА) является возрастным нейродегенеративным заболеванием. Больные БА страдают от когнитивных нарушений и потери памяти, а также от проблем поведенческого характера, таких как беспокойство. Более 90% больных БА имеют спорадическую форму заболевания, а менее 10% случаев представляют собой семейную или наследственную форму. В Соединенных Штатах приблизительно 1 из 10 человек в возрасте 65 лет страдает БА, а у людей в возрасте 85 лет БА встречается у каждого второго. Средняя прогнозируемая продолжительность жизни после первичного установления диагноза составляет 7-10 лет, и пациентам с БА требуется серьезный уход либо в учреждении с соответствующими средствами поддержания жизни, что весьма затратно, либо оказываемый членами семьи. Учитывая возрастающую долю пожилых людей в составе населения, БА становится все более важной медицинской проблемой. Имеющиеся в настоящее время средства терапии БА направлены лишь на симптоматическое лечение заболевания. К ним относятся ингибиторы ацетилхолинэстеразы, улучшающие когнитивные способности, а также успокоительные и антипсихотические препараты для контроля поведенческих проблем, связанных с данным недугом.

Характерным признаком патологии в мозге больных БА являются нейрофибриллярные клубки, которые образуются вследствие гиперфосфорилирования тау-белка, и амилоидные бляшки, формирующиеся при агрегации пептида β-амилоида_1-42 (Aβ_1-42). Aβ_1-42 образует олигомеры, затем фибриллы и, в конечном итоге, амилоидные бляшки. Принято считать, что олигомеры и фибриллы особенно нейротоксичны и могут быть основным источником неврологических повреждений, ассоциируемых с БА. Поэтому препараты, препятствующие образованию Aβ_1-42, потенциально могут найти применение для модифицирующей терапии БА. Aβ_1-42 образуется из белка-предшественника амилоида (APP), состоящего из 770 аминокислот. Сначала Aβ_1-42 расщепляется по N-концу β-секретазой (BACE), а затем γ-секретаза расщепляет C-конец пептида. Наряду с пептидом Aβ_1-42, γ-секретаза также высвобождает пептид Aβ_1-40, который является основным продуктом расщепления, а также Aβ_1-38 и Aβ_1-43. Таким образом, можно ожидать, что ингибиторы BACE будут предотвращать образование Aβ_1-42, а также Aβ_1-40, Aβ_1-38 и Aβ_1-43, и тем самым могут потенциально найти применение в терапии БА.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на соединение по формуле (I)

где

R¹ выбирается из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_3-8циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -(C_1-4алкил)-(5-6-членного гетероарила), 5-6-членного гетероциклоалкила и -(C_1-4алкил)-5-6-членного гетероциклоалкила;

R² выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена;

L¹ выбирается из группы, состоящей из -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A, -CH₂-O- и -CH₂-S-; где R^A выбирается из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, -C(O)-C_1-4алкила, -C(O)O-C_1-4алкила и -SO₂-C_1-4алкила;

R³ выбирается из группы, состоящей из C_1-4алкила, карбоксизамещенного C_1-4алкила, C_4-8циклоалкила, -(C_1-4алкил)-C_4-8циклоалкила, частично ненасыщенного карбоциклила, -(C_1-4алкил)-(частично ненасыщенного карбоциклила), арила, -(C_1-4алкил)-арила, гетероарила, -(C_1-4алкил)-гетероарила, гетероциклоалкила и -(C_1-4алкил)-гетероциклоалкила; где C_4-8циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в замещающую группу, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, C_1-4алкила, фторированного C_1-4алкила, -C_1-4алкоксигруппы-, фторированной -C_1-4алкоксигруппы, -C_1-4алкил-OH, -C_1-4алкил-CO₂H и фенила;

как вариант, R^A и R³ берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольцевой структуры, выбираемой из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также направлено на соединения по формуле (II-a)

и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также направлено на соединения по формуле (II-b)

и их фармацевтически приемлемые соли.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, состоящая из фармацевтически приемлемого носителя и любого из описанных выше соединений. Одной из иллюстраций изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания любых соединений, описанных выше, с фармацевтически приемлемым носителем. Иллюстрацией изобретения является процесс изготовления лекарственного препарата, состоящий в смешивании любых соединений, описанных выше, с фармацевтически приемлемым носителем.

Примерами изобретения являются способы лечения заболевания, опосредуемого ферментом β-секретазой, заключающиеся во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.

Другими примерами изобретения являются способы ингибирования фермента β-секретазы, заключающиеся во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.

