2498977 - Способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты

Способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Данное изобретение касается способа региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия 2-ацилированного или 2-иминоалкилированного производного акриловой кислоты с N-алкилгидразоном с последующей циклизацией полученного при этом промежуточного соединения. Объектом изобретения также является промежуточное соединение. Технический результат - повышение региоселективности способа. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-замещенных производных акриловой кислоты, а также к гидразонам, образующимся при осуществлении указанного способа в качестве промежуточных продуктов.

Сложные эфиры 2-дигалогенацил-3-диалкиламиноакриловой кислоты формулы (II), в которой Y означает COOAlk (Alk означает алкил) и Z означает кислород, являются ценными промежуточными продуктами, используемыми для получения замещенных дигалогенметилом производных пиразолилкар-боновой кислоты, которые, в свою очередь, являются исходными продуктами для синтеза фунгицидных действующих веществ (смотри международную заявку WO 03/070705).

Производные пиразолкарбоновой кислоты обычно получают путем взаимодействия производных акриловой кислоты, содержащих две отщепляемые группы (Z и А), с гидразинами.

В результате взаимодействия указанных производных акриловой кислоты с моноалкилгидразинами преимущественно образуются 1-алкилпиразолы. Однако циклизация зачастую характеризуется отсутствием региоселективности. Вследствие этого в зависимости от субстрата и реакционных условий образуются нежелательные 5-алкилпиразолы, количество которых составляет от 10 до 80% (смотри реакционную схему 1).

Реакционная схема 1:

Синтез производных 1-алкилпиразолкарбоновой кислоты путем алкилирования не замещенных в положении 1 производных пиразола также часто протекает с образованием двух региоизмеров (смотри реакционную схему 2).

Реакционная схема 2:

Другим вариантом получения фторгалогеналкилпиразоленкарбоновых кислот является циклизация, например, 4,4-дихлор-2-[(диметиламино)диметилиден]-3-оксобутаноата алкилгидразинами и последующая замена галогена.

Из международной заявки WO 2005/042468 известен способ получения сложных эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем взаимодействия хлорангидридов кислот со сложными эфирами диалкиламино-акриловой кислоты и их последующая циклизация с алкилгидразинами.

В неопубликованной европейской заявке на патент №07117232.4 описан способ получения не содержащих HCl сложных эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем взаимодействия фторангидридов кислот с производными диалкиламиноакриловой кислоты. Указанный способ можно осуществлять в отсутствие основания, что исключает необходимость выделения галогенидов.

В международной заявке WO 2008/092583 описан способ получения производных 3-дигалогенметилпиразол-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия α,α-фтораминов с производными акриловой кислоты в присутствии кислот Льюиса и их последующего взаимодействия с алкилгидразинами.

Из международной заявки WO 2006/090778 известен способ получения сложных эфиров 1-метил-3-дифторметилпиразолкарбоновой кислоты путем циклизации 2-алкоксиметиленфторацилацетата с метилгидразином в присутствии воды и основания.

Однако все указанные выше способы уровня техники обладают недостатком, состоящим в том, что циклизация протекает с неудовлетворительной региоселективностью, даже если ее осуществляют при низких температурах.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить способ, который не обладает присущими уровню техники недостатками, а, следовательно, пригоден для региоселективного получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты с высокими выходами.

Указанная задача согласно изобретению решается благодаря способу получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I):

в которой

R¹ означает остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

R² означает остаток, выбранный из группы, включающей алкильные остатки с 1-4 атомами углерода, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор и бром, или группой -CF₃,

Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR³, CN и (C=O)NR⁴R⁵, причем R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R⁴ и R⁵ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO₂-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

включающему по меньшей мере одну из реакционных последовательностей указанных ниже стадий (А) и (D), (В) и (D) или (С) и (D):

(А) взаимодействие 2-ацилированного или 2-иминоалкилированного производного акриловой кислоты формулы (II):

