Перхаридины в качестве ингибиторов cdk

Перхаридины в качестве ингибиторов cdk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится с тризамещенным или тетразамещенным имидазо[4,5b]пиридинам, их применению, а также к способу их получения.

Циклин-зависимые киназы (CDK - cyclin dependent kinases) играют важную регулирующую роль в регуляции деления клетки, апоптоза, транскрипции, функций нейронов и экзоцитоза.

Частое нарушение регуляции CDK в человеческих опухолях и вовлеченность CDK5 в течение болезней Альцгеймера, Паркинсона и Нимана-Пика, ишемии и инсульта, а также различных заболеваний почек, таких как мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, полулунный гломерулонефрит, коллапсирующая гломерулопатия, пролиферативный волчаночный нефрит, поликистоз почек (PKD - polycystic kidney disease), диабетическая нефропатия и острое повреждение почек, индуцированная цисплатином нефротоксичность, воспалений, таких как плевральное воспаление, артрит, глаукома, диабета 2-го типа, вирусных инфекций (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, папилломавирус человека, ВИЧ), заболеваний, вызываемых одноклеточными паразитами, например, вызываемых Plasmodium, Leishmania, и т.д., стимулировали активный поиск химических ингибиторов CDK.

Среди многочисленных ингибиторов росковитин, одно из идентифицированых первыми соединений, является относительно эффективным и селективным.

Росковитин представляет собой пурин, имеющий следующую формулу:

Благодаря своей нейропротекторной активности и ингибирующему действию в отношении роста клеток, этот пурин в настоящее время рассматривают в качестве потенциального лекарственного препарата для лечения, соответственно, раковых опухолей, болезней почек, различных нейродегенеративных заболеваний и воспалений.

Кроме того, важным моментом является селективность фармакологических ингибиторов киназ белка, причем росковитин является относительно селективным ингибитором CDK по сравнению с другими ингибиторами, включая уже имеющийся в продаже ингибитор Gleevec®.

Однако росковитин взаимодействует с пиридоксалькиназой.

Об исследовании взаимодействия росковитина и его производных с пиридоксалькиназой сообщается в публикации Tang et al. J. Biol. Chem, 280, 35, September 2, 2005, 31220-31229.

Пиридоксалькиназа катализирует фосфорилирование пиридоксаля, пиридоксамина и пиридоксина в присутствии АТФ и Zn²⁺, что является важной стадией в синтезе пиридоксаль-5′-фосфатов, активной формы витамина B₆, кофактора для более чем 140 ферментов. Таким образом, взаимодействие с пиридоксалькиназной системой, вероятно, приводит к нежелательным побочным эффектам.

Таким образом, это взаимодействие, с одной стороны, оказывает отрицательное воздействие на синтез активной формы витамина B₆, и/или, с другой стороны, оказывает отрицательное воздействие на возможность применения росковитина и его производных у пациентов, которых подвергают лечению этим типом ингибиторов CDK.

Поэтому, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить производные росковитина, имеющие свойства ингибитора CDK, проявляющие меньшее взаимодействие или вообще не взаимодействующие с пиридоксалькиназой.

С этой целью, в настоящем изобретении предлагаются соединения следующей формулы I:

где

А представляет собой СН или N или О,

R₃ представляет собой:

- Н, или

- С₁-С₅ алкильную группу, или

- =O, или

- (C₁-С₃)алкил-С=O группу, в которой алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или алкилоксигруппами, и/или кетонными группами,

R₄ представляет собой:

- Н, или

- C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или алкилоксигруппами, и/или кетонными группами,

- С₃-С₆ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или алкилоксигруппами, и/или кетонными группами, или

- (С₁-С₅)алкил(С₃-С₆)циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или алкилоксигруппами, и/или кетонными группами, или

- =O, или

- O=CCF₃, или

- С₁-С₆ алкильную группу, замещенную сложноэфирной группой, например, O-ацильной группой или аминоацильной группой, полученной из природных или неприродных аминокислот, или ацетильной группой или никотинильной группой,

