Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день

Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к способам и устройствам доставки для трансдермального введения лекарственных средств. Например, описаны трансдермальные накладки для доставки опиоидных средств и способы для трансдермального введения опиоидных средств.

Предшествующий уровень техники

Опиоидные средства известны и включены в различные лекарственные продукты. Например, фентанил и его аналоги, такие как алфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и т.п., представляют собой мощные опиоиды, которые продемонстрировали возможность их применения и в медицине и в ветеринарии. В медицине алфентанил, фентанил, ремифентанил и суфентанил были утверждены официально уполномоченными органами для применения в качестве общих анестетиков. Трансдермальное введение фентанила и его аналогов для лечения и острой, и хронической боли было предложено в патентах и опубликованных заявках (см., например, патенты США № 4466953; 4470962; 4588580; 4626539; 5006342; 5186939; 5310559; 5474783; 5656286; 5762952; 5948433; 5985317; 5958446; 5993849; 6024976; 6063399 и 6139866, и в заявках на патенты США № 2003002682, 20050208117, 2002119187 и 20040234584). Дополнительно, продукты, содержащие фентанил, включая содержащую фентанил трансдермальную накладку, также выпускались для анальгезии при лечении хронической боли.

Примеры конфигураций трансдермальных накладок включают монолитные и многослойные устройства. Монолитное устройство является сравнительно простым и может характеризоваться адгезионным единым блоком, включающим содержащий лекарственное средство резервуар, расположенный на подложке. Содержащий лекарственное средство резервуар в таком устройстве обычно сформирован из фармацевтически приемлемого склеивающего при надавливании клеящего агента. В некоторых случаях содержащий лекарственное средство резервуар может быть сформирован из неадгезивного материала, поверхность которого, контактирующая с кожей, снабжена слоем подходящего клеящего агента. Скорость, с которой средство вводится пациенту из этих накладок, может варьироваться вследствие нормального различия проницаемости кожи для лекарственного средства между индивидуумами и между различными участками кожи. Многослойное или мультиламиллярное устройство может включать матричный резервуар лекарственного средства или жидкостный резервуар, связанный одной или более мембранами. Например, в многослойной накладке регулирующая скорость высвобождения лекарственного средства мембрана может быть расположена между лекарственным резервуаром и контактирующим с кожей клеящим агентом. Посредством регулирования скорости высвобождения лекарственного средства из накладки регулирующая скорость высвобождения лекарственного средства мембрана служит для уменьшения воздействий изменений проницаемости кожи.

В дополнение к монолитным и многослойным конструкциям содержащие лекарственное средство резервуары трансдермальных накладок могут иметь лекарственное средство или полностью растворенное в резервуаре (субнасыщенные накладки, см., например, патенты США № 4704282; 4725439; 4867982; 4908027; 5004610; 5152997; 5164190; 5342623; 5344656; 5364630; 5462745; 5633008 и 6165497) или могут содержать избыток нерастворенного лекарственного средства сверх концентрации насыщения (депо накладки). Ввиду того что трансдермальные накладки доставляют лекарственное средство диффузией через кожу, скорость доставки лекарственного средства из накладки в целом регулируется законом Фика и обычно пропорциональна уровню насыщения лекарственного средства в резервуаре.

Продукт фентанила, который был широко доступен в виде трансдермальной накладки для анальгезии, представляет собой накладку DURAGESIC^®. См., например, этикетку, описывающую эту накладку и ее применение, например, справочник Physicians Desk Reference, 58^th Edition, 2004, pages 1751-1755. Другая накладка с фентанилом, растворенным в склеивающем при надавливании клеящем агенте, матричная накладка DUROGESIC^® DTRANS^® (или DUROGESIC^® SMAT), имеется в некоторых странах в качестве трансдермальной накладки для анальгезии, см. информационный листок для пациентов Summary of Product Characteristics of "DUROGESIC^® DTRANS^® transdermal patch" and DUROGESIC^® DTRANS^® transdermal patch "Patient Information Leaflet", общедоступный в интернете на сайте http://emc.medicines.org.uk. Трансдермальная накладка DUROGESIC^® DTRANS^® представляет собой продукт, который вводит фентанил в течение 3 дней, и показана для лечения хронической боли, в отличие от послеоперационной или другой острой боли. Матричная накладка с фентанилом DUROGESIC^® DTRANS^® предназначена для последовательного удаления и замены свежей накладкой, накладываемой на новый участок кожи, в конце каждого 3-дневного периода для обеспечения облегчения хронической боли, и предусматривается, что дозы могут увеличиваться с течением времени, и что для того, чтобы справиться с внезапно возникшим болевым приступом, может потребоваться одновременное применение других анальгетиков.

