Противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина

Противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемой злокачественной опухолью у женщин и одной из двух основных причин смертей, вызванных раком, среди женщин во всем мире [Parkin DM, Fernandez LM. Use of statistics to assess the global burden of breast cancer. Breast Journal. Jan-Feb 2006: 12 Suppl 1: S70-80]. Определили, что заболеваемость раком молочной железы достигнет 5 миллионов женщин в следующем десятилетии.

Среди женщин с первичным раком молочной железы у 40-50% будет развиваться метастатическое заболевание, которое, несмотря на активную цитотоксическую химиотерапию и новейшие биологические агенты, остается неизлечимым. [Smith I. Goals of treatment for patients with metastatic breast cancer. Seminars in Oncology. Feb 2006; 33 (1 Suppl 2): S2-5]. В результате лечение направлено на облегчение и улучшение качества жизни, ингибирование развития заболевания и увеличение времени выживания.

Гомолог вирусного онкогена эритробластного лейкоза (erb) семейства ингибиторов тирозинкиназ (TKIs) состоит из 4 членов: erbB-1 (EGFR [рецептор эпидермального фактора роста]), erbB-2 (HER2, neu), erbB-3 (HER3) и erbB-4 (HER4). Семейство erbB рецепторов вовлечено в клеточную пролиферацию, онкогенез и метастазирование и аномально экспрессируется в многочисленных типах опухолей. Онкогенная роль erbB-2 была наиболее подробно описана для рака молочной железы, где амплификация гена (измеренная посредством положительной флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]) или сверхэкспрессия (измеренная посредством иммуногистохимии [IHC] 3+) встречается в 25%-30% случаев рака молочной железы. Субъекты, имеющие рак молочной железы, сопровождающийся сверхэкспрессией erbB-2, имели более агрессивное заболевание и более неблагоприятный прогноз, чем субъекты, в опухолях которых не было сверхэкспрессии erbB-2 [Pegram MD, et al., The molecular and cellular biology of HER2/neu gene amplification/overexpression and the clinical development of herceptin (trastuzumab) therapy for breast cancer. Cancer Treatment & Research. 2000; 103: 57 75].

Много различных цитотоксических агентов доступно в настоящее время для лечения метастатического рака молочной железы (МВС), и многочисленные факторы определяют выбор метода лечения. Они включают предшествующую адъювантную терапию, характеристики опухоли, характеристики субъекта и предпочтения субъекта. Поскольку антрациклин и таксаны являются наиболее активными цитотоксическими агентами при раке молочной железы, антрациклин/таксан-содержащие схемы являются основой адъювантной терапии.

Капецитабин имеется в продаже с 1998 г., когда он стал первым пероральным химиотерапевтическим агентом, утвержденным FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США)) для лечения метастатического рака молочной железы [FDA. Prescribing information for Xeloda® (capecitabine) U.S. Government; 2006]. Капецитабин (5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин) представляет собой производное фторпиримидина карбамата с противоопухолевой активностью. Капецитабин используют в качестве монотерапии и в комбинированных терапевтических схемах лечения и паллиативной терапии различных форм рака, включая колоректальный рак и рак молочной железы. Несмотря на свою продемонстрированную клиническую пригодность, есть ряд недостатков. связанных с применением капецитабина, которые могут ограничивать дозу и которые могут сделать пациентов неспособными переносить лечение с использованием капецитабина. Побочные реакции, обычно встречающиеся во время системной терапии с использованием капецитабина, включают диарею, стоматит, тошноту и рвоту, синдром беспокойных ног и рук, анемию, гипербилирубинемию, дерматит и алопецию. Другие побочные эффекты, связанные с системным введением капецитабина, включают запор, абдоминальную боль, отек, снижение аппетита, одышку, боли в спине, нейтропению, повреждения ногтей, пирексию, астению, усталость, слабость, головокружение, анорексию, артралгию, миалгию, нейтропеническую лихорадку, кашель, боль в горле, лейкопению и тромбоцитопению.

Было описано применение антитела трастузумаб для лечения рака молочной железы. Однако клетки рака молочной железы могут стать резидентными к трастузумабу из-за внеклеточного домена (ECD) укороченного рецептора erbB-2, который не может больше распознаваться данным антителом [Xia, W. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregutin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004, 23: 646-653], или из-за коактивации сигнальной системы erbB-1 [Rampaul, RS, et al, Ciinicat value of epidermat growth factor receptor expression in primary breast cancer. Adv Anat Pathol 2005, 12: 271-273; Zaczek, A, et al., The diverse signaling network of EGFR, HER2, HER3 and HER4 tyrosine kinase receptors and the consequences for therapeutic approaches. Histol Hisfopathol 2005, 20: 1005-1015].

