7-пиперидиноалкил-3,4-дигидрохинолоновые производные, обладающие антагонистическим действием на рецептор мсн (меланин-концентрирующего гормона)

7-пиперидиноалкил-3,4-дигидрохинолоновые производные, обладающие антагонистическим действием на рецептор мсн (меланин-концентрирующего гормона)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему антагонистическое действие на рецептор меланин-концентрирующего гормона, его фармацевтически приемлемой соли или гидрату.

Уровень техники

Депрессия и тревожные расстройства составляют основные психические заболевания. Предполагается, что распространенность на протяжении жизни депрессии и тревожных расстройств в последние годы постоянно повышается. В настоящее время разработаны трициклические антидепрессанты (ТСА), селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI), ингибиторы повторного поглощения серотонина и норадреналина (SNRI) и т.п. как антидепрессанты на основе моноаминной гипотезы. В качестве анксиолитиков используют бензодиазепины на основании механизма действия γ-аминомасляной кислоты (GABA). В последние годы показано, что SSRI и SNRI также эффективны против тревожных расстройств, таких как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, в случае которых бензодиазепины неэффективны, и они также являются первоочередными средствами лечения в случае тревожных расстройств. Однако SSRI и SNRI неэффективны для пациентов при лечении рефрактерной депрессии, и например, их необходимо принимать в течение нескольких недель для начала антидепрессивного и анксиолитического действия, что невыгодно. Соответственно, желательно разработать антидепрессант и анксиолитик на основании механизма действия, отличающегося от механизма действия существующих лекарственных средств.

Меланин-концентрирующий гормон (МСН) - нейропептид, состоящий из 19 аминокислот, синтезируется и широко распространен в лимбической системе и т.п. головного мозга. Рецептор 1 меланин-концентрирующего гормона (MCH1R) и рецептор 2 меланин-концентрирующего гормона (MCH2R) уже известны как два подтипа рецептора МСН. MCH2R не экспрессируется у грызунов, и его физиологические функции пока не выяснены; однако выяснено, что MCH1R глубоко ассоциируется с поведением во время еды и энергетическим метаболизмом. Конкретнее, имеется сообщение, что поглощение пищи крысой усиливается инъекцией МСН. Имеется другое сообщение о том, что снижение массы тела и усиление метаболизма наблюдают у генномодифицированных мышей с недостатком МСН (см. непатентный документ 1). Соответственно, антагонист MCH1R, вероятно, можно использовать как профилактическое или терапевтическое лекарственное средство в случае ожирения, пищевого расстройства, расстройства аппетита, гиперфагии, булимии, патологического отвращения к пище и т.д.

С другой стороны, сообщается, что MCH1R также глубоко вовлекается в регуляцию стрессовой реакции и эмоции. Активация системы гипоталамус - гипофиз - надпочечник (НРА) МСН антагонизируется антагонистом MCH1R и нейтрализующими антителами против кортикотропин-рилизинга фактора (CRF). Предполагается, что МСН активирует систему НРА через облегчение высвобождения CRF из гипоталамуса. MCH1R преимущественно распространен в прилежащих областях, вовлеченных в мотивацию и вознаграждение. Когда МСН инъецируют в указанную область, в испытании с принудительным плаванием наблюдают депрессивноподобные симптомы, в то время как у МСН-нокаутированных мышей наблюдают антидепрессивноподобные симптомы. Исследование с использованием MCH1R-нокаутированных мышей показывает, что MCH1R отрицательно регулирует активность дофаминергических нейронов, вовлеченных в прилежащих областях в вознаграждение. Более того, непептидный антагонист MCH1R АТС0175 на экспериментальных животных моделях оказывает действие, схожее с антидепрессивным и анксиолитическим (непатентный документ 2). На основании фактов, указнных выше, предполагается, что MCH1R вовлекается не только в регуляцию поведения во время еды и энергетический метаболизм, но также в возникновение депрессии и тревоги, и можно ожидать, что антагонист рецептора МСН, в частности, антагонист MCH1R, может быть антидепрессантом и анксиолитиком с механизмом действия, отличающимся от механизма действия известных антагонистов.

Недавно раскрыты антагонисты рецептора МСН, имеющие структуру нафталина и структуру 1,3-бензодиоксола (патентный документ 1 и непатентные документы 3, 4, 5 и 6). Однако в указанных документах не раскрывается и не предполагается структура соединения по настоящему изобретению.

