Кристаллическая форма 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила

Кристаллическая форма 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме TMC278, к ее применению и получению. Кроме того, оно относится к фармацевтическим композициям, содержащим эту кристаллическую форму.

Уровень техники

Лечение инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающего, как известно, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), остается серьезной медицинской проблемой. Доступная в настоящее время лекарственная терапия включает нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI), ингибиторы ВИЧ-протеазы (PI), ингибиторы слияния и более поздние CCR5 и ингибиторы интегразы.

Хотя они и эффективны при ослаблении ВИЧ, каждое из этих лекарственных средств, когда используется само по себе, сталкивается с возникновением устойчивых мутантов. Это приводит к введению сочетанной терапии из нескольких анти-ВИЧ агентов, обычно имеющих различные профили активности. В частности, введение "HAART" (высокоактивной анти-ретровирусной терапии) приводит к значительному улучшению результатов анти-ВИЧ терапии, приводя к значительному уменьшению связанной с ВИЧ заболеваемости и смертности. Однако ни один из доступных в настоящее время видов сочетанной терапии не может полностью искоренить ВИЧ. Даже HAART может встретиться с возникновением устойчивости, часто связанной с несовместимостью предписанной терапии. В этих случаях эффективность HAART может быть возобновлена за счет замены одного из ее компонентов на компонент из другого класса. Если их применяют правильно, сочетания HAART могут ослаблять вирус в течение многих лет, вплоть до десятилетий, до такого уровня, где он не может больше вызывать развития СПИД.

Один из классов лекарственных средств против ВИЧ, часто используемых при HAART, представляет собой средства NNRTI, ряд которых находится в настоящее время на рынке, а несколько других находятся на различных стадиях разработки. NNRTI, находящийся в настоящее время в разработке, представляет собой соединение 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, в целом обозначаемое как рилпивирин, также известное как R278474 или TMC278. Это соединение не только проявляет выраженную активность против ВИЧ дикого типа, но также против многих его мутировавших вариантов. Соединение TMC278, его фармакологическая активность, а также ряд методик его получения описаны в WO 03/16306. TMC278, описанный в этой ссылке, находится в кристаллической форме, и эта форма будет в дальнейшем упоминаться как "Полиморф II" TMC278. Настоящее изобретение относится к другой полиморфной форме TMC278, которая в дальнейшем будет упоминаться как "Полиморф I" TMC278. Полиморф I TMC278 ранее не был описан и представляет собой кристаллическую форму, которая обладает полезными свойствами, как будет изложено в дальнейшем.

Кроме активности, важную роль в эффективности любого лекарственного средства играет фармакокинетический профиль. Он, в свою очередь, соотносится с биологической доступностью лекарственного средства, влияющей на дозировку, необходимую для достижения терапевтически эффективной концентрации лекарственного средства у пациента. Лекарственные средства с низкой биологической доступностью должны вводиться при более высоких дозах, при этом увеличивается риск возникновения отрицательных воздействий. Более высокие дозы, кроме того, предполагают большие лекарственные формы или увеличение частоты введения, или как то, так и другое. Эти факторы могут влиять на адгезию и сопутствующую эффективность анти-ВИЧ лечения. Неадекватное лечение, в свою очередь, увеличивает риск возникновения мутантных штаммов ВИЧ.

TMC278 имеет относительно низкую растворимость в воде, что приводит к плохой биологической доступности. Неожиданно, теперь обнаружено, что новая кристаллическая форма TMC278 имеет увеличенную собственную скорость растворения и более высокую растворимость в кислотных водных средах. Эти свойства полезны по отношению к биологической доступности, делая новую кристаллическую форму привлекательной для применения в твердых лекарственных формах, но также и в определенных жидких лекарственных формах, таких как водные дисперсии. Последние могут найти применение в препаратах для парентерального введения.