Что действительно необходимо, так это дополнительные эффективные терапии солидных опухолей и/или рака молочной железы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте предложена комбинированная терапия новообразования с сверхэкспрессирующимся (амплифицированным) Erb-1 и/или сверхэкспрессирующимся (амплифицированным) Erb-2. Эта комбинированная терапия включает схему лечения, вовлекающую два противооухолевых агента HKI-272 (нератиниб) и капецитабин.

В другом аспекте предложена комбинированная терапия для лечения новообразования, представляющего собой солидную опухоль, у субъекта, которая включает введение HKI-272 и введение капецитабина.

В еще одном аспекте комбинированная терапия полезна для лечения рака молочной железы.

В другом аспекте предложена комбинированная терапия, используемая для лечения ErbB-2-положительного метастатического или местно распространенного рака молочной железы. Эта комбинированная терапия включает доставку комбинации HKI-272 и капецитабина.

В еще одном аспекте предложен фармацевтический набор для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, который включает (а) по меньшей мере одну однократную дозу капецитабина и (б) по меньшей мере одну однократную дозу HKI-272.

В другом аспекте описана фармацевтическая композиция, которая содержит капецитабин, HKI-272 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте предложен способ лечения новообразования, ассоциированного с сверхэкспрессией или амплификацией Erb-1 и/или Erb-2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение однократной дозы соединения капецитабина и введение однократной дозы соединения HKI-272.

В отдельном аспекте предложена комбинированная терапия новообразования с сверхэкспрессирующимся (амплифицированным) Erb-1 и/или сверхэкспрессирующимся (амплифицированным) Erb-2. Эта комбинированная терапия включает схему лечения, вовлекающую два противооухолевых агента SKI-606 (босутиниб) и капецитабин.

В другом аспекте предложена комбинированная терапия для лечения новообразования, представляющего собой солидную опухоль, у субъекта. которая включает введение SKI-606 (босутиниб) и введение капецитабина.

В еще одном аспекте комбинированная терапия полезна для лечения рака молочной железы.

В еще одном аспекте предложена комбинированная терапия, которую используют для лечения ErbB-2-положительного метастатического или местно распространенного рака молочной железы. Эта комбинированная терапия включает доставку комбинации SKI-606 и капецитабина.

В еще одном аспекте предложен фармацевтический набор для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, который включает (а) по меньшей мере одну однократную дозу капецитабина и (б) по меньшей мере одну однократную дозу SKI-606.

В другом аспекте фармацевтическая композиция описана и содержит капецитабин, SKI-606 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте предложен способ лечения новообразования, ассоциированного с сверхэкспрессией или амплификацией Erb-1 и/или Erb-2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение однократной дозы соединения капецитабина и введение однократной дозы соединения SKI-606.

Другие аспекты и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описана противоопухолевая схема лечения с использованием двух активных соединений нератиниба (HKI-272) и капецитабина. Эта схема особенно хорошо подходит для лечения Erb-2 (НЕР-2)-ассоциированных новообразований. В другом воплощении эту схему используют для лечения Erb-1-ассоциированных новообразований. В одном воплощении эти два компонента являются единственными противоопухолевыми компонентами в данной схеме. В другом воплощении схема дополнительно включает доставку других активных агентов, которые не являются противоопухолевыми.

Используемое в данной заявке "соединение HKI-272" относится в одном воплощении к соединению, имеющему следующую основную структуру:

или его производному или фармацевтически приемлемой соли. Подходящие производные могут включать, например, сложный эфир, простой эфир или карбамат. Представленная выше основная структура представляет собой, в частности, соединение HKI-272, названное HKI-272 или нератинибом, которое имеет химическое название [(2Е)-N-[4-[[3-хлор-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил]амино]-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)бут-2-енамид]. В одном воплощении соединение HKI-272, используемое в композициях и способах, описанных в данной заявке, представляет собой HKI-272.