Патентный документ 1: публикация заявки на патент США № 2005/209274

Непатентный документ 1: Trends Endocrinol. Metab., vol.11, p. 299-303 (2000)

Непатентный документ 2: Drug Development Research, vol.65, p. 278-290 (2005)

Непатентный документ 3: 224^th The American Chemical Society MEDI-343 (2002)

Непатентный документ 4: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.16, p. 5445-5450 (2006)

Непатентный документ 5: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.15, p. 3412-3416 (2005)

Непатентный документ 5: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.17, p. 874-878 (2007)

Раскрытие изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового соединения, применимого благодаря его антагонистическому действию на рецептор МСН, для предупреждения или лечения заболеваний, таких как депрессия, тревожные расстройства (такие как генерализованное тревожное расстройство, посттравматический стресс, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или социальное тревожное расстройство), дефицит внимания, мания, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, расстройство настроения, стресс, расстройства сна, припадки, ухудшение памяти, когнитивное ухудшение, деменция, амнезия, делирий, ожирение, расстройство пищевого поведения, расстройство аппетита, гиперфагия, булимия, патологическое отвращение к пище, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия, дислипидемия, инфаркт миокарда, нарушение движений (такое как болезнь Паркинсона, эпилепсия, конвульсия или тремор), лекарственная зависимость, наркомания или половая дисфункция, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

Способы решения проблемы

В результате интенсивных исследований, проведенных авторами изобретения, было обнаружено, что 7-пиперидиноалкил-3,4-гидрохинолоновое производное, представленное приведенной далее формулой (I), обладает превосходным антагонистически действием на рецептор МСН. На основании такого результата осуществлено настоящее изобретения.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к

1) соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или гидрату

[Формула 1]

где в указанной формуле (I)

R представляет собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу;

А¹, А² и А³, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой, каждый, атом водорода, атом галогена, С_1-6-алкильную группу или С_1-6-алкоксигруппу;

Х представляет собой С_1-6-алкиленовую группу;

Y представляет собой связь или С_1-6-алкиленовую группу;

Z представляет собой связь или С_1-6-алкиленовую группу, где С_1-6-алкиленовая группа может быть замещена арильной группой;

W представляет собой связь или атом кислорода; и

Су представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, где арильная группа или гетероарильная группа может иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С_1-6-алкильной группы, С_1-6-алкоксигруппы, где С_1-6-алкильная группа или С_1-6-алкоксигруппа могут быть замещены от одного до трех атомов галогена, и С_2-6-алканоильной группы;

2) соединению, его фармацевтически приемлемой соли или гидрату согласно указанному выше разделу 1), в которых в формуле (I)

R представляет собой атом водорода;

А¹, А² и А³ представляют собой, каждый, атом водорода;

Х представляет собой С_1-6-алкиленовую группу;

Y представляет собой связь;

Z представляет собой связь или С_1-6-алкиленовую группу, где С_1-6-алкиленовая группа может быть замещена арильной группой;

W представляет собой связь или атом кислорода; и

Су представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, где фенильная группа или пиридильная группа может иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С_1-6-алкильной группы, С_1-6-алкоксигруппы, где С_1-6-алкильная группа или С_1-6-алкоксигруппа могут быть замещены от одного до трех атомов галогена и С_2-6-алканоильной группы;

3) соединению, его фармацевтически приемлемой соли или гидрату согласно указанному выше разделу 1), в которых в формуле (I)

R представляет собой атом водорода;

А¹, А² и А³ представляют собой, каждый, атом водорода;

Х представляет собой метиленовую группу, где метиленовая группа может быть замещена метильной группой;

Y представляет собой связь;

Z представляет собой связь или метиленовую группу;

W представляет собой связь или атом кислорода; и

Су представляет собой фенильную группу, где фенильная группа может иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, С_1-6-алкильной группы, С_1-6-алкоксигруппы и С_2-6-алканоильной группы;

4) соединению, его фармацевтически приемлемой соли или гидрату согласно указанному выше разделу 1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

3-метокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,5-дифтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,4-дифтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-хлор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-метил-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,5-дихлор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,4-дихлор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-фтор-3-метил-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-(трифторметил)бензамид,