Раскрытие изобретения

Настоящее описание относится к устройствам и способам трансдермальной доставки опиоидных средств. Например, в определенных вариантах осуществления, предоставляется накладываемая один раз в день накладка (1-дневная накладка) для трансдермальной доставки опиоидного средства с целевой скоростью и в количестве, достаточных для индуцирования и поддержания анальгезии в течение периода лечения, который длится примерно один день. В таких вариантах осуществления опиоид, включенный в накладку и доставляемый ею, может представлять собой фентанил или аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В каждом варианте осуществления трансдермальные накладки, описанные в настоящей заявке, могут быть получены для введения пациентам-людям.

В дополнение к трансдермальным накладкам настоящее описание относится к способам введения опиоидных средств. В конкретных вариантах осуществления способы, описанные в настоящей заявке, включают введение опиоида, выбранного из фентанила или аналога фентанила, такого как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В примере такого варианта осуществления способ включает наложение на кожу пациента по меньшей мере одной накладки, предназначенной для доставки одного или более из фентанила или его аналога, с последующим удалением и заменой по меньшей мере одной из по меньшей мере одной накладки чаще чем 1 раз в 3 дня, например чаще чем 1 раз в два дня, или, альтернативно, ежедневно.

Краткое описание чертежей

Настоящее описание иллюстрируется примерами, иллюстрирующими варианты осуществления, а не ограничения, на сопровождающих чертежах, на которых одинаковые обозначения указывают одинаковые элементы. Если нет указаний в контексте, чертежи показаны не в масштабе. На графиках вертикальные линии, соединенные с точками данных, показывают стандартные отклонения.

Фиг.1 иллюстрирует схематический вид в разрезе одного варианта осуществления трансдермального терапевтического устройства.

Фиг.2 иллюстрирует схематический вид в разрезе другого варианта осуществления трансдермального терапевтического устройства.

Фиг.3 иллюстрирует сравнение концентрации лекарственного средства в крови при имитации наложения один раз в день 1-дневных трансдермальных накладок фентанила в сравнении с наложением 1 раз в 3 дня 3-дневных трансдермальных накладок фентанила в равновесном состоянии.

Фиг.4 иллюстрирует сравнение концентрации лекарственного средства в крови при имитации наложения один раз в день 1-дневных трансдермальных накладок фентанила в сравнении с действительными экспериментальными данными 3-дневного наложения 3-дневных трансдермальных накладок фентанила.

Фиг.5 иллюстрирует другое сравнение концентрации лекарственного средства в крови при имитации наложения один раз в день 1-дневных трансдермальных накладок фентанила в сравнении с действительными экспериментальными данными 3-дневного наложения 3-дневных трансдермальных накладок фентанила.

Фиг.6 представляет действительные концентрации фентанила в сыворотке, взятой с течением времени при применении 3-дневных накладок с различной дозой активного средства.

Фиг.7 иллюстрирует экспериментальные результаты определения концентрации фентанила в сыворотке после наложения 3-дневных трансдермальных накладок фентанила с ежедневной заменой новой накладкой.

На фиг.8 показаны итоговые усредненные данные (по индивидуумам) по концентрации фентанила в крови индивидуумов для различной толщины матричных лекарственных слоев.

На фиг.9 показаны имитированные данные концентрации фентанила при повторном наложении 1-дневной накладки в сравнении с 3-дневными накладками до 336 часов.

На фиг.10 показаны итоговые усредненные данные (по индивидуумам) по концентрации фентанила в сыворотке индивидуумов от 216-го часа до 288-го часа для 1-дневных накладок в сравнении с 3-дневными накладками.

На фиг.11 показано сравнение данных равновесного состояния 3-дневной накладки, показанной на фиг.10, в сравнении с имитированными данными равновесного состояния 3-дневной накладки, в масштабе данных фиг.9.