В дополнение к этому, рекомендуется использовать конкретную полиморфную форму активного ингредиента, поскольку композиция полиморфных смесей может изменяться от загрузки к загрузке или может изменяться во времени, вызывая при этом изменения свойств этого активного ингредиента. Если полиморфная форма не поддерживается постоянной в течение клинических исследований и исследований стабильности, точная дозировка, используемая или измеряемая, может не быть сравнимой от одной партии до другой. После того как фармацевтическое соединение получают для использования человеком, важно различать полиморфные формы, доставляемые в каждой лекарственной форме, чтобы быть уверенным, что способ получения использует одну и ту же форму, и что одно и то же количество лекарственного средства включается в каждую дозировку. По этой причине, необходимо удостовериться, что присутствует либо одна полиморфная форма, либо некоторое известное сочетание полиморфных форм.

Используемые в настоящее время лекарственные средства анти-ВИЧ требуют частого введения относительно высоких доз. Количество и/или объем лекарственных форм, которые должны вводиться, являются широко известными как "нагрузка на таблетку". Высокая нагрузка на таблетку заставляет пациентов отказываться от соблюдения предписанного режима дозировки, при этом не только понижается эффективность лечения, но также происходит появление устойчивых мутантов. Следовательно, имеется необходимость в анти-ВИЧ терапии, которая устраняет высокую нагрузку на таблетку, включая введение лекарственных форм относительно малых размеров, не требующих частого дозирования. Кроме того, было бы желательным создание анти-ВИЧ терапии, которая может вводиться через продолжительные временные интервалы, такие как неделя, месяц или больше.

Современная терапия не позволяет полностью искоренить ВИЧ, так что индивидуумы, инфицированные ВИЧ, подвергают других постоянному риску инфицирования. После начального инфицирования, проходит длительное время до внезапного появления первых симптомов СПИД. Люди могут жить в течение многих лет с инфекцией, не ощущая каких-либо ее воздействий, при этом не зная о существовании риска дальнейшей передачи вируса другим. Предотвращение передачи ВИЧ по этой причине является критичным, из-за неминуемого риска для индивидуумов, вступающих в контакт с ВИЧ-инфицированными людьми, стать инфицированными. Это, в частности, относится к лицам, которые осуществляют медицинское обслуживание инфицированных пациентов, например, врачам, медицинским сестрам или стоматологам. Другую группу индивидуумов с таким риском представляет собой ребенок, вскармливаемый грудью, у которого мать инфицирована или имеет риск стать инфицированной, в особенности, в развивающихся странах, где альтернативы для вскармливания грудью являются менее очевидными. Следовательно, имеется необходимость в простом применении средств, которые обеспечат эффективное предотвращение передачи ВИЧ. Создание таких профилактических средств является дополнительной целью настоящего изобретения.

Кристаллическая форма TMC278, объект настоящего изобретения, может быть приготовлена в виде микро- или наночастиц, которые функционируют как препараты депо при лечении инфекции ВИЧ, а также при предотвращении передачи ВИЧ. Наночастицы лекарственных средств известны, и они описаны, например, в EP-A-0 499 299. Обнаружено, что препараты микро- или наночастиц Полиморфа I TMC278 могут вводиться с перерывами с временными интервалами от одной недели или больше, приводя к получению уровней в плазме, достаточных для ослабления размножения ВИЧ. Количество введений при этом уменьшается, что полезно с точки зрения нагрузки на таблетку и податливости пациента для лекарственного средства. Такие препараты микро- или наночастиц могут найти применение при долговременном лечении или предотвращении ВИЧ.

Благодаря его полезным свойствам, Полиморф I TMC278 является особенно полезным для использования в препаратах микро- или наночастиц. Такие препараты, как ожидается, приведут к получению более высоких уровней в плазме крови для данного количества вводимого TMC278. Кроме того, желаемые уровни в плазме крови будут достигаться быстрее. Относительно высокие уровни в плазме крови могут требоваться там, где являются желательными высокие резервные возможности.

Описание фигур

Фигура 1: Инфракрасная спектрометрия, дисперсия на KBr, полиморф I TMC278.

Фигура 2: Порошковая рентгенограмма (XRD) полиморфа I TMC278.

Фигура 3: Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC): полиморфа I TMC278.

Фигура 4: График растворения полиморфа I TMC278.

Фигура 5: Инфракрасная спектрометрия, дисперсия на KBr, полиморф II TMC278.

Фигура 6: Порошковая рентгенограмма (XRD) полиморфа II TMC278.