или А, R₃ и R₄ вместе образуют С₅-С₇ циклоалкильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, предпочтительно пиперазиновую группу,

В представляет собой О или S или NH или атом галогена,

R₁ представляет собой:

- C₁-C₆ алкильную группу, необязательно разветвленную, и/или необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, или

- С₃-С₆ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, или

- арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, или

- С₁-С₅ алкиларильную группу, где арильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкильными группами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов,

R₂ представляет собой:

- арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами, и/или CF₃ группами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, причем при этом образуется 2-пиридильная группа, или 3-пиридильная группа, или 4-пиридильная группа, или 2-тиенильная или 3-тиенильная группа, или

- метилбиарильную группу, где каждое арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или С₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами,

и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами; и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, или

- метиларильную группу, где арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами; и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, причем при этом образуется 2-пиридильная группа, или 3-пиридильная группа, или 4-пиридильная группа, или 2-тиенильная или 3-тиенильная группа,

- биарильную группу, где каждое арильное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, причем при этом образуется 2-пиридильная группа, или 3-пиридильная группа, или 4-пиридильная группа, или 2-тиенильная или 3-тиенильная группа, или каждое арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами, и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами,

или В и R₂ вместе образуют неароматическое кольцо,

R₅ представляет собой:

- атом галогена, или

- атом водорода, или

- С₁-С₅ алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или атомами галогена, и/или группами карбоновых кислот, или

- (С₁-С₄)алкил(С₃-С₆)циклоалкильную группу, в которой циклоалкильная группа необязательно замещена одной или несколькими гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или атомами галогена, и/или группами карбоновых кислот,

а также их соли, гидраты и стереоизомеры.

Применяемый в настоящем документе термин "биарил" служит для обозначения двух арильных колец, связанных друг с другом через одинарную связь, а термин "группа карбоновой кислоты" обозначает группу -СООН.

В первом предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения в Формуле IA представляет собой N.

Во втором предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения в Формуле IA представляет собой СН.

В третьем предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения в Формуле IA представляет собой О.

В каждом из предпочтительных примеров осуществления настоящего изобретения в Формуле I R₁ предпочтительно представляет собой этил, или метил, или изопропил, или метилциклопропил, или циклопентил, фенильную группу, или бензильную группу или метилпиридильную группу, или

или

В каждом из предпочтительных примеров осуществления настоящего изобретения в Формуле I группа B-R₂ предпочтительно представляет собой одну из групп, представленных в следующей Таблице 1:

Таблица 1

Кроме того, в каждом из предпочтительных примеров осуществления настоящего изобретения в Формуле 1 заместитель R₄-A-R₃ предпочтительно представляет собой одну из групп, представленных в следующей Таблице 2:

Таблица 2
	или	или	или
или	или	или	или
или	или	или	или
или	или		4

Кроме того, в каждом из предпочтительных примеров осуществления настоящего изобретения группа R₄-A-R₃ предпочтительно является сложноэфирной.

Действительно, хотя эти сложные эфиры проявляют умеренную или низкую активность in vitro, in vivo они выступают как пролекарства биологически активных соединений Формулы I по изобретению.

В таких пролекарствах, являющихся сложными эфирами соединения формулы 1 по изобретению, предпочтительными группами R₄-A-R₃ являются группы, представленные в следующей Таблице 3.

Таблица 3

Предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее следующую Формулу Ia:

Это соединение имеет абсолютную (R)-конфигурацию и далее упоминается как "перхаридин А".

Однако (S)-изомер перхаридина А, имеющий следующую формулу Iб, также является предпочтительным:

Это соединение далее упоминается как "перхаридин Б".

Другое предпочтительное соединение по настоящему изобретению имеет следующую Формулу Iв:

Это соединение далее упоминается как "перхаридин В".

Кроме того, другое предпочтительное соединение по настоящему изобретению имеет следующую Формулу Iг:

Это соединение далее упоминается как "перхаридин Г".