На фиг.12 показано сравнение данных равновесного состояния 1-дневной накладки, показанной на фиг.10, в сравнении с имитированными данными равновесного состояния 1-дневной накладки, в масштабе данных фиг.9.

На фиг.13 показаны данные по концентрации фентанила в сыворотке для 1-дневных накладок фентанила с различными содержащимися в накладках дозами, наложенными на один день.

На фиг.14 показаны итоговые усредненные данные (по индивидуумам) по концентрации фентанила в крови индивидуумов в равновесном состоянии наложения варианта осуществления 1-дневных накладок в сравнении с 3-дневными накладками.

На фиг.15 показаны итоговые усредненные данные (по индивидуумам) по концентрации фентанила в крови индивидуумов в равновесном состоянии наложения другого варианта осуществления 1-дневных накладок в сравнении с 3-дневными накладками.

Фиг.16 представляет график, показывающий концентрацию в сыворотке фентанила и его метаболитов норфентанила у одного индивидуума при введении фентанила 1-дневной накладкой.

Детальное описание

В настоящей заявке описаны трансдермальные накладки для доставки опиоидных средств. Описаны также способы доставки опиоидных средств, и в определенных вариантах осуществления, способы по настоящему изобретению включают наложение на кожу пациента одной или более трансдермальных накладок, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, в настоящем описании представлены ежедневные, заменяемые 1-дневные (иногда для удобства называемые "QD") накладки фентанила для анальгезии. В определенных вариантах осуществления ежедневное заменяемое наложение одной накладки, как описано в настоящей заявке, на кожу пациента может достичь равновесного состояния уровня в плазме в пределах терапевтически эффективного диапазона. Таким образом, если на коже имеется только одна накладка, то ежедневная замена накладки установит равновесное состояние профиля концентрации в плазме в пределах терапевтически эффективного диапазона. Иллюстративные опиоиды, подлежащие доставке накладкой, описанной в настоящей заявке, включают фентанил и аналоги фентанила, такие как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. Иллюстративная форма фентанила, которая может быть доставлена накладкой, как описано в настоящей заявке, представляет собой фентанил в виде основания.

Было обнаружено, что когда многодневные трансдермальные накладки для доставки фентанила, такие как матричные накладки DUROGESIC^® DTRANS^®, накладывали с заменой, производимой один раз в день, вместо одного раза в три дня, концентрация фентанила в плазме быстро увеличивалась в течение первых трех дней, приводя к уровням лекарственного средства в плазме, которые превышали уровень равновесного состояния, когда такая же накладка заменялась один раз в три дня. Без ограничения или связанности определенной теорией, считается, что эта работа достигается потому, что, хотя при замене использованная накладка удаляется, старая и новая накладки не присутствуют на коже одновременно, определенное количество лекарственного средства из старой накладки удерживается в ткани пользователя и требует значительного количества времени для его выведения из организма пользователя, приводя к эффекту депо. Например, было обнаружено, что период полувыведения фентанила при трансдермальной доставке достаточно длительный относительно периода полувыведения внутривенно введенного фентанила, вследствие эффекта депо.

Для накладки, которая заменяется только один раз в 3 или 4 дня, эффект депо на накопление концентрации фентанила в плазме может быть относительно незаметным. Однако было обнаружено, что когда 3-дневная накладка накладывается на кожу пациента при ежедневной замене, достигается более высокий уровень лекарственного средства в плазме, чем когда 3-дневная накладка накладывается один раз в 3 или 4 дня. Таким образом, было обнаружено, что трансдермальная накладка в соответствии с настоящим изобретением, которая накладывается на кожу пациента с ежедневной заменой, может быть относительно меньше и/или нагружена относительно меньшим количеством лекарственного средства, чем многодневная накладка, такая как 3-дневная накладка, тем не менее, достигая и поддерживая терапевтически эффективные уровни лекарственного средства в плазме. В частности, было обнаружено, что для достижения или поддержания концентрации в плазме опиоидного средства, такого как фентанил, являющейся целью применения многодневной трансдермальной накладки, может применяться устройство в виде накладки меньшего размера, чем имеющиеся в настоящее время 3-дневные накладки фентанила. В некоторых вариантах осуществления 1-дневная накладка в соответствии с настоящим описанием включает половину или менее нагрузки лекарственным средством предыдущих 3-дневных накладок, но при этом может применяться для достижения и/или поддержания целевых, терапевтически эффективных уровней опиоидного лекарственного средства в плазме при наложении с ежедневной заменой. Дополнительно, заявители обнаружили, что целевые и терапевтически эффективные уровни опиоидного средства в плазме могут достигаться и/или поддерживаться ежедневным наложением и заменой одной трансдермальной накладки, как описано в настоящей заявке. Конечно, предусматривается, что даже когда одна накладка накладывается и заменяется ежедневно, может быть некоторое перекрытие по времени, когда более одной накладки еще наложено на кожу пациента, например, в течение нескольких секунд или даже минут во время замены, не приводя к значимому различию абсорбированного лекарственного средства.