Фигура 7: DSC полиморфа II TMC278.

Фигура 8: График растворения полиморфа II TMC278.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к конкретной кристаллической форме TMC278, то есть, к полиморфу I (E) 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила, то есть TMC278, также упоминаемому как рилпивирин. Этот полиморф характеризуется физико-химическими параметрами, упоминаемыми в примерах.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения этой кристаллической формы. В дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей полиморф I TMC278, в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции микро- или наночастиц для введения с помощью внутримышечной или подкожной инъекции, содержащей терапевтически эффективное количество полиморфа I TMC278, в форме микро- или наночастиц, имеющих модификатор поверхности, адсорбированный на своей поверхности, суспендированных в фармацевтически приемлемом водном носителе.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, инфицированного ВИЧ, включающему введение упоминаемому субъекту, с помощью внутримышечной или подкожной инъекции, эффективного количества анти-ВИЧ композиции микро- или наночастиц, как здесь определено. В другом аспекте, упоминаемый способ предназначается для долговременного лечения, и композиция вводится или должна вводиться с перерывами, с временными интервалами, которые находятся в пределах от одной недели до одного года или от одной недели до двух лет, или от одного месяца до трех месяцев. Или, альтернативно, настоящее изобретение относится к применению композиции микро- или наночастиц, как здесь определено, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ВИЧ-инфекции. Или упоминаемое применение предназначается для долговременного лечения и композиции вводятся или должны вводиться с перерывами, с временными интервалами, которые находятся в пределах от одной недели до одного года или от одной недели до двух лет, или от одного месяца до трех месяцев.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта, имеющего риск инфицирования ВИЧ, упоминаемый способ включает введение упоминаемому субъекту, с помощью внутримышечной или подкожной инъекции, количества композиции микро- или наночастиц, как здесь определено, эффективного при предотвращении ВИЧ-инфекции. В другом аспекте, упоминаемый способ предназначается для долговременного лечения, и композиция вводится или должна вводиться с перерывами, с временными интервалами, которые находятся в пределах от одной недели до одного года или от одной недели до двух лет, или от одного месяца до трех месяцев. Или, альтернативно, настоящее изобретение относится к использованию композиции микро- или наночастиц, как здесь определено, для получения лекарственного средства для предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта, имеющего риск инфицирования ВИЧ. Или упоминаемое использование предназначается для долговременного лечения, и композиция вводится или должна вводиться с перерывами, с временными интервалами, которые находятся в пределах от одной недели до одного года или от одной недели до двух лет, или от одного месяца до трех месяцев.

Кроме того, фармацевтические композиции, способы лечения или предотвращения, а также применения для получения лекарственных средств на основе этих композиций будут описываться в дальнейшем и считаются частью настоящего изобретения.

Описание изобретения

Как здесь используется, полиморфная форма соединения относится к той же химической структуре, но в иной кристаллической системе.

Кристаллическая форма I TMC278, рассматриваемая в настоящем изобретении, может также упоминаться как "форма I TMC278", "полиморф I TMC278" или определяться с помощью сходных выражений и характеризуется физико-химическими параметрами, изложенными в дальнейшем. Вторая полиморфная форма TMC278 обозначается здесь как Форма II и представляет собой форму, полученную, когда это соединение синтезируют с использованием процедуры WO 03/16306. Она может также упоминаться как "форма II TMC278", "полиморф II TMC278" или определяться с помощью сходных терминов.

Химическая структура TMC278 может быть представлена формулой:

TMC278 существует в двух стереохимических конфигурациях по двойной связи цианоэтенильного остатка, то есть E (Entgegen) конфигурация (E-изомер) и Z (Zusammen) конфигурация (Z-изомер). Если не утверждается иного, термин TMC278, или сходные термины, относится к E-изомеру, в частности, к E-изомеру, по существу, не содержащему Z-изомера. Когда здесь упоминают E-изомер, подразумевается чистый E-изомер или любая изомерная смесь из E- и Z-изомеров, где преобладает E-изомер, то есть изомерная смесь, содержащая более чем 70% или, в частности, более чем 80% E-изомера, более конкретно, более чем 90% E-изомера. Особенный интерес представляет собой E-изомер, по существу не содержащий Z-изомера. По существу не содержащий в этом контексте относится к E-Z-смеси, где нет или почти нет Z-изомера, например, к изомерной смеси, содержащей вплоть до 90%, в частности, 95% или даже 98% или 99% E-изомера.