В другом воплощении соединение HKI-272 имеет структуру:

где

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой пиридинил, тиофенил, пиримидинил, тиазолил или фенил, где R² может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех;

R³ представляет собой О или S;

R⁴ представляет собой CH₃ или CH₂CH₂OCH₃;

R⁵ представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; и

n равно 0 или 1.

Используемый в данной заявке термин "галоген" относится к Cl, Br, I и F.

Эти соединения HKI-272, где HKI-272 представляет собой вид, характеризуются способностью действовать в качестве мощных ингибиторов HER-2. См., например, патенты США №№6,288,082 и 6,297,258 и публикацию заявки на патент США №2007/0104721, которые включены в данную заявку посредством ссылки. Эти соединения и их получение подробно описаны в публикации заявки на патент США №2005/0059678, которая включена в данную заявку посредством ссылки. Для удобства "соединение HKI-272" используется во всем описании. Однако в другом воплощении другое соединение структур(ы), приведенных(ой) выше, заменено на HKI-272 в одной или более комбинациях, описанных подробно ниже.

Были описаны HKI-272, другие соединения HKI-272 и способы их получения и приготовления в виде препаратов. См., например, публикацию заявки на патент США №2005/0059678 и патент США №6,002,008. Способы, описанные в этих документах, могут быть также использованы для получения замещенных 3-хинолиновых соединений, используемых в данной заявке. В дополнение к способам, описанным в этих документах, в международных патентных публикациях №№ WO-96/33978 и WO-96/33980 описаны способы, которые полезны для получения этих соединений HKI-272. Хотя в этих способах описано получение некоторых хиназолинов, они также полезны для получения соотвествующим образом замещенных 3-цианохинолинов.

Химическое название капецитабина представляет собой 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин. Капецитабин защищен патентами США, включая патенты США №№4,966,891 и 5,472.949. Капецитабин в настоящее время продается как XELODA® [ROCHE]. Способы изготовления капецитабина представлены в патентах США №№5,453,497 и 5,476,932. По мере необходимости любая или все из вышеуказанных патентов и заявок используются в соответствии с изобретением, как описано.

Соединения HKI-272 и капецитабин и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры включают изомеры либо индивидуально, либо в виде смеси, такие как энантиомеры, диастереомеры и позиционные изомеры.

Описана противоопухолевая схема с использованием двух активных компонентов босутиниба (SKI-606) и капецитабина. Эта схема особенно хорошо подходит для лечения Erb-2 (НЕР-2)-ассоциированных новообразований. В другом воплощении эту схему используют для лечения Erb-1-ассоциированных новообразований. В одном воплощении эти два компонента являются единственными противоопухолевыми компонентами в схеме. В другом воплощении схема дополнительно включает доставку других активных агентов, которые не являются противоопухолевыми.

Как использовано в данной заявке, SKI-606 относится в одном воплощении к соединению ингибитору Src, имеющему следующую структуру:

или его производному или фармацевтически приемлемой соли. Подходящие производные могут включать, например, сложный эфир, простой эфир или карбамат. Основная структура, представленная выше, называется SKI-606 или босутинибом, который имеет химическое название 4-(2,4-дихлор-5-метокси-фениламино)-6-метокси7-[3-(4-метил-пиперизин-1-ил)пропокси]-хинолин-3-карбонитрил). Другие 4-анилино-3-цианохинолины описаны в патентах США №№6,002,008; 6,288,082; 6,297,258; 6,780,996; 7.297,795 и 7,399,865.

Соединения SKI-606 и капецитабин и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры включают изомеры либо индивидуально, либо в виде смеси, такие как энантиомеры, диастереомеры и позиционные изомеры.

"Фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры" относятся к солям и сложным эфирам, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют желаемые фармакологические свойства. Такие соли включают, например, соли, которые могут быть образованы, когда кислотные протоны, присутствующие в данных соединениях, способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические соли включают, например, соли, образованные с щелочными или щелочноземельными металлами, например, натрием, калием, магнием, кальцием, алюминием. Подходящие органические соли также включают, например, соли, образованные с органическими основаниями, такими как аминные основания, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п., и такими, которые могут образовывать N-тетраалкиламмониевые соли, такие как N-тетрабутиламмониевые соли. Фармацевтически приемлемые соли также могут включать соли присоединения кислот, образованные в результате реакции щелочных группировок, таких как амины, в исходном соединении с неорганическими кислотами (например, соляной и бромистоводородной кислотами) и органическими кислотами (например, уксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, пропионовой, молочной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, соляной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной и алкан- и аренсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая, толуолсульфоновая, камфорсульфоновая). Другие подходящие примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, сульфат; цитрат, ацетат; оксалат; хлорид; бромид; йодид; нитрат; бисульфат; фосфат; кислый фосфат; изоникотинат; лактат; салицилат; кислый цитрат; тартрат; олеат; таннат; пантотенат; битартрат; аскорбат; сукцинат; малеат; гентизинат; фумарат; глюконат; глюкуронат; сахарат; формиат; бензоат; глутамат; метансульфонат; этансульфонат: бензолсульфонат; п-толуолсульфонат; памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)); и соли жирных кислот, такие как соли капроат, лаурат, миристат, пальмитат, стеарат, олеат, линолеат и линоленат.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают сложные эфиры, образованные из карбокси-, сульфонилокси- и фосфоноксигрупп, присутствующих в соединениях по изобретению, например, алкиловые сложные эфиры с прямой цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, или алкильные группы с разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, включая метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые, 2-метилпропиловые и 1,1-диметилэтиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, алкилариловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры и т.п. Когда присутствует две кислотные группы, тогда фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир может представлять моносоль или сложный эфир монокислоты или дисоль или сложный эфир; и аналогично, когда присутствуют более чем две кислотные группы, тогда некоторые или все такие группы могут образовывать соль или сложный эфир. Соединения, используемые в данной заявке, могут присутствовать и не в форме соли или сложного эфира, и в форме соли и/или сложного эфира, и предполагается, что названия таких соединений включают как первоначальное (не в форме соли и не в форме сложного эфира) соединение, так и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Кроме того, одно или более соединений, используемых в данной заявке, могут присутствовать в более чем одной стереоизомерной форме, и предполагается, что названия таких соединений включают все одиночные стереоизомеры и все смеси (рацемические или другие) таких стереоизомеров.

В соответствии с одним воплощением предложено применение сочетания HKI-272 и соединения капецитабина для лечения новообразований. В одном воплощении новообразование представляет собой Erb-2-ассоциированное или Erb-2-сверхэкспрессирующее новообразование. В одном воплощении новообразование представляет собой рак молочной железы. Например, рак молочной железы может представлять собой Erb-2-положительный метастатический рак молочной железы или местно распространенный рак молочной железы. В другом воплощении новообразование представляет собой Erb-2-положительную солидную опухоль.

В соответствии с отдельным воплощением предложено применение комбинации SKI-606 и соединения капецитабина для лечения новообразований. В одном воплощении новообразование представляет собой Erb-2-ассоциированное или Erb-2-сверхэкспрессирующее новообразование. В одном воплощении новообразование представляет собой рак молочной железы. Например, рак молочной железы может представлять собой Erb-2-положительный метастатический рак молочной железы или местно распространенный рак молочной железы. В другом воплощении новообразование представляет собой Erb-2-положительную солидную опухоль.

Используемый в данной заявке термин "эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" при введении субъекту для лечения новообразования является достаточным для ингибирования, замедления, уменьшения или устранения поражений или опухолевого роста у субъекта, или ингибирования, замедления, уменьшения прогрессирования заболевания и/или увеличения уровня выживания субъекта без прогрессирования заболевания.

В соответствии с одним воплощением применение комбинации соединения HKI-272 и соединения капецитабина также предусматривает применение комбинаций, в которых соединение НК) и/или соединение капецитабин используют в субтерапевтически эффективной дозе. Субтерапевтически эффективная доза относится к дозе, которая ниже количества, которое является эффективным при введении одного лекарственного средства (монотерапия). Хотя менее желательно, но возможно, что один из активных агентов может быть использован в супратерапевтическом количестве, т.е. при более высокой дозе в комбинации, чем при использовании отдельно. В этом воплощении другой(ие) активный(е) агент(ы) может(могут) быть использован(ы) в терапевтическом или субтерапевтическом количестве.

В соответствии с отдельным воплощением применение комбинации соединения SKI-606 и соединения капецитабина также предусматривает применение комбинаций, в которых соединение ингибитор Src и/или соединение капецитабин используют при субтерапевтически эффективной дозе. Субтерапевтически эффективная доза относится к дозе, которая ниже, чем количество, которое является эффективным при введении одного лекарственного средства (монотерапия). Хотя менее желательно, но возможно, что один из активных агентов может быть использован в супратерапевтическом количестве, т.е. при более высокой дозе в комбинации, чем при использовании отдельно. В этом воплощении другой(ие) активный(е) агент(ы) может(могут) быть использован(ы) в терапевтическом или субтерапевтическом количестве.

