PatentDB.ru — поиск по патентным документам

8-анилиноимидазопиридины и способы их использования

Патент 2498985

8-анилиноимидазопиридины и способы их использования (патент 2498985)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

8-анилиноимидазопиридины и способы их использования

Иллюстрации

8-анилиноимидазопиридины и способы их использования (патент 2498985)
8-анилиноимидазопиридины и способы их использования (патент 2498985)
8-анилиноимидазопиридины и способы их использования (патент 2498985)
8-анилиноимидазопиридины и способы их использования (патент 2498985)
Показать все

Настоящее изобретение относится к имидазопиридинам формулы I и к его фармацевтически приемлемой соли, где Z1 представляет собой CR1; R1 представляет собой Н; R1' представляет собой Н; Z2 представляет собой CR2; Z3 представляет собой CR3; R2 и R3 представляют собой Н; R4 представляет собой Н; Y представляет собой W-C(O)-; W представляет собой или ; R5 представляет собой Н; X1 выбирают из R11' и -OR11'; R11 независимо представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный -(CR19R20)nCOR16; X4 представляет собой ; R6 представляет собой галоген, карбоциклил или -(CR19R20)n-SR16, причем указанный карбоциклил представляет собой циклопропил или циклобутил; R6' представляет собой галоген; p представляет собой 1, 2; n представляет собой 0, 1; каждый R16 независимо представляет собой H или C1-С6 алкил; R19 и R20 независимо выбирают из H или C1-С6 алкила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и к способу ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения, основанному на использовании соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные имидазопиридина формулы I, полезные при лечении гиперпролиферативных нарушений. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 14 пр.

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Рассматриваемая заявка испрашивает приоритет относительно предварительной заявки США номер 61/015155, поданной 19 декабря 2007, и предварительной заявки США номер 61/054024, поданной 16 мая 2008, раскрытия которых включены в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к имидазопиридинам, обладающим противораковой активностью, и, более конкретно, к имидазопиридинам, которые ингибируют активность MEK киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, или соответствующих патологических состояний.

ПРЕДПОСЫЛКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В поисках понимания того, как Ras передают сигналы внеклеточного роста, выяснилось, что схема функционирования MAP (митоген-активированный белок) киназы (MAPK) выявилась как критический путь между связанными с мембранами Ras и ядрами. Схема функционирования MAPK включает каскад актов фосфорилирования, в которых участвуют три ключевые киназы, а именно Raf, MEK (MAP kinase kinase) и ERK (MAP киназа). Активные GTP-связанные Ras приводят к активации и непрямому фосфорилированию Raf киназы. Затем Raf фосфорилирует MEK1 и MEK2 на двух сериновых остатках (S218 и S222 для MEK1 и S222 и S226 для MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Затем активированная MEK фосфорилирует свои единственно известные субстраты, киназы ERK1 и ERK2. ERK фосфорилирование за счет MEK происходит по Y204 и T202 для ERK1 и по Y185 и T183 для ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем перемещается в ядра, где накапливается (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). Находящаяся в ядрах ERK участвует в ряде важных клеточных функций, включая, но ими не ограничиваясь, ядерный транспорт, трансдукцию сигналов, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосом, и процессинг и транслокацию мРНК (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Вообще, обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и ERK2, результатом чего является пролиферация и, в некоторых случаях, дифференциация (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).

Существуют серьезные доказательства того, что генетические мутации в протеинкиназах и/или сверхэкспрессия протеинкиназ участвуют в каскаде реакций MAP киназы, приводящих к бесконтрольной клеточной пролиферации и, в конечном счете, к образованию опухоли, к пролиферативным заболеваниям. Например, некоторые раки содержат мутации, которые приводят к непрерывной активации указанного каскада реакций, связанного с постоянным продуцированием факторов роста. Другие мутации могут привести к дефектам в дезактивации активированного GTP-связанного Ras комплекса, что вновь приводит к активации каскада реакций MAP киназы. Мутированные, онкогенные формы Ras обнаруживаются в 50% случаев рака толстой кишки и более чем в 90% случаев рака поджелудочной железы, также как при многих других типах раковых заболеваний (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). В последнее время мутации bRaf были идентифицированы более чем в 60% случаев злокачественных меланом (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Указанные мутации в bRaf приводят к конститутивно активному каскаду реакций MAP киназы. Исследования образцов первичных опухолей и клеточных линий также демонстрируют конститутивный или сверхактивный каскад реакций MAP киназы при раковых заболеваниях поджелудочной железы, толстой кишки, легких, яичников и почек (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822).