В настоящем описании представлены трансдермальные накладки и способы, которые позволяют пользователям доставлять и поддерживать терапевтические уровни опиоидных средств без превышения целевой C_max. Дополнительно, трансдермальные накладки и способы, описанные в настоящей заявке, обеспечивают желаемую стационарную доставку опиоидных средств с узкими колебаниями между C_max и C_min доставляемого опиоида. Устранение колебаний C_max и C_min лекарственного средства, доставляемого накладками и способами, описанными в настоящей заявке, работает для поддержания терапевтического эффекта и исключения потенциальных побочных эффектов лекарственного средства. В вариантах осуществления трансдермальной накладки, описанной в настоящей заявке, накладка представляет собой 1-дневную накладку, которая доставляет опиоидное средство, так что разница между C_max и C_min, обеспечиваемая 1-дневной накладкой, меньше, чем разница, достигаемая многодневной накладкой, предназначенной для доставки того же опиоидного средства.

В определенных вариантах осуществления накладки, описанные в настоящей заявке, проявляют возможность применения лекарственного средства в большем количестве в % масс. в день относительно многодневных накладок. Например, в одном таком варианте осуществления накладки, описанные в настоящей заявке, составлены и сконфигурированы для доставки опиоидного средства и обеспечивают возможность применения лекарственного средства в большем количестве в % масс. в день по сравнению с многодневными накладками с таким же лекарственным средством, например, на основе фентанила, таким как матричная накладка DUROGESIC^® DTRANS^®. В некоторых вариантах осуществления накладки, описанные в настоящей заявке, могут содержать меньшее количество опиоидного средства, чем имеющиеся в настоящее время продукты или многодневные опиоидные накладки. В некоторых вариантах осуществления, в настоящем описании представлены 1-дневные накладки, которые обеспечивают процентную долю использования опиоидного средства через 1 день, которая приближается к процентному использованию опиоидного средства, обеспечиваемому многодневными накладками, после множества дней применения. В одном таком варианте осуществления описывается 1-дневная накладка фентанила, которая обеспечивает процентную долю использования фентанила после одного дня применения, которая приближается к процентному использованию фентанила, обеспечиваемому 3-дневными матричными накладками фентанила после трех дней применения. Относительно более низкая загрузка и высокое использование лекарственного средства в % масс., обеспечиваемые вариантами осуществления описанных в настоящей заявке накладок, может привести к остаточному количеству лекарственного средства, остающемуся в накладке, после применения, и такая характеристика может снизить риск того, что накладки в соответствии с такими вариантами осуществления могут быть предметом злоупотребления или незаконного применения.

1-дневные накладки, описанные в настоящей заявке, могут также предоставить большее удобство для пользователей и привести к лучшему соблюдению пациентом назначенного лечения. В некоторых случаях может быть желательно ежедневное удаление трансдермальной накладки по меньшей мере в течение короткого периода времени. Например, когда используется многодневная накладка опиоида, может быть желательным удаление такой накладки при принятии ванны, поскольку погружение или воздействие больших количеств воды может привести к выведению некоторого количества лекарственного средства из накладки. Дополнительно, люди являются существами привычек, и обычная ежедневная замена может быть более содействующей соблюдению пациентом назначенного лечения, чем замена, которая производится один раз в 3 или 4 дня.