Однако предпочтительным также является соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую Формулу Iд:

Также предпочтительным является соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую Формулу Iе.

Также предпочтительным является соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую Формулу Iж.

Кроме того, предпочтительным является также соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую Формулу Iз.

Стереоизомеры, гидраты и соли всех и каждого соединения по настоящему изобретению, упомянутые выше, также охватываются рамками настоящего изобретения.

Как будет показано далее, в соединениях Формул Ia-Iж группа А представляет собой N.

Однако другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, соответствующие указанным соединениям Формул Ia-Iж, где группа А представляет собой СН или группа А представляет собой О.

Соединения по настоящему изобретению можно получать любым удобным способом, известным специалисту в данной области.

Однако когда группа А представляет собой N, с одной стороны, эти соединения нельзя получить традиционным способом синтеза с использованием в качестве исходных соединений из 2,6,9-тризамещенных пуринов.

Этот традиционный способ включает стадию, на которой 2-хлор-замещенный пурин нагревают в присутствии аминоспирта с получением, например, росковитина при температуре от 145°С до 170°С.

Однако при выполнении этого способа с участием 3,5,7-тризамещенного имидазо[4,5-b]пиридина реакция не протекает.

При поднятии температуры образуются только продукты распада.

С другой стороны, было обнаружено, что традиционный способ получения деазапурина также неприменим.

Действительно, этот традиционный способ, описанный в публикации Francis, JE and Moskal, MA, Can J Chem 1992, 70 pages 1288-1295, включает вначале образование амидина путем реакции вторичного амида с аминоцианоимидазолом с использованием в качестве реагента фосфорилхлорида. На второй стадии амидин циклизуется в имидазопиридин с использованием NaH в качестве основания. Этот способ неприменим для получения целевых соединений по настоящему изобретению, поскольку он позволяет получать только производные, содержащие незамещенную аминогруппу в положении 7. Кроме того, если заместители содержат гидроксильные группы, их следует защищать при образовании гетероцикла. В другом способе синтеза, описанном в публикации Koch M, WO 2006/027366, природа заместителя, который можно ввести в положение 5, ограничена, поскольку он образуется из нитрозогруппы и в ходе того же процесса, так что описана только незамещенная 7-аминогруппа.

Чтобы уменьшить недостатки указанных способов согласно предшествующему уровню техники, в настоящем изобретении предлагается оригинальный и универсальный способ, в котором применяют соединения следующей Формулы II:

где

В представляет собой О или S или NH или атом галогена,

R₁ представляет собой:

- C₁-C₆ алкильную группу, необязательно разветвленную, и/или необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, или

- С₃-С₆ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, или

- арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, или

- С₁-С₆ алкиларильную группу, причем арильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкильными группами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или необязательно содержит один или несколько гетероатомов,

R₂ представляет собой:

- арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или С₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами, и/или CF₃ группами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, причем при этом образуется 2-пиридильная группа, или 3-пиридильная группа, или 4-пиридильная группа, или 2-тиенильная или 3-тиенильная группа, или

- метилбиарильную группу, где каждое арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами, и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами, и/или необязательно содержит один или несколько гетероатомов, или

- метиларильную группу, где арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами, и/или необязательно содержит один или несколько гетероатомов, причем при этом образуется 2-пиридильная группа, или 3-пиридильная группа, или 4-пиридильная группа, или 2-тиенильная или 3-тиенильная группа,

- биарильную группу, где каждое арильное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, образуя при этом 2-пиридильную группу, или 3-пиридильную группу, или 4-пиридильную группу, или 2-тиенильную или 3-тиенильную группу, или каждое арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами, и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами,

или В и R₂ вместе образуют неароматическое кольцо,

R₅ представляет собой:

- атом галогена, или

- атом водорода, или

- C₁-С₅ алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или атомами галогена, и/или группами карбоновых кислот, или

- (С₁-С₄)алкил(С₃-С₆)циклоалкильную группу, в которой циклоалкильная группа необязательно замещена одной или несколькими гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или атомами галогена, и/или группами карбоновых кислот,

Х представляет собой Cl или Br или I или NH₂.