Примером изобретения является способ лечения заболевания, выбираемого из группы, которая включает в себя болезнь Альцгеймера (БА), умеренные когнитивные нарушения, старческое слабоумие, деменцию, деменцию с тельцами Леви, синдром Дауна, деменцию, связанную с ударом, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, и деменцию, связанную с бета-амилоидом, предпочтительно - болезнь Альцгеймера. Способ заключается во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.

Другим примером данного изобретения является применение любых соединений, описанных выше, при приготовлении медицинских препаратов для лечения: (a) болезни Альцгеймера (БА), (б) умеренных когнитивных нарушений, (в) старческого слабоумия, (г) деменции, (д) деменции с тельцами Леви, (е) синдрома Дауна, (ж) деменции, связанной с ударом, (з) деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и (и) деменции, связанной с бета-амилоидом, у нуждающегося субъекта.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на соединения по формуле (I)

где R¹, R², L¹ и R³ представляют собой описанные в настоящем документе соединения и их фармацевтически приемлемые соли; соединение по формуле (II-a)

и его фармацевтически приемлемые соли; и соединение по формуле (II-b)

и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения по формуле (I), соединение по формуле (II-a), соединение по формуле (II-b) и соединение по формуле (II-с) являются ингибиторами фермента β-секретазы (также известного как фермент, отщепляющий β-участок, BACE, BACE1, Asp2 или мемапсин 2), и могут применяться при лечении болезни Альцгеймера (БА), умеренных когнитивных нарушений (УКН), старческого слабоумия, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, связанной с ударом, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно - болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений или деменции; более предпочтительно - болезни Альцгеймера.

В одном из осуществлений настоящего изобретения R¹ выбирается из группы, состоящей из C_3-8циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -(C_1-4алкил)-(5-6-членного гетероарила), 5-6-членного гетероциклоалкила и -(C_1-4алкил)-5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения R¹ выбирается из группы, состоящей из 5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения R¹ представляет собой тетрагидропиранил.

В одном из осуществлений настоящего изобретения R² выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена. В другом осуществлении настоящего изобретения R² выбирается из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и брома. В другом осуществлении настоящего изобретения R² выбирается из группы, состоящей из водорода и фтора.

В одном из осуществлений настоящего изобретения L¹ выбирается из группы, состоящей из -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A-, -CH₂-O- и -CH₂-S-; где R^A выбирается из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и -C(O)O-C_1-4алкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L¹ выбирается из группы, состоящей из -CH₂-NR^A-, -CH₂CH₂-NR^A-, -CH₂-O- и -CH₂-S-; где R^A представляет собой водород. В другом осуществлении настоящего изобретения L¹ выбирается из группы, состоящей из -CH₂-NH-, -CH₂CH₂-NH-, -CH₂-O- и -CH₂-S-. В другом осуществлении настоящего изобретения L¹ выбирается из группы, состоящей из -CH₂-NH-, -CH₂CH₂-NH- и -CH₂-S-. В другом осуществлении настоящего изобретения L¹ представляет собой -CH₂-NH-.

В одном из осуществлений настоящего изобретения R³ выбирается из группы, состоящей из C_1-4алкила, карбоксизамещенного C_1-4алкила, C_4-8циклоалкила, -(C_1-4алкил)-C_4-8циклоалкила, арила, -(C_1-4алкил)-арила, гетероарила, -(C_1-4алкил)-гетероарила, гетероциклоалкила и -(C_1-4алкил)-гетероциклоалкила; где C_4-8циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в состав замещающей группы, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, фторированного C_1-4алкила, -C_1-4алкоксигруппы-, фторированной -C_1-4алкоксигруппы, -C_1-4алкил-OH, -C_1-4алкил-CO₂H и фенила. Предпочтительно, C_4-8циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, рассматриваемые отдельно или входящие в состав замещающей группы, могут дополнительно нести один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, фторированного C_1-4алкила, -C_1-4алкоксигруппы-, фторированной -C_1-4алкоксигруппы, -C_1-4алкил-OH, -C_1-4алкил-CO₂H и, дополнительно, заместитель в виде одного остатка фенила.

В другом осуществлении настоящего изобретения R³ выбирается из группы, состоящей из карбоксизамещенного C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, арила, -(C_1-4алкил)-арила и -(C_1-4алкил)-(5-6-членного гетероарила); где C_3-6циклоалкил при необходимости включает заместитель в виде одного остатка фенила; и где арил или -(C_1-4алкил)-арил, при необходимости, имеет от одного до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, фторированного C_1-4алкила, C_1-4алкоксигруппы и -C_1-2алкил-CO₂H.