3-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}-5-(трифторметил)бензамид,

3,5-диметокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}-2,2-дифенилацетамид,

4-хлор-3-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-бром-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-фтор-5-метокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-хлор-4-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-ацетил-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,4,5-трифтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-фтор-3-метокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-хлор-5-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-циано-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

5-хлор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}пиридин-3-карбоксамид,

3-хлор-5-метокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-хлор-3-метил-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

2-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}ацетамид,

2-(3-хлорфенокси)-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}ацетамид,

3-хлор-4-фтор-N-{1-[1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)этил]пиперидин-4-ил}бензамид

или

N-{1-[(6-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-метоксибензамид;

5) фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат согласно любому из указанных выше разделов 1)-4);

6) фармацевтической композиции согласно указанному выше разделу 5), которая является антагонистом рецептора меланин-концентрирующего гормона; и

7) профилактическому или терапевтическому лекарственному средству, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат согласно любому из указанного выше в разделах 1)-4), в случае депрессии, тревожных расстройств, дефицита внимания, мании, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, расстройства настроения, стресса, расстройств сна, припадков, ухудшения памяти, когнитивного ухудшения, деменции, амнезии, делирия, ожирения, расстройства пищевого поведения, расстройства аппетита, гиперфагии, булимии, патологического отвращения к пище, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, дислипидемии, инфаркта миокарда, нарушения движений, лекарственной зависимости, наркомании или половой дисфункции.

Преимущества изобретения

Обнаружено, что соединение по настоящему изобретению обладает антагонистической активностью к рецептору МСН. Лечебное лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, на основании антагонистического действия на рецептор МСН применимо в качестве профилактического или лечебного лекарственного средства в случае депрессии, тревожных расстройств (таких как генерализованное тревожное расстройство, посттравматический стресс, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или социальное тревожное расстройство), дефицита внимания, мании, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, расстройства настроения, стресса, расстройств сна, припадков, ухудшения памяти, когнитивного ухудшения, деменции, амнезии, делирия, ожирения, расстройства пищевого поведения, расстройства аппетита, гиперфагии, булимии, патологического отвращения к пище, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, дислипидемии, инфаркта миокарда, нарушения движений (такого как болезнь Паркинсона, эпилепсия, конвульсия или тремор), лекарственной зависимости, наркомании или половой дисфункции.

Наилучший способ осуществления изобретения

Термины, используемые в данном описании, имеют значения, указанные далее.

«Атом галогена» представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

«С_1-6-алкильная группа» представляет собой линейную алкильную группу с 1-6 атомами углерода или разветвленную алкильную группу с 3-6 атомами углерода. Линейная алкильная группа представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу и гексильную группу. Разветвленная алкильная группа представляет собой, например, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу, 1-этилпропильную группу и изогексильную группу.

«С_1-6-алкоксигруппа» представляет собой линейную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода или разветвленную алкоксигруппу с 3-6 атомами углерода. Линейная алкоксигруппа представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу. Разветвленная алкоксигруппа представляет собой, например, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, изопентилоксигруппу, 1-этилпропоксигруппу и изогексилоксигруппу.

«С_1-6-алкиленовая группа» представляет собой линейную алкиленовую группу с 1-6 атомами углерода или разветвленную алкиленовую группу с 3-6 атомами углерода, например, в том числе, метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу, бутиленовую группу, пентиленовую группу, гексиленовую группу, изопропиленовую группу, изобутиленовую группу, трет-бутиленовую группу, изопентиленовую группу, 1-этилпропиленовую группу и изогексиленовую группу, и т.д.

«С_2-6-алканоильная группа» представляет собой карбонильную группу с С_1-5-алкильной группой. Ее примеры включают метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу, пропилкарбонильную группу, бутилкарбонильную группу, пентилкарбонильную группу, гексилкарбонильную группу, изопропилкарбонильную группу, изобутилкарбонильную группу, трет-бутилкарбонильную группу, изопентилкарбонильную группу, 1-этилпропилкарбонильную группу и изогексилкарбонильную группу.

«Арильная группа» представляет собой моноциклические-тетрациклические ароматические карбоциклические группы, образованные 6-18 атомами углерода. Ее примеры включают фенильную групу, нафтильную группу, антраценильную группу и 9Н-флуоренильную группу.