MEK возникли как привлекательная терапевтическая мишень в каскаде реакций MAP киназы. MEK, в прямом направлении от Ras и Raf, является высоко специфичной при фосфорилировании MAP киназы; действительно, единственными известными субстратами для фосфорилирования MEK являются MAP киназы, ERK1 и ERK2. В некоторых исследованиях было показано, что ингибирование MEK предоставляет потенциальные терапевтические преимущества. Например, было показано, что мелкие молекулы ингибиторов MEK ингибируют рост человеческих опухолей у голых мышей с ксенотрансплантатами (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390 published Jan. 25, 2001) и ингибируют рост клеток при острой миелоидной лейкемии (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).

Обсуждались также некоторые мелкие молекулы MEK ингибиторов, например, в WO02/06213, WO 03/077855 и WO03/077914. Поэтому все еще существует необходимость в создании ингибиторов MEK в качестве эффективных и безопасных терапевтических средств для лечения различных пролиферативных болезненных состояний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью MEK, также как заболеваний, модулируемых каскадом реакций MEK.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в общем относится к имидазопиридинам формулы I (и/или их сольватам, гидратам и/или солям), обладающим противораковой и/или противовоспалительной активностью, и более конкретно, активностью ингибирования MEK киназы. Некоторые гиперпролиферативные и воспалительные нарушения характеризуются модуляцией функции MEK киназы, например, за счет мутаций или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения настоящего изобретения и их композиции можно использовать для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как раковые заболевания или воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит.

и его соли, где:

Z1 представляет собой CR1 или N;

R1 представляет собой H, C1-C3 алкил, галоген, CF3, CHF2, CN, ORA или NRARA;

R1' представляет собой H, C1-C3 алкил, галоген, CF3, CHF2, CN, ORA, или NRARA;

где каждый RA независимо представляет собой Н или C1-C3 алкил;

Z2 представляет собой CR2 или N;

Z3 представляет собой CR3 или N; при условии, что только один из Z1, Z2 и Z3 может одновременно представлять собой N;

R2 и R3 независимо выбирают из H, галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или C3-C4 карбоциклил;

Y представляет собой W-C(O)- или W';

W представляет собой или ;

R5 представляет собой H или C1-C12 алкил;

X1 выбирают из R11' и -OR11'; если X1 представляет собой R11', X1 необязательно взятый вместе с R5 и атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;

каждый R11' независимо представляет собой Н, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R11, R12 и R13 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил,

или R11 и R12 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно земещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6 алкила, -OH, -SH, -O(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 алкила), -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкила)2, -SO2(C1-C6 алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -NHC(O)(C1-C6 алкила), -NHSO2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-C6 алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкила), -SO2N(C1-C6 алкила)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 алкила), -OC(O)N(C1-C6 алкила)2, -OC(O)O(C1-C6 алкила), -NHC(O)NH(C1-C6 алкила), -NHC(O)N(C1-C6 алкила)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6 алкила), -NHC(O)N(C1-C6 алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 алкил)C(O)O(C1-C6 алкила);

R14 и R15 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

W' представляет собой

где представляет собой

каждый X2 независимо представляет собой O, S, или NR9;

каждый R7 независимо выбирают из H, галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

каждый R8 независимо выбирают из C1-C12 алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;

R9 выбирают из H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11, -(CR14R15)qOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R10 представляет собой H, C1-C6 алкил или C3-C4 карбоциклил;

X4 представляет собой

R6 представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероарил, гетероциклил, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, или -(CR19R20)n-SR16;

R6' представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, карбоциклил, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, гетероциклил, арил, или гетероарил;

p представляет собой 0, 1, 2 или 3;

n представляет собой 0,1, 2 или 3;

q представляет собой 2 или 3;

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил в R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14, R15 и RA независимо необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкила), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;

каждый R16, R17 и R18 независимо представляет собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 алкила, -OH, -SH, -O(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 алкила), -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкила)2, -SO2(C1-C6 алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -NHC(O)(C1-C6 алкила), -NHSO2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-C6 алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкил), -SO2N(C1-C6 алкил)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 алкила), -OC(O)N(C1-C6 алкила)2, -OC(O)O(C1-C6 алкила), -NHC(O)NH(C1-C6 алкила), -NHC(O)N(C1-C6 алкила)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6 алкила), -NHC(O)N(C1-C6 алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 алкил)C(O)O(C1-C6 алкила);