Трансдермальная накладка в соответствии с настоящим описанием может включать слой подложки и лекарственный резервуар, расположенный на слое подложки. В определенных вариантах осуществления контактирующая с кожей поверхность резервуара может быть адгезивной, причем резервуар включает полимерную композицию, содержащую некоторое количество опиоида, достаточное для вызова и поддержание анальгезии у пациента примерно в течение одного дня. В таких вариантах осуществления лекарственный резервуар может содержать или не содержать нерастворенное опиоидное средство. Поэтому в некоторых вариантах осуществления лекарственный резервуар не включает нерастворенный опиоид и, необязательно, не содержит нерастворенный материал в клеящем агенте лекарственного резервуара. Альтернативно, в других вариантах осуществления лекарственный резервуар описанной в настоящей заявке трансдермальной накладки может включать нерастворенный опиоид.

Иллюстративные опиоиды, которые могут доставляться с использованием накладок, описанных в настоящей заявке, включают фентанил и аналоги фентанила, такие как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В каждом варианте осуществления накладки, описанные в настоящей заявке, могут быть сконструированы и составлены для наложения на кожу пациентов-людей.

В одном варианте осуществления в настоящем описании представлена не регулирующая скорость поступления лекарственного средства монолитная накладка без регулирующей скорость поступления лекарственного средства мембраны для трансдермальной доставки опиоида со скоростью введения, достаточной для индуцирования и поддержания анальгезии ежедневной заменой накладки. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство может представлять собой фентанил, такой как, например, фентанил в виде основания (причем в резервуаре присутствует не ионизированная форма фентанила). В других таких вариантах осуществления лекарственное средство может представлять собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В одном таком варианте осуществления накладка включает слой подложки и лекарственный резервуар, расположенный на слое подложки. Контактирующая с кожей поверхность лекарственного резервуара может быть адгезивной, и резервуар может содержать полимерную композицию без нерастворенных компонентов или с нерастворенными компонентами, содержащими некоторое количество опиоида, такого как, например, фентанил в виде основания, достаточное для индуцирования и поддержания анальгезии у человека в течение одного дня. Такой вариант осуществления может использоваться в способе, посредством которого одна такая накладка может накладываться с ежедневной заменой и достигает стационарного уровня в плазме в пределах терапевтически эффективного диапазона.

В настоящем описании представлены способы введения опиоидного средства нуждающемуся в нем индивидууму. В одном варианте осуществления описанный в настоящей заявке способ включает наложение, а затем ежедневную замену одной трансдермальной накладки на коже индивидуума с тем, чтобы был достигнут стационарный профиль концентрации лекарственного средства в плазме в пределах терапевтического диапазона. В одном таком варианте осуществления используемая накладка содержит слой подложки и лекарственный резервуар, имеющий полимерную композицию, содержащую опиоидное средство. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство, доставляемое накладкой, представляет собой фентанил, который может присутствовать в резервуаре в (неионизированной) основной форме, растворенной в полиакрилатном клеящем агенте. В определенных вариантах осуществления может присутствовать нерастворенный фентанил. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство, доставляемое накладкой, может представлять собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. Дополнительно, в каждом таком варианте осуществления, индивидуум, нуждающийся во введении опиоида, может представлять собой человека.

В другом варианте осуществления в настоящем описании представлен способ введения опиоидного средства нуждающемуся в нем индивидууму наложением первоначально двух или более накладок в первый день, а в последующем ежедневно накладывая новую накладку для замены 1-дневной накладки, начиная со второго дня, с тем, чтобы достигался профиль концентрации опиоидного средства в плазме в пределах терапевтического диапазона. В таком варианте осуществления некоторые из двух или более накладок могут быть удалены в дни, следующие за первым днем, и не заменены с тем, чтобы при равновесном состоянии только одна накладка оставалась наложенной на кожу индивидууму в данное время для анальгезии. В одном таком варианте осуществления используемые накладки содержат слой подложки и лекарственный резервуар, имеющий полимерную композицию, содержащую опиоидное средство. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство, доставляемое накладками, представляет собой фентанил, который может присутствовать в резервуаре в (неионизированной) основной форме, растворенный в полиакрилатном клеящем агенте. В определенных вариантах осуществления может присутствовать нерастворенный фентанил. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство, доставляемое накладками, может представлять собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. Дополнительно, в каждом таком варианте осуществления индивидуум, нуждающийся во введении опиоида, может представлять собой человека.