в которой

Z означает остаток, выбранный из группы, включающей кислород, серу и N⁺R¹⁰R¹¹, причем R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO₂-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

А означает отщепляемый остаток, выбранный из группы, включающей OR¹², SR¹² и NR¹²R¹³, причем R¹² и R¹³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R¹² и R¹³ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO₂-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

с N-алкилгидразоном формулы (III):

в которой

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга соответственно означают остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R⁸ и R⁹ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO₂-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,

(В) ацилирование гидразона акриловой кислоты формулы (VI):

ацилгалогенидом формулы (X):

в которой Х означает остаток, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод,

(С) иминоалкилирование гидразона акриловой кислоты вышеуказанной формулы (VI) α,α-дигалогенамином формулы (XI):

в которой Х означает остаток, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод,

(D) циклизация полученных на стадии (А), (В) или (С) промежуточных продуктов с образованием производного 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I).

В предлагаемых в изобретении условиях неожиданно удается с высоким выходом и региоселективностью получать обладающие высокой степенью чистоты производные 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I), и, следовательно, предлагаемый в изобретении способ позволяет устранить указанные выше недостатки, присущие способам синтеза согласно уровню техники.

В соответствии с настоящим изобретением под галогенами (X) в отсутствие особых указаний подразумевают элементы, выбранные из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительно используют фтор, хлор и бром, особенно предпочтительно фтор и хлор.

При необходимости замещенные группы могут быть замещены однократно или многократно, причем в случае многократного замещения соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогена (-Х), выбраны, например, из группы, включающей трифторметил (-CF₃), дифторметил (-CHF₂), -CF₃CH₂, -ClCH₂ и -CF₃CCl₂.

В соответствии с настоящим изобретением под алкильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные группы, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, алкильные группы согласно изобретению при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'₂), силил (-SiR'₃), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR₂'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

В соответствии с настоящим изобретением под цикпоалкильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают моноциклические насыщенные углеводородные группы с 3-8 кольцевыми атомами углерода, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, циклоалкильные группы согласно изобретению при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'₂), силил (-SiR'₃), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR₂'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Согласно изобретению к цикпоалкильным группам, в частности, относятся например, циклолропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Понятие «алкил с 1-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкильных групп. Под алкилом с 1-12 атомами углерода, в частности, подразумевают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 1,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, н-гелтил, н-нонил, н-децил, н-ундецил и н-додецил.

В соответствии с настоящим изобретением под алкенильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные группы по меньшей мере с однократно ненасыщенной связью (двойной связью), которые при необходимости могут содержать одну, две или более одинарных или двойных ненасыщенностей или один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, согласно изобретению алкенильные группы при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'₂), силил (-SiR'₃), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR₂'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «алкенил с 2-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкенильных групп. Под алкенилом с 2-12 атомами углерода, в частности, подразумевают, например, винил, аллил (2-пропенил), изопропенил (1-метилэтенил), бут-1-енил (кротил), бут-2-енил, бут-3-енил, гекс-1-енил, геко-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекс-5-енил, гепт-1-енил, гепт-2-енил, гепт-3-енил, гепт-4-енил, гепт-5-енил, гепт-6-енил, окт-1-енил, окт-2-енил, окт-3-енил, окт-4-енил, окт-5-енил, окт-6-енил, окт-7-енил, нон-1-енил, нон-2-енил, нон-3-енил, нон-4-енил, нон-5-енил, нон-6-енил, нон-7-енил, нон-8-енил, дец-1-енил, дец-2-енил, дец-3-енил, дец-4-енил, дец-5-енил, дец-6-енил, дец-7-енил, дец-8-енил, дец-9-енил, ундец-1-енил, ундец-2-енил, ундец-3-енил, ундец-4-енил, ундец-5-енил, ундец-6-енил, ундец-7-енил, ундец-8-енил, ундец-9-енил, ундец-10-енил, додец-1-енил, додец-2-енил, додец-3-енил, додец-4-енил, додец-5-енил, додец-6-енил, додец-7-енил, додец-8-енил, додец-9-енил, додец-10-енил, додец-11-енил, бута-1,3-диенил и пента-1,3-диенил.