или R16 и R17 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно земещено одной или более группами, выбранными из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 алкила, -OH, -SH, -O(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 алкила), -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкила)2, -SO2(C1-C6 алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -NHC(O)(C1-C6 алкила), -NHSO2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-C6 алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкила), -SO2N(C1-C6 алкила)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 алкила), -OC(O)N(C1-C6 алкила)2, -OC(O)O(C1-C6 алкила), -NHC(O)NH(C1-C6 алкила), -NHC(O)N(C1-C6 алкила)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6 алкила), -NHC(O)N(C1-C6 алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 алкил)C(O)O(C1-C6 алкила);

R19 и R20 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-карбоциклила, -(CH2)n-гетероциклила и -(CH2)n-гетероарила;

R21 представляет собой C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, или гетероарил, где каждый член из R21 необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 алкила, -OH, -SH, -O(C1-C6 алкила), -S(C1-C6 алкила), -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкила)2, -SO2(C1-C6 алкила), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкила), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкила), -C(O)N(C1-C6 алкила)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)(C1-C6 алкила), -NHC(O)(C1-C6 алкила), -NHSO2(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-C6 алкила), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкила), -SO2N(C1-C6 алкила)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 алкила), -OC(O)N(C1-C6 алкила)2, -OC(O)O(C1-C6 алкила), -NHC(O)NH(C1-C6 алкила), -NHC(O)N(C1-C6 алкила)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкила)2, -NHC(O)NH(C1-C6 алкила), -NHC(O)N(C1-C6 алкила)2, -NHC(O)O(C1-C6 алкила) и -N(C1-C6 алкил)C(O)O(C1-C6 алкила);

каждый Y' независимо представляет собой O, NR22, или S; и

R22 представляет собой H или C1-C12 алкил.

Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию) включающую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), включающую дополнительно второй химиотерапевтический и/или второй противовоспалительный агент. Композиции настоящего изобретения можно использовать для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего (например, у человека). Композиции настоящего изобретения также можно использовать для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего (например, человека).

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, отдельно или в сочетании со вторым химиотерапевтическим агентом.

Настоящее изобретение включает способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, отдельно или в сочетании со вторым противовоспалительным агентом.

Настоящее изобретение включает способ применения соединений настоящего изобретения для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток, организмов млекопитающих или связанных с этим патологических состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

Далее приводятся подробности некоторых предпочтительных вариантов настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы с использованием сопровождающих структур и формул. Хотя настоящее изобретение будет раскрыто в связи с перечисленными вариантами, следует понимать, что они ни коим образом не ограничивают настоящее изобретение указанными вариантами. Напротив, настоящее изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, который определен формулой изобретения. Специалистам будут очевидны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные раскрытым в настоящем описании, которые можно использовать в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение ни коим образом не ограничено раскрытыми здесь способами и материалами. В случае, если один или более из включенных литературных источников, патентов и аналогичных материалов отличается от приведенных или противоречит указанному описанию, включая, но ими не ограничиваясь, определения терминов, использование терминов, описание методик, или т.п., рассматриваемое описание их отклоняет.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "алкил" в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенному линейному или с разветвленной цепочкой одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изо-пропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изо-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин "алкенил" относится к линейному или с разветвленной цепочкой одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух - двенадцати атомом углерода, с, по меньшей мере, одним сайтом ненасыщенности, т.е., углерод-углеродной, sp2 двойной связью, где указанный алкенильный радикал включает радикалы, обладающие "цис" и "транс" ориентациями, или альтернативно, "E" и "Z" ориентациями. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п.

Термин "алкинил" относится к линейному или с разветвленной цепочкой одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух - двенадцати атомом углерода, с, по меньшей мере, одним сайтом ненасыщенности, т.е., углерод-углеродной, sp тройной связью. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и т.п.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в случае моноциклического кольца, или от 7 до 12 атомов углерода в случае бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов могут представлять собой, например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, могут представлять собой бицикло[5,6] или [6,6] систему, или могут быть мостиковыми системами, такими как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, и т.п.