В другом осуществлении настоящего изобретения R³ выбирается из группы, состоящей из 1-(1-карбокси-н-бутила), 1S*-(2S*-фенил)-циклопропила, 3-(карбоксиметил)-фенила, 2,4,6-триметилфенила, 2-этоксибензила, 4-трифторметилбензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,6-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила, 2,5-диметилбензила, 2,4-диметоксибензила, 2,4,6-триметилбензила, 4-имидазолилэтила- и 2-пиридилметила-. В другом осуществлении настоящего изобретения R³ выбирается из группы, состоящей из 3-(карбоксиметил)-фенила, 2-этоксибензила, 4-трифторметилбензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила, 2,4-диметоксибензила и 2,4,6-триметилбензила. В другом осуществлении настоящего изобретения R³ выбирается из группы, состоящей из 2-этоксибензила, 2,6-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,4-диметилбензила и 2,4,6-триметилбензила.

В одном из осуществлений настоящего изобретения L¹ представляет собой -CH₂-NR^A, и R^A и R³ берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольцевой структуры, выбираемой из группы, состоящей из 5-6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L¹ представляет собой -CH₂-NR^A, и R^A и R³ берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 6-членного гетероциклоалкила. В другом осуществлении настоящего изобретения L¹ представляет собой -CH₂-NR^A, и R^A и R³ берутся в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 1-пиперазинила.

Дополнительные осуществления настоящего изобретения включают такие осуществления, где в качестве заместителей, выбираемых для одной или нескольких определенных здесь переменных функций (т.е. R¹, a, R², L¹ и R³) независимо выбирается любой индивидуальный заместитель или любое множество заместителей из определенного здесь полного списка заместителей. В другом осуществлении настоящего изобретения любое индивидуальное соединение или любое подмножество соединений выбирается из списка представительных соединений, приведенных в Таблицах 1-2 ниже.

Представительные соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, перечислены в Таблицах 1-2 ниже. Если не указано иное, в случае наличия в присутствующем в таблицах соединении хирального центра, данное соединение было получено в виде смеси стереоконфигураций. В случае наличия в соединении хирального центра, обозначения S*- и R* будут обозначать, что точная стереоконфигурация данного центра не была определена.

Таблица 1
Представительные соединения по формуле (I)
Ид. №	R1	R2	L1	R3
1	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2,4,6-триметилбензил
2	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2,4,6-триметилфенил
3	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	4-имидазолилэтил
4	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2,6-дифторбензил
5	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2-пиридилметил
6	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2,4-диметилбензил
7	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2,4-диметоксибензил
8	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2,5-дифторбензил
9	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2,4-дихлорбензил
10	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2-этоксибензил
11	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	2,6-дихлорбензил
12	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	4-трифторметилбензил
13	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	1-(1-карбокси-н-бутил)
14	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-NH-	1S*-(2S*-фенил)-циклопропил
16	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-O-	2,5-диметилбензил
17	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-S-	3-(карбоксиметил)-фенил
18	4-тетрагидропиранил	фтор	-CH2-NH-	2-этоксибензил
19	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2CH2-NH-	2,6-дифторбензил
20	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2CH2-NH-	2-этоксибензил
21	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2CH2-NH-	2-пиридилметил
Ид. №	R1	R2	-L1-R3
15	4-тетрагидропиранил	водород	-CH2-(1-пиперазинил)

Таблица 2
Дополнительные соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения
Соединение (II-a)
Соединение (II-b)