В других вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут включать дополнительную стадию определения того, представляет ли собой пациент индивидуума с толерантностью к наркотическим опиоидам или не подвергавшегося воздействию наркотических опиоидов. Такую информацию можно получить, например, на основании истории болезни пациента, и ее можно затем использовать при определении схемы введения или наложения, которую можно рекомендовать индивидууму. Например, если пациент устойчив к опиоидам, для обеспечения эффективной борьбы с болью может быть необходимым относительно быстрое повышение уровня опиоидного средства в крови до целевого уровня равновесного состояния. В таком случае, первоначальное наложение двух или более накладок на кожу индивидуума с последующим уменьшением числа накладок на кожу может быстро довести уровень опиоидного средства до терапевтического, стационарного уровня. Альтернативно, если определяется, что пациент не подвергался воздействию опиоидов, у такого пациента благоприятный эффект может быть получен при относительно низкой концентрации опиоида в крови. Поэтому у пациента, не подвергавшегося воздействию опиоидов, благоприятный эффект может быть получен наложением первоначально только одной накладки с последующей ежедневной заменой. В определенных случаях у пациентов, не подвергавшихся воздействию опиоидов, достижение стационарной целевой концентрации в плазме через 2-3 дня может определяться как желательное. Схема, начинающаяся первоначальным наложением только одной накладки в 1-й день, обеспечивает возможность осуществления постепенного увеличения, и при этом все же достижения приемлемой анальгезии, благодаря тому, что пациент ранее не подвергался воздействию опиоидов. Используемый в настоящем описании термин «пациент, не подвергавшийся воздействию опиоидов» представляет собой пациента, который не подвергался воздействию лекарственного средства, достаточному для развития какой-либо выраженной устойчивости к лекарственному средству. Используемый в настоящем описании термин «устойчивый к опиоидам пациент» представляет собой пациента, который подвергался воздействию лекарственного средства до такой степени, что развилась некоторая выраженная устойчивость к лекарственному средству.

В еще одних вариантах осуществления в настоящем описании представлен набор, который содержит трансдермальную накладку с опиоидом и напечатанной инструкцией. Напечатанная инструкция может быть в форме вкладыша или печатного текста на контейнере или упаковке и инструктирует пользователя по применению. Например, печатная инструкция может описывать, как следует накладывать каждую накладку, период времени, на который каждую накладку следует накладывать на кожу пациента, и как часто следует удалять каждую накладку и заменять новой накладкой.

Определения

При описании настоящей технологии будут использоваться следующие термины, определения которых указаны ниже. Пока в содержании текста нет ясного указания на иное, используемые в описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа с неопределенным и определенным артиклем включают соответствующие формы множественного числа.

Используемый в настоящем описании термин «трансдермальный(ая)(ое)» относится к использованию кожи, слизистой оболочки и/или других поверхностей тела в качестве входного канала для введения лекарственных средств местным наложением на них лекарственных средств для поступления в системное кровообращение.

Используемый в настоящем описании термин «лекарственное средство» относится к любому материалу, который предназначен для оказания некоторого биологического, благоприятного, терапевтического или другого предполагаемого эффекта, такого как облегчение симптомов расстройства здоровья, но не к агентам (таким как усилители проницаемости), первичный эффект которых состоит в содействии трансдермальной доставке другого биологически активного агента, такого как терапевтическое средство.

Используемый в настоящем описании термин «терапевтически эффективное» относится к количеству лекарственного средства или скорости введения лекарственного средства, необходимым для получения желательного терапевтического результата.

Используемый в настоящем описании термин «усиление проницаемости» предполагает увеличение проницаемости кожи для лекарственного средства в присутствии усилителя проницаемости, по сравнению с проницаемостью кожи для лекарственного средства в отсутствие усилителя проницаемости. «Усиливающее проницаемость количество» усилителя проницаемости представляет собой количество усилителя проницаемости, достаточное для увеличения проницаемости поверхности тела для лекарственного средства, для доставки лекарственного средства с терапевтически эффективной скоростью.

Используемый в настоящем описании термин «акрилат», «полиакрилат» или «акриловый полимер» при ссылке на полимер для клеящего агента или предшественника клеящего агента, относится к полимеру или сополимеру акриловой кислоты, их сложному эфиру (эфирам), акриламиду или акрилонитрилу. Если нет других определений, он может представлять собой гомополимер, сополимер или смесь гомополимеров и/или сополимеров.