В соответствии с настоящим изобретением в отсутствие особых указаний под циклоалкенильными группами подразумевают моноциклические неароматические углеводородные группы с 3-8 кольцевыми атомами углерода и по меньшей мере одной двойной связью, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, согласно изобретению циклоалкенильные группы могут быть при необходимости замещены другими остатками, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'₂), силил (-SiR'₃), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR₂'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

К циклоалкенильным группам, в частности, относится циклопентен-1-ил, циклогексен-1-ил или циклогепта-1,3-диен-1-ил.

В соответствии с настоящим изобретением под алкинильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные, разветвленные или кольцеобразные углеводородные группы, содержащие по меньшей мере одну двукратно ненасыщенную связь (тройную связь) и при необходимости одну, две или более однократно или двукратно ненасыщенные связи или один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, предлагаемые в изобретении алкинильные группы при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'₂), силил (-SiR'₃), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR₂'), причем R' означает водород или неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-12 атомами углерода, которая может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «алкинил с 2-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкинильных групп. Под алкинильными группами, в частности, подразумевают, например, этинил (ацетиленил); проп-1-инил и проп-2-инил.

В соответствии с настоящим изобретением под арильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают ароматические углеводородные группы, которые могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу и при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'₂), силил (-SiR'₃), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR₂'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «арил с 5-18 атомами углерода» в настоящем описании используют для обозначения многих арильных групп с 5-18 атомами в молекулярном скелете, причем атомы углерода могут быть заменены гетероатомами. В частности, под арилом с 5-18 атомами углерода подразумевают, например, циклопентадиенил, фенил, циклогептатриенил, циклоокгатет-раенил, нафтил, антраценил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-6-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-1-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-лиримидинил, 2-пиразинил, 1,3,5-триазин-2-ил и 1,2,4-триазин-3-ил.

В соответствии с настоящим изобретением под арилалкильными (аралкильными) группами в отсутствие особых указаний подразумевают замещенные арильными группами алкильные группы, которые могут содержать алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода и в арильном скелете или алкиленовой цепи могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу, и при необходимости другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'₂), силил (-SiR'₃), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR₂'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «аралкильная группа с 7-19 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих арилалкильных групп с суммарным числом атомов в молекулярном скелете от 7 до 19 и алкиленовой цепью. В частности, к аралкильным группам с 7-19 атомами углерода относятся, например, бензил и фенилэтил.

В соответствии с настоящим изобретением под алкиларильными (алкарильными) группами в отсутствие особых указаний подразумевают замещенные алкильными группами арильные группы, которые могут содержать алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода и в арильном скелете или алкиленовой цепи могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу, и при необходимости другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'₂), силил (-SiR'₃), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR₂'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.

Понятие «алкиларильная группа с 7-19 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкиларильных групп с суммарным числом атомов в молекулярном скелете от 7 до 19 и алкиленовой цепью. В частности, к алкиларильным группам с 7-19 атомами углерода относятся, например, толил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил и 3,5-диметилфенил.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные, алкарильные и аралкильные группы могут содержать также один или несколько гетероатомов, которые в отсутствие особых указаний выбраны из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу. При этом гетероатомы заменяют атомы углерода с номерами, указывающими их положение.

Предлагаемые в изобретении соединения при необходимости могут находиться в виде смесей различных изомерных форм, прежде всего стереоизомеров, например, таких как Е-изомеры, Z-изомеры, треоизомеры, эритроизомеры и оптические изомеры, а также при необходимости в виде смесей таутомеров. Предлагаемые в изобретении соединения могут находиться в виде Е-изомеров, Z-изомеров, треоизомеров, эритроизомеров и оптических изомеров, в виде любых смесей указанных изомеров, а также в виде любых возможных таутомеров.