TMC278 представляет собой ингибитор ВИЧ, в частности, ВИЧ-1, этиологического агента синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) человека. TMC278 показывает активность против штаммов ВИЧ, устойчивых против отдельных лекарственных средств и против множества лекарственных средств, в частности, активность против штаммов ВИЧ, которые имеют приобретенную стойкость к одному или нескольким ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, в частности, к эфавиренцу, невирапину и делавирдину. TMC278 может найти использование при лечении других состояний, связанных с ВИЧ-инфекция, включая тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, отличающиеся прогрессирующей демиелинизацией, приводящие к деменции и к появлению таких симптомов, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация, периферическая невропатия, прогрессирующая общая лимфаденопатия (PGL) и обусловленный СПИД комплекс (ARC).

Полиморф I TMC278, рассматриваемый в настоящем изобретении, является пригодным для лечения индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики ВИЧ-инфекции. Он может также использоваться для лечения и предотвращения упоминаемых выше состояний, связанных с ВИЧ. Настоящее изобретение по этой причине также относится к способу лечения ВИЧ-инфекции у людей или к способу предотвращения ВИЧ-инфекции у людей, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа I TMC278. Альтернативно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией, у людей, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа I TMC278.

По сравнению с Полиморфом II, Полиморф I TMC278 показывает повышенную растворимость при низком pH и повышенные собственные скорости растворения. При условиях плохой растворимости TMC278, эти свойства будут полезным образом воздействовать на биологическую доступность таким образом, что эффективные уровни в плазме крови будут получаться легче, делая активный ингредиент более доступным для оказания его антивирусного воздействия. Полиморф I TMC278 по этой причине будет лучше всасываться в более кислотных средах, таких как желудочный сок.

Полиморф I TMC278 может быть получен посредством растворения TMC278 в кетоновом растворителе, таком как диC_1-4алкилкетон, например, 2-бутанон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон, 2-пентанон, 3-пентанон, и в особенности, в ацетоне, который нагревают до температуры кипения, и предоставления этому раствору возможности для охлаждения, в частности, ниже 0°C. При удалении растворителя получают кристаллы, которые могут сушиться. Исходный материал TMC278 может быть получен, как описано в WO 03/16306. Термин «C_1-4алкил» относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводороду с одним-четырьмя атомами углерода.

Настоящее изобретение также относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество полиморфа I TMC278. Композиция может находиться в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, или в виде суспензии. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены посредством объединения эффективного количества полиморфа I TMC278 в качестве активного ингредиента при тщательном смешивании с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции предпочтительно приготавливают в стандартных лекарственных формах, пригодных для перорального введения, таких как таблетки и капсулы. Носитель может содержать любые обычные фармацевтические среды, такие, например, как смачивающие агенты, наполнители, разбавители, глиданты, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, и необязательные наполнители, такие как ароматизаторы, подсластители и красители. Таблетки могут необязательно быть покрыты пленкой. Могут также быть получены суспензии для инъекций, в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное.

Фармацевтические композиции в стандартных лекарственных формах могут содержать полиморф I TMC278 в количестве, которое находится в пределах от примерно 5 до примерно 500 мг, или от примерно 10 мг до примерно 250 мг, или от примерно 20 мг до примерно 200 мг, или от примерно 25 мг до примерно 150 мг, например, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг или примерно 150 мг. Представляют интерес фармацевтические композиции, как здесь определено, содержащие:

(a) от 5 до 50% полиморфа I TMC278;

(b) от 0,01 до 5% смачивающего агента;

(c) от 40 до 92% разбавителя;

(d) от 0 до 10% полимера;

(e) от 2 до 10% разрыхлителя;

(f) от 0,1 до 5% глиданта;

(g) от 0,1 до 1,5% смазывающего вещества.