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "галоген" означает хлор, бром, фтор и йод. Предпочтительно галоген представляет собой фтор или хлор. Более предпочтительно галоген представляет собой фтор.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "алкил", рассматриваемый самостоятельно или в составе замещающей группы, включает в себя линейные и разветвленные цепи. Например, к алкильным радикалам относятся метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п. Аналогичным образом, термин "C _1-4 алкил" включает в себя линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до четырех атомов углерода.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "фторированный C _1-4 алкил" означает любую C_1-4алкильную группу согласно данному выше определению, в которую в качестве заместителя введен по крайней мере один атом фтора, предпочтительно от одного до трех атомов фтора. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: -CF₃, -CH₂-CF₃, -CH₂-CF₃, -CF₂-CF₂-CF₂-CF₃, и т.п.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "алкоксигруппа" означает радикал кислородного эфира указанных выше алкильных групп с линейной или разветвленной цепью. Например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-гексилоксигруппа и т.п.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "фторированная C _1-4 алкоксигруппа" означает любую C_1-4алкоксигруппу согласно данному выше определению, в которую в качестве заместителя введен по крайней мере один атом фтора, предпочтительно от одного до трех атомов фтора. Соответствующие примеры включают следующие группы, но не ограничиваются ими: -OCF₃, -OCH₂-CF₃, -OCH₂-CF₃, -OCF₂-CF₂-CF₂-CF₃, и т.п.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "циклоалкил" означает любую стабильную моноциклическую, бициклическую, полициклическую, мостиковую или имеющую спиро-атом насыщенную кольцевую структуру. Соответствующие примеры включают в себя, среди прочего, следующие группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборанил, адамантил, спиропентан, 2,2,2-бициклооктил и т.п. Далее, термин "C _3-8 циклоалкил" означает описанный выше циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода. Если не оговорено особо, в состав "циклоалкильных" групп не входят гетероатомы N, O или S.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "частично ненасыщенный карбоциклил" означает любую стабильную моноциклическую, бициклическую, полициклическую, мостиковую и имеющую спиро-атом кольцевую систему, содержащую по меньшей мере ненасыщенную связь (т.е. двойную или тройную связь) или любую бициклическую, полициклическую, мостиковую и имеющую спиро-атом частично ароматическую (например, бензо-аннелированную) систему колец. Соответствующие примеры включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: 1,2,3,4-тетрагидронафтил, флуоренил, 9,10-дигидроантраценил, инданил и т.п. Если не оговорено особо, в состав "частично ненасыщенных карбоциклильных" групп не входят гетероатомы N, O или S.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "арил" означает полностью сопряженные ароматические кольцевые структуры, такие как фенил, нафтил и т.п.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "гетероарил" означает любую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, в которой имеется по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из атомов O, N и S, возможно, дополнительно содержащую от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов O, N и S; или любую девяти- или десятичленную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, в которой имеется по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из атомов O, N и S, возможно, дополнительно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов O, N и S. Гетероарильная группа может присоединяться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура. Аналогичным образом, термин "5-6-членный гетероарил" означает любую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; где группа 5-6-членного гетероарила может связываться по любому кольцевому гетероатому или атому углерода так, чтобы в результате образовывалась устойчивая структура.

Примеры соответствующих гетероарильных групп включают в себя, среди прочего, следующие группы: пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, 5-тетразолил и т.п. Примеры соответствующих 5-6-членных гетероарильных групп включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин "гетероциклоалкил" означает любую 5-7-членную моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; или 9-10-членную бициклическую насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую (например, бензо-аннелированную) кольцевую структуру, содержащая по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; или 7-16-членную насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую полициклическую или мостиковую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S. Гетероциклоалкильная группа может связываться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура. Аналогичным образом, термин "5-6-членный гетероциклоалкил" означает любую 5-7-членную моноциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из O, N и S, и которая также может содержать от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из O, N и S; где группа 5-6-членного гетероциклоалкила может связываться по любому своему кольцевому гетероатому или атому углерода; при этом в результате образуется устойчивая химическая структура.

Примеры соответствующих гетероциклоалкильных групп включают в себя следующие группы, но не ограничиваются ими: пирролинил, пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, тетрагидропиранил, азепинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанил, 1-аза-бицикло[2.2.2]октанил, 3-хинуклидинил и т.п. Примеры соответствующих 5-6-членных гетероциклоалкильных групп включают в себя, среди прочего, следующие группы: пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, и т.п.

При "замещении" какой-либо группы (например, циклоалкильной, арильной, гетероциклоалкильной, гетероарильной и т.д.) указанная группа может нести один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбираемых из списка заместителей.

Применительно к заместителям термин "независимо" означает, что, когда возможно наличие более одного подобного заместителя, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.

Используемый в настоящем документе символ "*" означает наличие в соединении хирального центра.

В случаях, когда соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. В случаях, когда соединения обладают двумя и более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Предпочтительно, когда соединение присутствует в виде энантиомера, чтобы указанный энантиомер присутствовал с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 80%, более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 90%, еще более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 95%, еще более предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 98%, наиболее предпочтительно, с энантиомерным избытком, более чем или равным приблизительно 99%. Аналогичным образом, когда соединение присутствует в виде диастереомера, указанный диастереомер присутствует с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 80%, более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 90%, еще более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 95%, еще более предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 98%, наиболее предпочтительно, с диастереомерным избытком, более чем или равным приблизительно 99%.

Более того, некоторые кристаллические формы соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве также охватываются рамками настоящего изобретения. В дополнение к вышесказанному, некоторые из соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, могут образовывать растворы с водой (т.е. гидраты) или с распространенными органическими растворителями, и такие растворы также входят в рамки настоящего изобретения.