Термин "подвергать лечению" или "лечение" относится к введению 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569) и соединения капецитабина субъекту для предупреждения или замедления, облегчения или остановки, или ингибирования развития симптомов или состояний, ассоциированных с новообразованиями.

Как использовано в данной заявке, новообразования, в которых амплифицирован/сверхэкспрессирован erB-2 (используются наравне с Her-2 и neu), включают, прежде всего, рак молочной железы. Другие новообразования, в которых амплифицирован или сверхэкспрессирован erb-2, могут включать злокачественные опухоли яичников, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, предстательной железы и легкого, включая немелкокпеточный рак легкого.

Новообразования, в которых экспрессируется или сверхэкспрессируется ErbB1, включают разнообразные солидные человеческие опухоли, в том числе немелкоклеточный рак легкого (NSCL), злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, толстой кишки и яичников. Способы скрининга образцов для выяснения того, сверхэкспрессирует ли новообразование erb-1 и/или erB-2/Her-2, известны специалистам в данной области.

Используемый в данной заявке термин "обеспечение" в отношении обеспечения 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) и соединения капецитабина означает либо непосредственное введение указанного соединения и соединения капецитабина или введение предшественника, производного или аналога, которые будут образовывать эффективное количество указанного соединения и/или соединения капецитабина в организме.

Как использовано в данной заявке, за исключением случаев, когда указано, термины "индивидуум", "субъект" и "пациент" используются взаимозаменяемо и относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, приматов, не являющихся людьми, и людей. Желательно, чтобы термин "индивидуум", "субъект" или "пациент" относился к человеку. В большинстве воплощений субъекты или пациенты нуждаются в терапевтическом лечении. Соответственно, термин "субъект" или "пациент", используемый в данной заявке, означает любого пациента или субъекта-млекопитающего, которому можно вводить 4-анилино-3-цианохинолиновое соединение (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) и соединение капецитабин.

Схема печения с использованием соединения HKI-272 и соединения капецитабина

Используемые в данной заявке компоненты терапевтической комбинированной схемы, т.е. соединение HKI-272 и соединение капецитабин, можно вводить одновременно. Альтернативно, два компонента можно вводить в соответствии со ступенчатой схемой, т.е. соединение HKI-272 дают в другое время в течение цикла, чем соединение капецитабин. Эта разница во времени может варьировать от нескольких минут, часов, суток, недель или более между введением по меньшей мере двух агентов. Поэтому термин "комбинация" (или "комбинированный") не обязательно означает введенный в то же самое время или в виде однократной дозы или единой композиции, а то, что каждый из компонентов вводят в течение желаемого периода лечения. Агенты также можно вводить различными способами. В одном воплощении 1 "цикл" включает 21 сутки (3 недели).

Эти схемы или циклы могут повторяться или чередоваться, при необходимости. Другие дозовые режимы или вариации оцениваются и определяются под контролем врача.

В одном воплощении капецитабин вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток. Более желательно, чтобы капецитабин вводили ежесуточно в течение 14 суток в пределах 21 суток. Как правило, схема включает повторение этой дозы в течение 3-6 циклов.

В одном воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят только один раз при лечении. В другом воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток. В другом воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят по меньшей мере два раза в течение 21 суток. В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14. 15, 16, 17, 18, 19, 20 и/или 21 сутки цикла.

В одном воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят по меньшей мере один раз в сутки. В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят в 1-е сутки. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят перорально по меньшей мере один раз в сутки. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 раза в сутки. В другом воплощении соединение капецитабин вводят 1, 2, 3 или 4 раза в сутки.

В одном воплощении вводят однократную ударную дозу соединения капецитабина и/или соединения HKI-272. Однократная ударная доза соединения капецитабина и/или соединения HKI-272 может быть такой же дозой, как и последующие дозы, или однократная ударная доза может быть больше, чем доза, вводимая пациенту во время остального лечения. В другом воплощении соединение капецитабин /или соединение HKI-272 можно вводить в большей дозе только один раз за цикл, т.е. одни сутки за цикл.