Полиморф I TMC278 может, кроме того, преобразовываться в суспензии микро- или наночастиц, которые могут использоваться при долговременном лечении ВИЧ-инфекции, а также при долговременном предотвращении ВИЧ-инфекции, требующем только ограниченного количества введений лекарственного средства. Это полезно с точки зрения нагрузки на таблетку, а также для податливости пациента для предписанного режима дозирования.

Термин "предотвращение ВИЧ-инфекции" относится к предотвращению или устранению инфицирования субъекта ВИЧ. Источники инфекции могут быть различными, таким как материал, содержащий ВИЧ, в частности, телесная жидкость, которая содержит ВИЧ, такая как кровь или сперма, или другой субъект, который инфицирован ВИЧ. Предотвращение ВИЧ-инфекции относится к предотвращению передачи вируса от материала, содержащего ВИЧ, или от ВИЧ-инфицированного индивидуума к неинфицированному индивидууму, или это относится к предотвращению попадания вируса в организм неинфицированного индивидуума. Передача ВИЧ может осуществляться от любого известного источника передачи ВИЧ, например, половым путем или посредством контакта с кровью инфицированного субъекта, например, у медицинского персонала при уходе за инфицированными субъектами, при манипуляциях с образцами крови или при переливании крови. Она может также осуществляться путем контакта с инфицированными клетками, например, когда осуществляют лабораторные эксперименты с ВИЧ-инфицированными клетками.

Как здесь используется, термин "лечение ВИЧ-инфекции" относится к лечению субъекта, инфицированного ВИЧ. Термин "лечение ВИЧ-инфекции" также относится к лечению заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией, упоминаемых выше. Термины "лечение ВИЧ-инфекции", "анти-ВИЧ терапия", а также сходные термины, относятся к лечению, с помощью которого вирусная нагрузка ВИЧ (представленная как количество копий вирусной РНК в указанном объеме сыворотки) уменьшается. Чем эффективнее лечение, тем ниже вирусная нагрузка. Предпочтительно, вирусная нагрузка должна быть понижена до уровня, настолько низкого, насколько это возможно, например, ниже примерно 200 копий/мл, в частности, ниже примерно 100 копий/мл, в частности, ниже 50 копий/мл, если возможно, ниже предела обнаружения вируса. Понижение вирусной нагрузки на один, два или даже три порядка величины (например, уменьшение порядка от примерно 10 до примерно 10², или более, например, примерно в 10³ раз) представляет собой показатель эффективности лечения. Другой параметр для измерения эффективности анти-ВИЧ лечения представляет собой количество CD4 (антигенного маркера хелперных Т-лимфоцитов), которое у нормальных взрослых людей находится в пределах от 500 до 1500 клеток на мкл. Понижение количества CD4 представляет собой показатель ВИЧ-инфекции, и только после понижения до примерно 200 клеток на мкл может развиться СПИД. Увеличение количества CD4, например, с примерно 50, 100, 200 или более клеток на мкл, также представляет собой показатель эффективности лечения анти-ВИЧ. В частности, количества CD4, в частности, должно увеличиться до уровня выше примерно 200 клеток на мкл или выше примерно 350 клеток на мкл. Вирусная нагрузка или количество CD4, или как то, так и другое, могут использоваться для диагностики уровня ВИЧ-инфекции.

Термины "эффективное лечение ВИЧ" и сходные термины относятся к такому лечению, которое понижает вирусную нагрузку или увеличивает количество CD4, или как то, так и другое, как описано выше. Термины "эффективное предотвращение ВИЧ" и сходные термины относятся к такой ситуации, где имеется уменьшение относительного количества вновь инфицированных субъектов в популяции, находящейся в контакте с источником ВИЧ-инфекции, таким как материал, содержащий ВИЧ, или ВИЧ-инфицированный субъект. Эффективное предотвращение может быть измерено, например, посредством измерения в смешанной популяции ВИЧ-инфицированных и неинфицированных индивидуумов, если имеется уменьшение относительного количества вновь инфицируемых индивидуумов, когда сравнивают неинфицированных индивидуумов, подвергнутых лечению композицией микро- или наночастиц по настоящему изобретению, и нелеченых неинфицированных индивидуумов. Это уменьшение может быть измерено с помощью статистического анализа количеств инфицированных и неинфицированных индивидуумов в данной популяции во времени.