Такие соединения формулы II также охватываются рамками настоящего изобретения.

Предпочтительными соединениями Формулы II являются соединения, в которых Х представляет собой I.

Таким образом, в настоящем изобретении также предлагается способ получения соединений следующей формулы I:

где

А представляет собой N,

R₃ представляет собой:

- Н, или

- C₁-C₅ алкильную группу, или

- =O, или

- (С₁-С₃)алкил-С=O группу, в которой алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или алкилоксигруппами, и/или кетонными группами,

R₄ представляет собой:

- Н, или

- С₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или алкилоксигруппами, и/или кетонными группами,

- С₃-С₆ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или алкилоксигруппами, и/или кетонными группами, или

- (С₁-С₅)алкил(С₃-С₆)циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или алкилоксигруппами, и/или кетонными группами, или

- =O, или

- O=CCF₃, или

- C₁-C₆ алкильную группу, замещенную сложноэфирной группой, например, O-ацильной группой или аминоацильной группой, полученной из природных или неприродных аминокислот, или ацетильной группой или никотинильной группой,

или А, R₃ и R₄ вместе образуют C₅-C₅ циклоалкильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, предпочтительно пиперазиновую группу,

В представляет собой О или S или NH или атом галогена,

R₁ представляет собой:

- C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, или

- С₃-С₆ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, или

- арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, или

- C₁-С₅ алкиларильную группу, причем арильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или С₁-С₃ алкильными группами, и/или С₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов,

R₂ представляет собой:

- арильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или С₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами, и/или CF₃ группами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, причем при этом образуется 2-пиридильная группа, или 3-пиридильная группа, или 4-пиридильная группа, или 2-тиенильна или 3-тиенильная группа, или

- метилбиарильную группу, где каждое арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или С₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами,

и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, или

- метиларильную группу, где арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или С₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами, и/или необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, причем при этом образуется 2-пиридильная группа, или 3-пиридильная группа, или 4-пиридильная группа, или 2-тиенильная или 3-тиенильная группа,

- биарильную группу, где каждое арильное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, образуя при этом 2-пиридильную группу, или 3-пиридильную группу, или 4-пиридильную группу, или 2-тиенильную или 3-тиенильную группу, или каждое арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена, и/или гидроксигруппами, и/или C₁-С₃ алкилоксигруппами, и/или CF₃ группами, и/или группами карбоновых кислот, и/или группами эфиров карбоновых кислот, и/или аминогруппами,

или В и R₂ вместе образуют неароматическое кольцо,

R₅ представляет собой:

- атом галогена, или

- атом водорода, или

- C₁-С₅ алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или атомами галогена, и/или группами карбоновых кислот, или

- (С₁-С₄)алкил(С₃-С₆)циклоалкильную группу, в которой циклоалкильная группа необязательно замещена одной или несколькими гидроксигруппами, и/или аминогруппами, и/или атомами галогена, и/или группами карбоновых кислот,

а также их соли, гидраты и стереоизомеры,

включающий стадию осуществления реакции соединения следующей формулы II:

где В, R₂, R₁ и R₅ являются такими, как определено выше для соединений Формулы I и Х представляет собой Br, Cl, I или NH₂.

В первом воплощении способа по настоящему изобретению эта стадия реакции представляет собой стадию сочетания соединений Формулы II, в которой Х представляет собой Cl, Br или I, с соединением следующей Формулы III:

где A, R₃ и R₄ такие, как определено в Формуле I, в присутствии катализатора, выбранного из Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, также именуемого трис(дибензилиденацетон)дипалладий, или CuI, и необязательно в присутствии лиганда, такого как 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил, также именуемого Binap, или этиленгликоля или дикетона.