Предусмотрены однократные дозы и многократные дозы HKI-272 и/или капецитабина. Эти соединения могут быть отдельно приготовлены в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(лями) и эксципиентами.

Схема лечения с использовоанием SKI-606 и капецитабина

Используемые в данной заявке соединения терапевтической комбинированной схемы, т.е. соединение SKI-606 и соединение капецитабин, можно вводить одновременно. Альтернативно, два компонента можно вводить в соответствии со ступенчатой схемой, т.е. соединение SKI-606 дают в другое время в течение цикла, чем соединение капецитабин. Эта разница во времени может варьировать от нескольких минут, часов, суток, недель или более между введением по меньшей мере двух агентов. Поэтому термин "комбинация" (или "комбинированный") не обязательно означает введенный в то же самое время или в виде однократной дозы или единой композиции, а то, что каждый из компонентов вводят в течение желаемого периода лечения. Агенты также можно вводить различными способами. В одном воплощении 1 "цикл" включает 21 сутки (3 недели).

Эти схемы или циклы могут повторяться или чередоваться, при необходимости. Другие дозовые режимы или изменения оцениваются и определяются под контролем врача.

В одном воплощении капецитабин вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток. Более желательно, чтобы капецитабин вводили ежесуточно в течение 14 суток в пределах 21 суток. Как правило, режим включает повторение этой дозы в течение 3-6 циклов.

В одном воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят только один раз при лечении. В другом воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток. В другом воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят по меньшей мере два раза в течение 21 суток. В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 и/или 21 сутки цикла.

В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят по меньшей мере один раз в сутки. В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят в 1-е сутки. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят перорально по меньшей мере один раз в сутки. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 раза в сутки. В другом воплощении соединение капецитабин вводят 1, 2, 3 или 4 раза в сутки.

В одном воплощении вводят однократную ударную дозу соединения капецитабина и/или соединения SKI-606. Однократная ударная доза соединения капецитабина и/или соединения SKI-606 может быть такой же дозой, как и последующие дозы, или однократная ударная доза может быть больше, чем доза, вводимая пациенту во время остального лечения. В другом воплощении соединение капецитабин /или соединение SKI-606 можно вводить в большей дозе только один раз за цикл, т.е. одни сутки за цикл.

Предусмотрены однократные дозы и многократные дозы SKI-606 и/или капецитабина. Эти соединения могут быть отдельно приготовлены в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(лями) и эксципиентами.

В одном воплощении подходящие примеры фармацевтических носителей, используемых в данной заявке, включают, но не ограничиваются этим, эксципиенты, растворители, наполнители, разрыхлители, смазывающие и другие агенты, которые могут функционировать в качестве носителя. Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который полезен при приготовлении фармацевтической композиции, которая обычно является безопасной, нетоксичной и желательной и включает эксципиенты, которые является приемлемыми для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека. Такие эксципиенты могут быть твердыми, жидкими, полутвердыми или, в случае аэрозольных композиций, газообразными. Фармацевтические композиции готовят в соответствии с приемлемыми фармацевтическими процедурами, такими как описаны в Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Aifonoso R. Gennaro, Mack Pubtishing Company, Easton, Pa. (1985). Фармацевтически приемлемыми носителями являются носители, которые совместимы с другими ингредиентами в препарате и биологически приемлемы. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты или носители для препарата в форме таблетки или капсулы включают, например, инертные эксципиенты, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота;

связывающие агенты, такие как желатин или крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-4-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Препараты в форме таблеток или капсул могут быть не покрыты или покрыты оболочкой либо для модификации их разрушения и последующего поглощения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, либо для улучшения их стабильности и/или внешнего вида с использованием стандартных покрывающих агентов и процедур, хорошо известных в данной области техники.

В соответствии с одним воплощением соединение HKI-272 может быть введено, например, перорально в дозовом диапазоне от примерно 0,01 до 100 мг/кг. В одном воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 0,1 до примерно 90 мг/кг. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 1 до примерно 80 мг/кг. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 10 до примерно 70 мг/кг. В еще одном воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 15 мг/кг до примерно 60 мг/кг. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 20 до примерно 240 мг в сутки, по меньшей мере примерно 40 мг, по меньшей мере примерно 120 мг или по меньшей мере примерно 160 мг в сутки введения цикла. Специалист в данной области техники может рутинно выполнять эмпирические тесты для определения биологической активности соединения в биоанализах и, таким образом, определять, какую дозу следует вводить при доставке указанного соединения другим путем.