Термины "терапевтически эффективное количество", "количество, эффективное при предотвращении ВИЧ-инфекции" и сходные термины относятся к количеству активного ингредиента TMC278, которое приводит к установлению эффективных уровней в плазме крови. "Эффективными уровнями в плазме крови" считаются такие уровни ингибитора ВИЧ TMC278 в плазме крови, которые обеспечивают эффективное лечение или эффективное предотвращение ВИЧ-инфекции. Термин "субъект", в частности, относится к человеку.

Термин "микро- или наночастицы" относится к частицам в микрометровом или нанометровом диапазоне размеров. В одном из вариантов осуществления, композиции микро- или наночастиц по настоящему изобретению содержат Полиморф I TMC278 в форме наночастиц. Средний эффективный размер частиц для микро- или наночастиц по настоящему изобретению может быть ниже примерно 50 мкм или ниже примерно 20 мкм, или ниже примерно 10 мкм, или ниже примерно 1000 нм, или ниже примерно 500 нм, или ниже примерно 400 нм, или ниже примерно 300 нм, или ниже примерно 200 нм. Нижний предел среднего эффективного размера частиц может быть низким, например, вплоть до примерно 100 нм или вплоть до примерно 50 нм. В одном из вариантов осуществления, средний эффективный размер частиц находится в пределах от примерно 50 нм до примерно 50 мкм или от примерно 50 нм до примерно 20 мкм, или от примерно 50 нм до примерно 10 мкм, или от примерно 50 нм до примерно 1000 нм, от примерно 50 нм до примерно 500 нм, или от примерно 50 нм до примерно 300 нм, или от примерно 100 нм до примерно 250 нм, или от примерно 125 нм до примерно 175 нм, например, примерно 130 нм, или примерно 150 нм.

Как здесь используется, термин «средний эффективный размер частицы» имеет обычное свое значение и может измеряться с помощью известных в данной области методик измерения размеров частиц, таких, например, как седиментационное проточное фракционирование, фотонно-корреляцонная спектроскопия, лазерная дифракция или дисковое центрифугирование. Средний эффективный размер частиц, упоминаемый здесь, может быть отнесен к распределению объемов частиц. В этом случае, под "эффективным средним размером частиц меньше примерно, чем 50 мкм" подразумевается, что, по меньшей мере, 50% объема частиц имеют размер частиц меньше чем эффективный средний размер 50 мкм, и это относится и к другим эффективным размерам частиц, упоминаемым здесь. Подобным же образом, средние эффективные размеры частиц могут быть отнесены к распределению масс частиц, но обычно это будет приводить к такому же или примерно такому же значению для среднего эффективного размера частиц.

Композиции микро- или наночастиц полиморфа I TMC278 обеспечивают высвобождение активного ингредиента TMC278 в течение продолжительного периода времени, и по этой причине они могут также упоминаться как композиции с распределенным по времени или замедленным высвобождением или как препараты депо. После введения такие композиции находятся в организме и постоянно высвобождают TMC278, поддерживая активный ингредиент в системе пациента в течение продолжительного периода времени, при этом обеспечивая анти-ВИЧ лечение или предотвращение ВИЧ-инфекции. При однократном введении, уровни TMC278 в плазме крови являются более или менее стабильными, то есть они меняются в ограниченных пределах. Уровни в плазме крови достигают более или менее стабильного состояния или более или менее нулевого порядка скорости высвобождения. В некоторых случаях может присутствовать начальный пик концентрации в плазме после введения.

Как здесь используется, под термином "продолжительный период времени" подразумевается срок (или период времени), который может находиться в пределах от одной недели до одного года или до двух лет, или срок в пределах от одной до двух недель, или от двух до трех недель, или от трех до четырех недель, или срок в пределах от одного до двух месяцев, или от двух до трех месяцев, или от трех до четырех месяцев, или от трех до шести месяцев, или от шести месяцев до 12 месяцев, или от 12 месяцев до 24 месяцев.