На схеме 3 показаны отдельные варианты осуществления предлагаемого в настоящем изобретении способа.

Реакционная схема 3:

К производным 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты, которые могут быть получены предлагаемым в изобретении способом, относятся соединения формулы (I):

Согласно изобретению остатки в формуле (I) означают следующее:

Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR³, CN и (C=O)NR⁴R⁵, причем R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R⁴ и R⁵ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO₂-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения остатки в формуле (I) означают следующее:

R¹ означает остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изолропил,

R² означает остаток, выбранный из группы, включающей хпорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, три-фторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторме-тил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэ-тил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил и 1,2,2,2-тетрафторэтил,

Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR³, CN и (C=O)NR⁴R⁵, причем R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил, н-пролил и изопропил.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения остатки в формуле (I) означают следующее:

R¹ означает метил,

R² означает остаток, выбранный из группы, включающей трифторметил и дифторметил,

Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR³, причем R³ означает метил или этил.

Стадия (A)

В соответствии с первым вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа, представляющим собой последовательность реакционных стадий (А) и (D), сначала реализуют взаимодействие 2-ацилированных или 2-иминоалкилированных производных акриловой кислоты формулы (II) с N-алкилгидразонами формулы (III) (реакционная схема 4). Непосредственно после этого образовавшиеся на стадии (А) промежуточные продукты циклизуют в производные 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I) (стадия D).

Реакционная схема 4:

Возможными промежуточными продуктами, которые согласно настоящему изобретению могут образоваться на реакционной стадии (А), являются акрилгидразоны формулы (VII):

К соединениям указанной формулы прежде всего относятся 2-ацил-

гидразинопроп-2-еноаты формулы (Vila) и соли гидразинаминия формулы (VIIb):

в которых остатки R¹, R², R⁸-R¹¹ и Y такие, как указано выше, и которые при необходимости содержат противоион (анион), выбранный из группы, включающей Cl^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, SbF₆ ^- и AlCl₄ ^-.

Стадию (А) предлагаемого в изобретении способа предпочтительно осуществляют в температурном интервале от -20 до +150°С, особенно предпочтительно от -10 до +70°С.

Стадию (А) предлагаемого в изобретении способа в общем случае осуществляют при нормальном давлении. Однако в соответствии с другим вариантом стадию (А) можно осуществлять в вакууме, что обеспечивает возможность удаления легколетучих диалкиламинов.

Длительность осуществления стадии (А) не является критическим параметром и в зависимости от объема исходной смеси и температуры может составлять от нескольких минут до нескольких часов.

При осуществлении стадии (А) предлагаемого в изобретении способа 1 моль производного акриловой кислоты формулы (II) взаимодействует с гидразоном формулы (III), используемым в количестве от 0,5 до 3 моль, предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль, особенно предпочтительно в эквимолярном количестве.

В предпочтительном варианте производное акриловой кислоты формулы (II) добавляют к раствору гидразона формулы (III) в соответствующем растворителе. Однако можно использовать также обратную последовательность совмещения указанных реагентов.

Реакция может быть ускорена благодаря добавлению катализаторов, например, таких как СН₃СООН, H₂SO₄, KHSO₄, NaH₂PO₄, HCl, CF₃COOH или CH₃COONa.

Переработка и выделение промежуточных продуктов в общем случае не требуются, в связи с чем получаемую на стадии (А) реакционную смесь можно тут же или после промежуточного хранения использовать для превращения на стадии циклизации (D).

Производные акриловой кислоты формулы (II) могут быть получены указанным выше при рассмотрении уровня техники методом.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительному использованию подлежат 2-ацилированные или 2-иминоалкйлированные Производные акриловой кислоты формулы (II), выбранные из группы, включающей этил-(2-этоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетат, этил-(2-этоксиметилен)-4,4,4-трифторметилацетонитрил, 2-[(диметиламино)-диметилиден]-4,4,4-трифтор-3-оксобутаннитрил, хлорид N-1-(трифторметил)-3-(диметиламино)-2-(этокси-карбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия, сложный этиловый эфир 2-(дифторацетил)-3-(диметиламино)акриловой кислоты, тетрафторборат N-1-(дифторметил)-3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия и хлорид N-[3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)-1-(1,1,2,2-тетрафтороэтил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия.