Во втором воплощении способа по настоящему изобретению эта стадия реакции представляет собой стадию сочетания соединения Формулы II, в которой Х представляет собой NH₂, с соединением следующей Формулы IV:

где Y представляет собой I, Br или Cl, и R₆ представляет собой R₃ или R₄, с получением соединения следующей Формулы V:

и если R₃ и R₄ отличны от Н, затем следует стадия сочетания соединения Формулы V с соединением следующей Формулы VI:

где Y представляет собой I, Br или Cl, и R₇ представляет собой R₃, если R₆ представляет собой R₄, или R₇ представляет собой R₄, если R₆ представляет собой R₃, причем стадии сочетания осуществляют в основных условиях.

Во всех воплощениях способа по настоящему изобретению, в каждом случае Х и Y предпочтительно представляют собой I или Br, более предпочтительно I.

В настоящем изобретении также предлагается соединение по изобретению или полученное согласно способу по изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.

Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по изобретению или полученное согласно способу по изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Еще одним объектом изобретения является применение по меньшей мере одного соединения по изобретению или полученного согласно способу по изобретению, для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, вызванных аномальной пролиферацией клеток, имеющих опухолевую или неопухолевую природу.

В одном воплощении указанного применения по изобретению, указанное заболевание представляет собой опухоль, например, солидную опухоль, являющуюся или не являющуюся метастатической, или же лейкемию.

В другом примере осуществления настоящего изобретения указанное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, в которое вовлечена аномальная активность CDK5 и/или CDK1.

Более конкретно, указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

Однако указанное нейродегенеративное заболевание также может представлять собой болезнь Альцгеймера и ассоциированные таупатии.

Еще в одном воплощении настоящего изобретения указанное заболевание представляет собой вирусное заболевание, например ВИЧ, герпес, цитомегаловирус и т.д.

Кроме того, изобретение охватывает применение по меньшей мере одного соединения по изобретению или полученного согласно способу по изобретению для получения лекарственного препарата для лечения боли.

Кроме того, по меньшей мере одно соединение по изобретению или полученное согласно способу по изобретению применяют преимущественно для получения лекарственного препарата для лечения или в способе лечения заболеваний почек, таких как мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, полулунный гломерулонефрит, коллапсирующая гломерулопатия, пролиферативный волчаночный нефрит, поликистоз почек, диабетическая нефропатия, острое повреждение почек и индуцированная цисплатином нефротоксичность.

Однако, по меньшей мере одно соединение по изобретению или по меньшей мере одно соединение, полученное согласно способу по изобретению, также представляет интерес для получения лекарственного препарата или в способе лечения воспалений, например, плеврального воспаления, артрита, кистозного фиброза или глауком.

Наконец, соединения по изобретению также представляют интерес для увеличения производства инсулина поджелудочной железой в случае диабета 2-го типа.

Во всех воплощениях и вариантах применения по меньшей мере одного соединения по изобретению, предпочтительно по меньшей мере одно указанное соединение имеет следующую Формулу Ia:

Более предпочтительно, по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой соединение следующей Формулы Iб:

Однако в другом предпочтительном варианте, по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой соединение следующей Формулы Iв:

Однако в другом предпочтительном варианте применения по меньшей мере одного соединения по изобретению по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой соединение следующей Формулы Iг:

В другом варианте применения по меньшей мере одного соединения по изобретению по меньшей мере одно указанное соединение представляет собой соединение следующей Формулы Iд:

Однако по меньшей мере одно указанное соединение может также представлять собой соединение следующей Формулы Iе:

Однако по меньшей мере одно указанное соединение может также представлять собой соединение следующей Формулы Iж:

Кроме того, по меньшей мере одно указанное соединение может также представлять собой соединение следующей Формулы Iз:

в качестве по меньшей мере одного соединения также могут применяться соли, гидраты и стереоизомеры соединений Формулы Ia-Iз.