«Гетероарильная группа» представляет собой моноциклические-бициклические ароматические гетероциклические группы, образованные 5-10 атомами, включающими, кроме атомов углерода, 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Ее примеры включают пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, фурильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, бензофурильную группу, бензотиенильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензопиразолильную группу, бензизоксазолильную группу, бензизотиазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, фталазинильную группу, хинолинильную группу и 9Н-ксантенильную группу.

Аспект, касающийся соединения по настоящему изобретению, относится к 7-пиперидиноалкил-3,4-дигидрохинолоновому производному, его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, представленным формулой (I)

[Формула 2]

{где в формуле (I) R, X, Y, Z, W, A¹, A², A³ и Су имеют значения, указанные выше}.

Предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является следующее. В формуле (I) R представляет собой атом водорода, А¹, А² и А³ представляют собой, каждый, атом водорода, Х представляет собой С_1-6-алкиленовую группу, Y представляет собой связь, Z представляет собой связь или С_1-6-алкиленовую группу (где С_1-6-алкиленовая группа может быть замещена арильной группой), W представляет собой связь или атом кислорода, и Су представляет собой фенильную группу или пиридильную группу (где фенильная группа или пиридильная группа могут иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, С_1-6-алкильной группы, С_1-6-алкоксигруппы, где С_1-6-алкильная группа или С_1-6-алкоксигруппа могут быть замещены от одного до трех атомов галогена, и С_2-6-алканоильной группы).

Другим предпочтительным аспектом соединения по настоящему изобретению является следующее. В формуле (I) R представляет собой атом водорода, А¹, А² и А³ представляют собой, каждый, атом водорода, Х представляет собой метиленовую группу (где метиленовая группа может быть замещена метильной группой), Y представляет собой связь, Z представляет собой связь или метиленовую группу, W представляет собой связь или атом кислорода, и Су представляет собой фенильную группу (где фенильная группа может иметь от одного до трех заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, С_1-6-алкильной группы, С_1-6-алкоксигруппы и С_2-6-алканоильной группы). Вышеуказанная фенильная группа предпочтительно является незамещенной фенильной группой или замещенной фенильной группой, представленной одной из формул (IIa)-(IId)

[Формула 3]

{где R^A, R^B и R^C, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой, каждый, атом галогена, С_1-6-алкильную группу, С_1-6-алкоксигруппу или С_2-6-алканоильную группу}.

Предпочтительное конкретное соединение по настоящему изобретению представляет собой

3-метокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,5-дифтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,4-дифтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-хлор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-метил-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,5-дихлор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,4-дихлор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-фтор-3-метил-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-(трифторметил)бензамид,

3-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}-5-(трифторметил)бензамид,

3,5-диметокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}-2,2-дифенилацетамид,

4-хлор-3-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-бром-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-фтор-5-метокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-хлор-4-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-ацетил-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3,4,5-трифтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-фтор-3-метокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-хлор-5-фтор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

3-циано-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

5-хлор-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}пиридин-3-карбоксамид,

3-хлор-5-метокси-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

4-хлор-3-метил-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид,

2-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}ацетамид,

2-(3-хлорфенокси)-N-{1-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}ацетамид,

3-хлор-4-фтор-N-{1-[1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)этил]пиперидин-4-ил}бензамид,

N-{1-[(6-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил]пиперидин-4-ил}-3-метоксибензамид,

фармацевтически приемлемую соль или гидрат любого из указанных соединений.

Аспектом, касающимся соединения по настоящему изобретению, является лечебное лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений или их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном описании.

Аспектом, касающимся соединения по настоящему изобретению, является лечебное лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений или их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном описании, служащее в качестве антагониста рецептора МСН.

Аспектом, касающимся соединения по настоящему изобретению, является профилактическое или терапевтическое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений или их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, описанных в данном описании, против депрессии, тревожных расстройств (таких как генерализованное тревожное расстройство, посттравматический стресс, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство или социальное тревожное расстройство), дефицита внимания, мании, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, расстройства настроения, стресса, расстройств сна, припадков, ухудшения памяти, когнитивного ухудшения, деменции, амнезии, делирия, ожирения, расстройства пищевого поведения, расстройства аппетита, гиперфагии, булимии, патологического отвращения к пище, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, дислипидемии, инфаркта миокарда, нарушения движений (такого как болезнь Паркинсона, эпилепсия, конвульсия или тремор), лекарственной зависимости, наркомании или половой дисфункции. Предпочтительным аспектом является профилактическое или терапевтическое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений, их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, описанных в данном описании, против депрессии и тревожных расстройств. Другим предпочтительным аспектом является профилактическое или терапевтическое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений, их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, описанных в данном описании, против ожирения, расстройства пищевого поведения, расстройства аппетита, гиперфагии, булимии и патологического отвращения к пище.