В одном воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет по меньшей мере примерно 700 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 800 мг/неделя до по меньшей мере примерно 1700 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 840 мг/неделя до примерно 1680 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 900 мг/неделя до примерно 1600 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 1000 мг/неделя до примерно 1500 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 1100 мг/неделя до примерно 1400 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 1200 мг/неделя до примерно 1300 мг/неделя. Точные дозы определяет делающий введение врач на основании опыта с конкретным субъектом, подвергаемым лечению. Другие дозовые режимы и вариации оцениваются и определяются под контролем врача.

Капецитабин может быть использован в соответствии с принятой/рекомендованной в настоящее время дозой капецитабина для монотерапии рака толстой кишки или рака молочной железы, т.е. количество, эквивалентное 1250 мг/м², вводимое перорально два раза в сутки (эквивалентное общей суточной дозе 2500 мг/м²) в течение 14 суток с последующим 7-суточным периодом отдыха, определенное как 3-недельные циклы, так долго, как это необходимо. Как правило, средняя продолжительность лечения составляет от 3 до 6 трехнедельных циклов. Принятые в настоящее время стандартные лекарственные формы представляют собой таблетку, покрытую пленкой светло-персикового цвета и содержащую 150 мг капецитабина, и таблетку, содержащую 500 мг капецитабина, покрытую пленкой персикового цвета. В другом воплощении дозы капецитабина могут быть уменьшены для применения в комбинированной терапии по настоящему изобретению. Альтернативно, высокие дозы капецитабина могут быть использованы в течение периода от одного до нескольких суток, с уменьшенными дозами, вводимыми в определенные сутки цикла. Например, ежесуточная начальная пероральная доза может находиться в диапазоне, например, от 1250 мг до 3000 мг, от 1500 мг до 4000 мг, от 1500 мг до 2000 мг, от 2000 мг до примерно 3600 мг, или от примерно 2400 мг до примерно 3600 мг в сутки, в сутки введения цикла. В другом воплощении для комбинированной схемы по изобретению могут быть использованы более низкие суточные (субтерапевтические) дозы капецитабина, минимизирующие таким образом риск зависимых от дозы побочных эффектов. В одном воплощении суточная доза капецитабина составляет от 750 мг до 2000 мг, от 900 до 1800 мг или от примерно 1250 мг до 1450 мг/сутки.

Точные дозы определяет делающий введение врач на основании опыта с конкретным субъектом, подвергаемым лечению. Другие дозовые схемы и вариации оцениваются и определяются под контролем врача. В одном воплощении соединение капецитабин вводили посредством внутривенной инфузии или перорально, предпочтительно, в форме таблеток или капсул.

Как описано в настоящей заявке, субтерапевтически эффективные количества соединения HKI-272 и соединения капецитабина могут быть использованы для достижения терапевтического эффекта при введении в комбинации. В одном воплощении соединение HKI-272 вводят в дозах на 5-50% ниже при введении вместе с соединением капецитабином. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят в дозах на 10-25% ниже при введении вместе с соединением капецитабином. В еще одном воплощении соединение HKI-272 вводят в дозах на 15-20% ниже при введении вместе с соединением капецитабином. В одном воплощении полученная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 8 до 40 мг. В другом воплощении полученная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 8 до 30 мг. В другом воплощении полученная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 8 до 25 мг. Предполагают, что субтерапевтически эффективные количества соединения HKI-272 и соединения капецитабина уменьшают побочные эффекты лечения.

Соединение SKI-606 может быть введено, например, перорально, в дозовом диапазоне от примерно 0,01 до 600 мг/кг. В одном воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 0,1 до примерно 600 мг/кг. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 1 до примерно 500 мг/кг. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 10 до примерно 500 мг/кг. В еще одном воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 100 до примерно 600 мг/кг. В еще одном воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг в сутки, по меньшей мере примерно 40 мг, по меньшей мере примерно 120 мг или по меньшей мере примерно 160 мг в сутки в цикле, в которые его вводят. Специалист в данной области техники может рутинно выполнять эмпирические тесты для определения биологической активности соединения в биоанализах и, таким образом, определять, какую дозу следует вводить при доставке указанного соединения другим путем.

В одном воплощении пе