Изобретение будет лучше понятно и дополнительные особенности и преимущества его станут очевидными при прочтении нижеследующего описания, в котором дана ссылка на Примеры, которые являются только иллюстративными и которые не ограничивают объем настоящего изобретения, а также ссылка на рисунки, в которых:

- На Фиг.1 представлены результаты анализа с окраской серебряным красителем, выполненным с 500 мкМ или 100 мкМ, соответственно, (R)-росковитина или соединения Формулы Iв, или соединения Формулы Iг, для определения взаимодействия соединения по изобретению и росковитина с пиридоксалькиназой,

- На Фиг.2 представлен иммуноблот, соответствующий Фиг.1, демонстрирующий эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Iв и соединения Формулы Iг при концентрации 500 мкМ и 100 мкМ на киназу PDXK и CDK5,

- На Фиг.3 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia и соединения Формулы Iб при различных концентрациях в отношении жизнеспособности клеток нейробластомы SH-SY5Y,

- На Фиг.4 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia и соединения Формулы Iб при различных концентрациях в отношении активности каспаз (DEVDase) клеток нейробластомы SH-SY5Y, измеренной в относительных единицах флуоресценции (ОЕФ),

- На Фиг.5 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia и соединения Формулы Iв, при различных концентрациях, на восстановление клеток нейробластомы SH-SY5Y с помощью MTS,

- На Фиг.6 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia и соединения Формулы Iв при различных концентрациях в отношении активности каспаз (активность DEVDase) клеток нейробластомы SH-SY5Y, измеренной в относительных единицах флуоресценции (ОЕФ),

- На Фиг.7 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia, соединения Формулы Iб и соединения Формулы Iв при различных концентрациях в отношении фосфорилирования белка ретинобластомы клеток нейробластомы SH-SY5Y. На этом рисунке верхняя шкала относится к (R)-росковитину, соединениям Формулы Ia и Формулы Iб, а нижняя шкала относится к соединению Формулы Iв,

- На Фиг.8 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia, соединения Формулы Iб и соединения Формулы Iв при различных концентрациях в отношении общего содержания белка ретинобластомы клеток нейробластомы SH-SY5Y. На этом рисунке верхняя шкала относится к (R)-росковитину, соединениям Формулы Ia и Формулы Iб, а нижняя шкала относится к соединению Формулы Iв,

- На Фиг.9 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia, соединения Формулы Iб и соединения Формулы Iв при различных концентрациях в отношении фосфорилирования РНК-полимеразы II по Ser2 клеток нейобластомы SH-SY5Y. На этом рисунке верхняя шкала относится к (R)-росковитину, соединениям Формулы Ia и Формулы Iб, а нижняя шкала относится к соединению Формулы Iв,

- На Фиг.10 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia, соединения Формулы Iб и соединения Формулы Iв при различных концентрациях в отношении общего уровня белка РНК-полимеразы II клеток нейробластомы SH-SY5Y. На этом рисунке верхняя шкала относится к (R)-росковитину, соединениям Формулы Ia и Формулы Iб, а нижняя шкала относится к соединению Формулы Iв,

- На Фиг.11 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia, соединения Формулы Iб и соединения Формулы Iв при различных концентрациях в отношении 1-альфа-фосфорилирования фосфатазы белка по Thr320 клеток нейробластомы SH-SY5Y. На этом рисунке верхняя шкала относится к (R)-росковитину, соединениям Формулы Ia и Формулы Iб, а нижняя шкала относится к соединению Формулы Iв,

- На Фиг.12 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia, соединения Формулы Iб и соединения Формулы Iв при различных концентрациях в отношении фактора выживаемости МсI-1 клеток нейробластомы SH-SY5Y. На этом рисунке верхняя шкала относится к (R)-росковитину, соединениям Формулы Ia и Формулы Iб, а нижняя шкала относится к соединению Формулы Iв,

- На Фиг.13 показан эффект (R)-росковитина, соединения Формулы Ia, соединения Формулы Iб и соединения Формулы Iв при различных концентрациях в отношении обще