Предпочтительное соединение по настоящему изобретению обладает превосходным антагонистическим действием на рецептор МСН, однако имеет низкую аффинность связывания с каналом hERG. Соединение с высокой аффинностью связывания с каналом hERG может создавать опасность оказания побочного действия на сердечно-сосудистую систему. Поэтому ожидается, что соединение с указанным выше действием будет проявлять превосходную лекарственную эффективность и обладать высокой безопасностью.

Соединение (I) по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат можно синтезировать различными способами синтеза, известными специалистам в данной области техники. Их примеры включают способы получения, описанные ниже, однако настоящее изобретение ими не ограничивается. Также на приведенных далее реакционных схемах R, X, Y, Z, W, A¹, A², A³ и Су имеют значения, указанные выше.

«Инертный растворитель» представляет собой, например, ароматический растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол и пиридин; углеводородный растворитель, такой как гексан, пентан и циклогексан; галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат и этилформиат; спиртовый растворитель, такой как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт и этиленгликоль; кетон, такой как ацетон и метилэтилкетон; амидный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и N,N-диметилацетамид; сульфоксидный растворитель, такой как диметилсульфоксид; нитрильный растворитель, такой как ацетонитрил и пропионитрил; воду и гомогенную или негомогенную смесь таких растворителей. Такие инертные растворители соответственно выбирают в зависимости от различных условий реакций, известных специалистам в данной области техники.

«Основание» представляет собой, например, гидриды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как амид лития, амид натрия, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия и гексаметилдисилазид калия; низшие алкоксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; алкиллитий, такой как бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и метиллитий; гидроксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и гидроксид бария; карбонаты щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и N,N-диметиланилин; и гетероциклические соединения основного характера, такие как пиридин, имидазол и 2,6-лутидин. Такие основания соответственно выбирают в зависимости от различных условий реакций, известных специалистам в данной области техники.

«Кислота» представляет собой, например, неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и органическую кислоту, такую как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота и уксусная кислота. Такие кислоты соответственно выбирают в зависимости от различных условий реакций, известных специалистам в данной области техники.

[Способ получения 1]

Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить способом, показанным на схеме 1.

(Схема 1)

[Формула 4]

где Х¹ представляет собой связь или С_1-5-алкиленовую группу;

Х² представляет собой связь или С_1-4-алкиленовую группу;

Х^а представляет собой атом галогена или гидроксильную группу;

R¹ представляет собой С_1-5-алкильную группу;

при условии, что сумма атомов углерода Х² и R¹ равна 1-5; и

Р¹ представляет собой атом водорода или защитную группу для аминогруппы, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, ацетильная группа или бензильная группа (см. Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.).

Стадия 1. Карбонильное соединение (1) или (2) и амин (3) подвергают реакции восстановительного аминирования с использованием восстановителя в инертном растворителе и в присутствии кислоты или в ее отсутствие. В результате можно получить соединение (4) (см. Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC.). Карбонильное соединение (1) или (2), используемое в данном случае, доступно как коммерчески доступное соединение. Кроме того, карбонильное соединение (1) или (2) можно синтезировать из коммерчески доступных соединений или известных соединений, используя различные способы органического синтеза, известные специалистам в данной области техники. Восстановитель, используемый в данном случае, представляет собой, например, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и боргидрид натрия.

Стадия 2. Защитную группу Р¹ для аминогруппы соединения (4) удаляют, используя различные способы органического синтеза, известные специалистам в данной области техники (см. Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.). В результате можно получить амин (5). Кроме того, также в случае соединения (3), в котором Р¹ представляет собой атом водорода, амин (5) можно получить непосредственно, осуществляя такую же реакцию восстановительного аминирования, как на стадии 1.