Соли соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, предназначенные для применения в медицине, описываются как нетоксичные "фармацевтически приемлемые соли". Однако при приготовлении соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемых солей, могут использоваться и другие соли. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли данных соединений включают в себя соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть получены смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Более того, когда в составе соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, имеется кислотный фрагмент, их соответствующие фармацевтически приемлемые соли могут включать в себя соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; а также соли с соответствующими органическим лигандами, например, соли четвертичного аммония.

Таким образом, представительные фармацевтически приемлемые соли включают, среди прочего, следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамина аммониевая соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтийодид и валерат.

Представительные кислоты, которые могут использоваться при приготовлении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя следующие кислоты, но не ограничиваются ими: уксусная кислота, 2,2-дихлорактиновая кислота, ацилированные аминокислоты, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, L-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, (+)-камфарная кислота, камфаросульфоновая кислота, (+)-(1S)-камфаро-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, D-глюкуроновая кислота, L-глутаминовая кислота, α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромистоводородная кислота, соляная кислота, (+)-L-молочная кислота, (±)-DL-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-L-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-DL-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, L-пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, дигалловая кислота, (+)-L-винная кислота, роданистоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и ундеценовая кислота. Представительные основания, которые могут использоваться при приготовлении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя следующие основания, но не ограничиваются ими: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, кальция гидроксид, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, магния гидроксид, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, калия гидроксид, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, натрия гидроксид, триэтаноламин, трометамин и цинка гидроксид.

В используемой в данном раскрытии стандартной номенклатуре сначала описывается терминальный участок рассматриваемой боковой цепи, а затем следует перечисление смежных функциональных групп в направлении к точке присоединения. Так, например, описание заместителя "фенил-(C₁-C₆алкил)-аминокарбонил-(C₁-C₆алкил)-" относится к группе формулы

Если не оговорено особо, положения, по которым группы-заместители в соединениях по формуле (I) могут вводиться в 2-аминохинолиновое ядро, будут нумероваться следующим образом:

В техническом описании, в частности, в Схемах и Примерах, применяются следующие сокращения:

Ас	=	Ацетил (т.е. -C(O)-CH3)
БА	=	Болезнь Альцгеймера
БПА	=	Белок-предшественник амилоида
BACE	=	Фермент расщепления амилоидов по бета-сайту (Beta Amyloid Site Cleaving Enzyme)
BH3·THF	=	Боран-тетрагидрофурановый комплекс
DCM	=	Дихлорметан
DIBAL	=	Гидрид диизобутилалюминия
DMF	=	N,N-диметилформамид
DMSO	=	Диметилсульфоксид
EtOAc	=	этилацетат
EtOH	=	Этанол
HEPES	=	4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-этансульфоновая кислота
HPLC	=	Высокоэффективная жидкостная хроматография
LiHMDS или LiN(TMS)2	=	лития гексаметилизилазид
УКН	=	Умеренные когнитивные нарушения
MeOH	=	метанол
МТБЭ	=	Метил-трет-бутиловый эфир
NH4OAc	=	Аммония ацетат
ЯМР	=	Ядерный магнитный резонанс
OM99-2	=	4-амино-4-{1-[2-карбамоил-1-(4-{1-[3-карбокси-1-(1-карбокси-2-фенил-этилкарбамоил)-пропилкарбамоил]-этилкарбамоил}-2-гидрокси-1-изобутил-пентилкарбамоил)-этилкарбамоил]-2-метил-пропилкарбамоил}-масляная кислота
TFA	=	Трифторуксусная кислота
THF	=	Тетрагидрофуран
TMS	=	Триметилсилил

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "изолированная форма" означает, что описываемое соединение присутствует в форме, которая отделена от любой твердой смеси с другим соединением (соединениями), системы раствора или биологической среды. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение по формуле (I), соединение по формуле (II-a) или соединение по формуле (II-b) присутствует в изолированной форме.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "существенно чистая форма" означает, что мольная доля примесей в изолированном соединении составляет менее чем приблизительно 5 мольных процентов, предпочтительно менее чем приблизительно 2 мольных процента, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мольного процента, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мольного процента. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение по формуле (I), соединение по формуле (II-a) или соединение по формуле (II-b) присутствует в существенно чистой форме.

Если не оговорено особо, используемый в настоящем документе термин "существенно свободный от соответствующих солевых форм" применительно к описанию соединений по формуле (I) означает, что мольная доля соответствующих солевых форм в изолированной основной форме соединения по формуле (I) составляет менее чем приблизительно 5 мольных процентов, предпочтительно менее чем приблизительно 2 мольных процента, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мольного процента, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мольно