Уровни активного ингредиента, TMC278, в плазме должны быть выше пороговой величины. В случае терапевтического применения, упоминаемая пороговая величина представляет собой самый низкий уровень в плазме, при котором TMC278 обеспечивает эффективное лечение ВИЧ-инфекции. В случае предотвращения ВИЧ-инфекции, упоминаемая пороговая величина представляет собой самый низкий уровень в плазме, при котором TMC278 является эффективным при предотвращении передачи ВИЧ-инфекции.

Под "долговременным", как используется, например, по отношению к "долговременному предотвращению ВИЧ-инфекции" или "долговременному лечению ВИЧ-инфекции", или под сходной терминологией, подразумеваются сроки, которые могут находиться в пределах от одной недели до одного года или до двух лет, или больше, такие как пять или 10 лет. В частности, в случае лечения ВИЧ-инфекции, такие сроки будут продолжительными, порядка от одного до нескольких лет. Такие сроки могут также быть относительно короткими, в частности, в случае предотвращения, например, от одной недели до одного года.

Композиции микро- или наночастиц полиморфа I TMC278 могут вводиться с различными временными интервалами. Когда их используют при предотвращении ВИЧ-инфекции, композиции микро- или наночастиц по настоящему изобретению могут вводиться только один раз или ограниченное число раз, например, дважды, трижды, четыре раза, пять или шесть раз, или более. Это может быть рекомендовано там, где предотвращение требуется в течение ограниченного периода времени, такого как период, в течение которого имеется риск инфицирования.

Композиции микро- или наночастиц по настоящему изобретению могут вводиться с временными интервалами, упоминаемыми выше, например, с временными интервалами, которые находятся в пределах от одной недели до одного месяца или в пределах от одного месяца до трех месяцев, или в пределах от трех месяцев до шести месяцев, или в пределах от шести месяцев до двенадцати месяцев, например, один раз каждые две недели, или один раз каждый месяц, или один раз каждые три месяца. В другом варианте осуществления, временной интервал находится в пределах от одной до двух недель или от двух до трех недель, или от трех до четырех недель, или временной интервал находится в пределах от одного до двух месяцев, или от двух до трех месяцев, или от трех до четырех месяцев, или от трех до шести месяцев, или от шести месяцев до 12 месяцев, или от 12 месяцев до 24 месяцев. Временной интервал может составлять, по меньшей мере, одну неделю, но может также составлять несколько недель, например, 2, 3, 4, 5 или 6 недель, или один месяц, или 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев, или больше, например, 9 или 12 месяцев. Для дополнительного улучшения совместимости, пациенты могут инструктироваться относительно приема своих лекарств в определенный день недели, когда композиция вводится по еженедельному графику, или в определенный день месяца, в случае ежемесячного графика.

Продолжительность временных интервалов между двумя последовательными введениями композиции микро- или наночастиц по настоящему изобретению может изменяться. Например, упоминаемые временные интервалы могут выбираться как функция уровня в плазме крови. Интервалы могут быть короче там, где уровни TMC278 в плазме крови считаются слишком низкими, или длиннее, там, где уровни TMC278 в плазме крови считаются слишком высокими. Композиции микро- или наночастиц по настоящему изобретению могут вводиться с одинаковыми временными интервалами, без каких-либо промежуточных дополнительных введений. Временные интервалы одинаковой длины имеют то преимущество, что график введения является простым, например, введение имеет место в один и тот же день недели или в один и тот же день месяца.

Доза (или количество) вводимого TMC278 зависит от количества TMC278 в композиции микро- или наночастиц по настоящему изобретению или от количества данной композиции, которая вводится. Там, где являются желательными более высокие уровни в плазме крови, может вводиться либо композиция с более высокой концентрацией TMC278, либо большее количество данной композиции, или как то, так и другое. Это работает и когда, наоборот, являются желательными более низкие уровни в плазме. Также могут выбираться сочетания различных временных интервалов и различных доз, для получения определенных желательных уровней в плазме крови. Доза (или количество) вводимого TMC278 также зависит от частоты введения (то есть от временного интервала между двумя последовательными введениями). Обычно, доза будет выше там, где введения реже.