Стадия 3. Амин (5) и галоидангидрид (6), где Х^а представляет собой атом галогена, или карбоновую кислоту (6), где Х^а представляет собой гидроксильную группу, подвергают реакции амидирования в инертном растворителе и в присутствии основания или в его отсутствие. В результате можно получить соединение по настоящему изобретению (I). Галоидангидрид (6) или карбоновая кислота (6) являются доступными как коммерчески доступные соединения или известные соединения. Кроме того, галоидангидрид (6) или карбоновую кислоту (6) можно синтезировать из коммерчески доступных соединений или известных соединений, используя различные способы органического синтеза, известные специалистам в данной области техники. Реакция амидирования, используемая в данном случае, относится к реакции амидирования с использованием конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дифенилфосфорилазид или карбонилдиимидазол, в инертном растворителе и в присутствии основания или в его отсутствие, или реакции амидирования через смешанный ангидрид с использованием этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната, пивалоилхлорида или подобного вещества (см. Fundamental and Experiment of Peptide Synthesis, 1985, Maruzen Co., Ltd.). В данном случае в реакции амидирования с использованием конденсирующего агента при необходимости можно использовать добавку, такую как 1-гидроксибензотриазол.

Кроме того, карбонильное соединение, которое является исходным веществом по схеме 1, можно получить как соединение (11) или (13) способом, показанным на схеме 2.

(Схема 2)

[Формула 5]

где R² представляет собой С_1-6-алкильную группу.

Стадия 4. Карбоновую кислоту (7) подвергают реакции Фриделя-Крафтса в присутствии кислотного катализатора. В результате можно получить карбонильное соединение (8). К кислотному катализатору, используемому в данном случае, относятся трихлорид алюминия, сульфонилхлорид и полифосфорная кислота (см. Tetrahedron, 2007, Vol.63, p. 389-395).

Стадия 5. Карбонильное соединение (8) подвергают реакции Шмидта (см. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, 2005, Elsevier, INC., или патент США № 2006/0063799) с использованием азида натрия или подобного вещества в присутствии кислотного катализатора, такого как метансульфоновая кислота, серная кислота, полифосфорная кислота и тетрахлорид титана. В результате можно получить амид (9).

Стадия 6. Соединение (9) вводят во взаимодействие с цианидом цинка, цианидом меди, цианидом калия или подобным соединением в присутствии палладиевого катализатора или в его отсутствие. В результате можно получить нитрил (10) (см. Tetrahedron, 2006, Vol.62, p. 4705-4708).

Стадия 7. Нитрил (10) восстанавливают в инертном растворителе в присутствии металлического катализатора. В результате можно получить карбонильное соединение (11) (см. Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC., или международную публикацию WO 1996/20180). В качестве металлического катализатора используют никель Ренея и дихлорид олова и т.д.

Стадия 8. Нитрил (10) можно превратить в нитрил (12) различными реакциями алкилирования, известными специалистам в данной области техники (см. Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC.).

Стадия 9. Нитрил (12) можно можно превратить в карбонильное соединение (13) таким же способом, как на стадии 7.

Кроме того, карбонильное соединение (1), которое является исходным веществом по схеме 1, можно получить как карбонильное соединение (17) способом, показанным на схеме 3.

(Схема 3)

[Формула 6]

где Х³ представляет собой связь или С_1-4-алкилен;

X^b представляет собой группу, используемую в реагенте Виттига или реагенте Хорнера-Эммонса (таком как соль фосфония или диэфир фосфорной кислоты, и т.д.); и

R³ представляет собой С_1-6-алкильную группу.

Стадия 10. Карбонильное соединение (14) вводят во взаимодействие с реагентом Виттига или реагентом Хорнера-Эммонса (15) в инертном растворителе и в присутствии основания (см. Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers, INC.). В результате можно получить олефин (16).

Стадия 11. Олефин (16) можно превратить в карбонильное соединение (17) различными реакциями гидролиза, известными специалистам в данной области техники (см. Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, John Wiley & Sons, INC.).

Кроме того, карбонильное соединение (1), которое является исходным веществом по схеме 1, можно получить как карбонильное соединение (19) способом, показанным на схеме 4.

(Схема 4)

[Формула 7]

где Х³ имеет значения, указанные выше;

R⁴ представляет собой С_1-5-алкильную группу;

при условии, что сумма атомов углерода в Х³ и R⁴ равна 1-5; и

М представляет собой м