Термин "арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-18 атомов углерода, полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы обозначены в примерах структур как "Ar". Термин арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, радикалы, полученные из бензола (фенила), замещенных бензолов, нафталинов, антраценов, инденилов, инданилов, 1,2-дигидронафталинов, 1,2,3,4-тетрагидронафтилов и т.п.

Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" здесь используют взаимозаменяемо и они относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (то есть, содержащему одну или более из двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 18 кольцевых атомов, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем остальные кольцевые атомы представляют собой C, где один или более из кольцевых атомов необязательно замещен независимо одним или более из заместителей, раскрытых далее. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P, и S) или бициклом, содержащим от 7 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P, и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6], или [6,6] системой. Гетероциклы раскрыты в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7, и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности в томах 13, 14, 16, 19, и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин "гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но ими не ограничиваются, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиооксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксэтанил, тиэтанил, гомопиперидинил, оксэпанил, тиэпанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро фрагменты также включены в объем указанного определения. Примеры гетероциклических групп, где кольцевые атомы замещены оксо (=O) фрагментами, представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5- или 6-членных колец, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической), состоящие из 5-18 атомов, содержащие один или более из гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Указанные гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены через углерод (углерод-связанные) или азот (азот-связанные), где это возможно. Так, например (но не для ограничения), связанные через углерод гетероциклы или гетероарилы могут быть связаны в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола, или изотиазола, в положениях 2 или 3 азиридина, в положениях 2, 3 или 4 азетидина, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

Так, например (но не для ограничения), связанные через азот гетероциклы или гетероарилы могут быть связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролдидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола, или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин “галоген” относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероарилах или гетероциклилах включают их окисленные формы, такие как N+→O-, S(O) и S(O)2.

Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению так и профилактическим или превентивным мерам, когда у субъекта предотвращают или снижают (уменьшают) нежелательные физиологические нарушения или заболевания, такие как развитие или метастазирование рака. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, но ими не ограничиваются, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (то есть, отсутствие ухудшения) состояния болезни, задержку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или временное облегчение болезненного состояния, и ремиссию (как частичную, так и полную), независимо от того, заметны они или незаметны. Термин "лечение" может также означать пролонгирование выживания по сравнению с ожидаемым сроком выживания в отсутствии лечения. Нуждающиеся в лечении субъекты включают тех, у которых уже наблюдается болезненное состояние или заболевание, также как и тех, которые предрасположены к таким болезненным состояниям или заболеваниям, или тех, в отношении которых необходима профилактика указанных болезненных состояний или заболеваний.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или осуществляет профилактику конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) ослабляет, улучшает или исключает один или более из симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или более из симптомов, описанных здесь конкретных заболеваний, состояний или нарушений. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарства может уменьшить количество раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (то есть, замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (то есть, замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) метастазирование опухоли; ингибировать, до некоторой степени, рост опухоли; и/или уменьшить до некоторой степени один или более из симптомов, связанных с раком. Что касается степени, до которой указанное лекарство может предотвратить рост и/или уничтожить существующие раковые клетки, эта степень может быть цитостатической и/или цитотоксической. Для терапии рака эффективность можно измерить, например, оценив время прогрессирования заболевания (TTP) и/или определяя степень реакции (RR).

Термины "аномальный рост клеток" и "гиперпролиферативное нарушение" используют в рассматриваемой заявке взаимозаменяемо. "Аномальный рост клеток", в том смысле, как здесь использован, если нет других указаний, относится к клеточному росту, который независим от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного ингибирования). Такой рост включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют за счет экспрессии мутировавшей тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторной тирозинкиназы; (4) любых опухолей, которые пролиферируют за счет аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

Термины "рак" и "раковый" относятся к, или описывают физиологическое состояние млекопитающих, которое типично характеризуется разрегулированным клеточным ростом. Термин "опухоль" включает одну или более из раковых клеток. Примеры раков включают, но ими не ограничиваются, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфолейкоз. Более конкретные примеры таких раков включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких ("NSCLC"), аденокарциному легких и сквамозную карциному легких, рак перитонеальной полости, гепатоклеточный рак, рак желудка, включая гастоинтестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак печени, гепатому, рак молочной железы, рак прямой кишки, ректальный рак, колоректальный рак, эндометриальную карциному или карциному матки, карциному слюнных желез, рак почек или гипернефрому, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной железы, ка