Режим дозирования также зависит от того, предполагается ли предотвращение или лечение ВИЧ-инфекции. В случае терапии, доза вводимого TMC278 или частота дозирования, или как то, так и другое, выбирают таким образом, что концентрацию в плазме крови TMC278 поддерживают выше минимального уровня в плазме крови (или C_min). Последний термин относится к уровню TMC278 в плазме крови, который обеспечивает эффективное лечение ВИЧ. В частности, уровень TMC278 в плазме крови поддерживают при уровне выше минимального уровня в плазме крови, примерно 10 нг/мл или выше примерно 13,5 нг/мл, или выше примерно 15 нг/мл, или выше примерно 20 нг/мл, или выше примерно 40 нг/мл, или выше, например, выше примерно 50 нг/мл, или выше примерно 90 нг/мл, или выше примерно 270 нг/мл, или выше примерно 540 нг/мл. Или уровни TMC278 в плазме крови могут поддерживаться в определенных диапазонах, в частности, в диапазоне, начинающемся с минимального уровня в плазме крови, выбранного из тех, которые упоминаются выше, и заканчивающемся более высокими уровнями в плазме крови, выбранными из тех, которые упоминаются выше, и выбранном из 500 нг/мл и 1000 нг/мл, например, от примерно 10 до примерно 20, от примерно 20 до примерно 90, от 90 до 270, от 270 до 540, от 540 до 1000, каждый раз, от примерно указанного значения в нг/мл до примерно указанного значения в нг/мл.

В случае предотвращения ВИЧ, термин "минимальный уровень в плазме крови" (или C_min) относится к самому низкому уровню TMC278 в плазме крови, который обеспечивает эффективное предотвращение ВИЧ-инфекции. Для предотвращения ВИЧ, уровень TMC278 в плазме крови может поддерживаться при уровне выше минимального уровня в плазме крови, упоминаемого выше по отношению к терапии, или может поддерживаться при более низком уровне, например, при уровне выше примерно 4 нг/мл или примерно 5 нг/мл, или примерно 8 нг/мл. Уровни TMC278 в плазме могут поддерживаться при несколько более высоком уровне, чтобы иметь резервные запасы. Такие более высокие уровни начинаются от примерно 50 нг/мл или более. Уровень TMC278 в плазме крови может поддерживаться при уровне, который находится в пределах, упоминаемых выше по отношению к терапии, но при этом нижний предел включает уровни в плазме крови примерно 4 нг/мл или примерно 5 нг/мл, или примерно 8 нг/мл.

Преимущество TMC278 заключается в том, что он может использоваться вплоть до относительно высоких уровней в плазме крови без каких-либо значительных побочных воздействий. Максимальные концентрации TMC278 в плазме крови (C_max) могут достигать относительно высоких уровней, даже вплоть до примерно 500 нг/мл или примерно 1000 нг/мл. В одном из вариантов осуществления, количество и частоту введения TMC278, который должен вводиться, выбирают так, что концентрацию в плазме крови поддерживают в течение продолжительного времени при уровне, находящемся между максимальным уровнем в плазме (или C_max, как определяется выше) и минимальным уровнем в плазме крови (или C_min, как определяется выше).

В определенных случаях, может быть желательным поддержание уровней TMC278 в плазме при относительно низких уровнях, например, настолько близко, насколько это возможно, к минимальным уровням в плазме крови, указанным здесь. Это позволит уменьшить частоту введения и/или количество TMC278, вводимое при каждом введении. Уровни TMC278 в плазме могут поддерживаться при относительно низких уровнях в случае предотвращения. В других случаях, может быть желательным поддерживать уровни TMC278 в плазме крови при относительно более высоких уровнях, например, минимальный уровень в плазме крови может быть равным самому низкому уровню TMC278 в плазме крови, который обеспечивает эффективное лечение ВИЧ, такому, как указанные уровни, упоминаемые здесь.

В случае предотвращения, доза, которая должна вводиться, должна быть вычислена на основе от примерно 0,2 мг/день до примерно 50 мг/день или от 0,5 мг/день до примерно 50 мг/день, или от примерно 1 мг/день до примерно 10 мг/день, или от примерно 2 мг/день до примерно 5 мг/день, например, примерно 3 мг/день. Для вычисления еженедельной дозы