В соответствии с настоящим изобретением N-алкилгидразоны формулы (III) предпочтительно выбраны из группы, включающей 1-метил-2-(1-метил-этилиден)гидразин, 1-метил-2-(1,2,2-триметилпропилиден)гидразин, 1-метил-2-(1-метилпропилиден)гидразин, 1-циклогексилиден-2-метилгидразин, 1-метил-2-(фенилдиметилиден)гидразин, 1-метил-2-(1-фенилэтилиден)гидразин, 1-(дифенилдиметилиден)-2-метилгидразин и этил-2-[(диметиламино)-диметилиден]-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат. N-алкилгидразоны формулы (III) описаны в литературе (Журнал органической химии (1968), 4(6), сс.986-992) и могут быть получены взаимодействием коммерчески доступных гидразинов формулы (VIII) с карбонильными соединениями формулы (IX) (смотри реакционную схему 5).

Реакционная схема 5:

Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) означают следующее:

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга соответственно означают остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR',-(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R⁸ и R⁹ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO₂-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR'₂, -SiR'₃, -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR₂', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода.

Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) предпочтительно означают следующее:

R¹ означает метил, этил, н-пролил, изопролил, н-бутил, втор-бутил или mpem-бутил,

R⁸ означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, толил и циклогексил,

R⁹ означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, изолропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, толил и цикпогексил.

В соответствии с другим вариантом остатки R⁸ и R⁹ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо.

Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) особенно предпочтительно означают следующее:

R¹ означает метил.

R⁸ означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и фенил,

R⁹ означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и фенил.

Согласно изобретению предпочтительно используют кетоны формулы (IX), выбранные из группы, включающей ацетон, бензофенон, пинаколон, циклогексанон и бензальдегид, причем особенно предпочтительно используют ацетон и бензальдегид.

Другим преимуществом предлагаемого в изобретении способа является возможность использования для получения N-метилгидразонов формулы (III) водных растворов метилгидразина, что позволяет отказаться от использования взрывоопасного концентрированного метилгидразина, применяемого также в качестве ракетного топлива.

В соответствии с двумя другими вариантами осуществления предлагаемого в настоящем изобретении способа, представляющими собой реакционную последовательность стадий (В) и (D) или (С) и (D), производные акриловой кислоты формулы (VI) ацилируют на стадии (В) или иминоалкилируют на стадии (С) и непосредственно после этого подвергают циклизации на стадии (D), получая производные 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I).

Стадия ацилирования (B)

Согласно одному варианту осуществления предлагаемого в изобретении способа гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) подвергают ацилированию галоидангидридами галогеналкилкарбоновых кислот формулы (X) до 2-ацил-гидразонов акриловой кислоты формулы (VIIa) в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 6. Остаток R² в формуле (X) такой, как указано выше, в то время как Х означает атом галогена, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром, предпочтительно фтор и хлор, особенно предпочтительно фтор.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве средства ацилирования предпочтительно используют галоидангидрид галогеналкилкарбоновой кислоты формулы (X), выбранный из группы, включающей хлорангидрид дифторуксусной кислоты, ангидрид дифторуксусной кислоты, фторангидрид дифторуксусной кислоты, хлорангйдрид трифторуксусной кислоты и фторангидрид трифторуксусной кислоты.

Используемые на стадии (В) гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) предпочтительно выбраны из группы, включающей этил(2Е)-3-[1-метил-2-(лропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, этил(2Z)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)-гидразинил]проп-2-еноат, пропил-3-[1-метил-2-(пр

Способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты

Патент 2498977