Используемый в настоящем описании термин «аналог фентанила» (далее именуемый «аналогом») относится к активным и эффективным анальгетиками, таким как алфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и т.п. Иллюстративная форма представляет собой фентанил в виде основания или аналог.

Используемый в настоящем описании термин «почти насыщенная накладка» относится к накладке, где концентрация лекарственного средства ниже его предела растворимости. Термин «насыщенная накладка» относится к препаративной форме, содержащей диспергированное твердое или жидкое лекарственное средство (например, фентанил в виде основания), в концентрации, превышающей концентрацию насыщения, в резервуаре.

Используемый в настоящем описании термин «однофазная полимерная композиция» относится к композиции, в которой лекарственное средство и все другие компоненты солюбилизированы в полимере и присутствуют в концентрациях не более чем, например, меньших, чем их концентрации насыщения в резервуаре с тем, чтобы не было нерастворенных компонентов, присутствующих в композиции, в течение существенной части периода введения; где все компоненты в комбинации с полимером образуют одну фазу.

Используемый в настоящем описании термин «компонент» относится к элементу внутри лекарственного резервуара, включая без ограничения определенное выше лекарственное средство, добавки, усилители проницаемости, стабилизаторы, красящие агенты, разбавители, пластификаторы, агенты, обеспечивающие прилипание, пигменты, носители, инертные наполнители, антиоксиданты, эксципиенты, желатинизирующие агенты, агенты против раздражения, сосудосуживающие средства и т.п.

Используемый в настоящем описании термин «регулирующая скорость мембрана» относится к мембране, регулирующей скорость высвобождения лекарственного средства, которая расположена между содержащим лекарственное средство резервуаром и поверхностью тела, функционирующей для регулирования скорости переноса лекарственного средства из резервуара на поверхность тела. «Не регулирующая скорость» накладка с фентанилом означает накладку без мембраны, регулирующей скорость.

Термин «накладка с фентанилом DURAGESIC^®» относится к обсужденной выше накладке с фентанилом (см. также настольный справочник для врачей Physicians Desk Reference, 58^th Edition, 2004, pages 1751-1755). «Матричная накладка "DUROGESIC^® SMAT» и «трансдермальная накладка DUROGESIC^® DTRANS^®» относится к накладке для трансдермальной доставки фентанила в полиакриламидной матрице, выпускаемой соответственно в Германии и Великобритании компанией Janssen-Cilag, см. информационные листки «Summary of Product Characteristics of "DUROGESIC^® DTRANS^® transdermal patch» и DUROGESIC^® DTRANS^® transdermal patch "Patient Information Leaflet"», которые общедоступны.

Термин «AUC» означает площадь под кривой, полученной у индивидуума, нанесением на график динамики во времени концентрации оказывающего благоприятное воздействие средства у индивидуума, по данным измерения от времени начала введения до времени "t" после начала введения. AUC_inf представляет площадь под кривой, продолжающейся до времени неопределенности. Для равновесного состояния AUC_SS представляет площадь под кривой в течение периода введения для доз, вводимых до бесконечности. AUC может быть получена анализом образцов сыворотки от пациента. AUC может быть также получена для профилей сывороточной концентрации фентанила, построенной имитацией, на основании данных, полученных в экспериментах. Ожидается, что AUC_SS и AUC_inf идентичны, когда кинетика лекарственного средства является линейной. Было продемонстрировано, что для трансдермального продукта с фентанилом, AUC_SS и AUC_inf биоэквивалентны (Sathyan, et al. "Evaluation of the bioequivalence of two transdermal fentanyl systems following single and repeat applications" Current Medical Research and Opinion 21(12) 1961-1968, 2005).

Используемый в настоящем описании термин «C_max» относится к максимальной концентрации лекарственного средства, например фентанила или его аналога, в крови или плазме.

Используемый в настоящем описании термин «C_min» относится к минимальной концентрации лекарственного средства, например фентанила или его аналога, в крови или плазме.

Используемый в настоящем описании термин «нормализованная C_max (нг/мл/(мг/ч))» относится к C_max (нг/мл), деленной на номинальную скорость введения лекарственного средства (мг/ч). Аналогично нормализованная C_min таким же образом соответствует C_min. Номинальная скорость введения лекарственного средства представляет собой среднюю скорость введения лекарственного средства, предназначенную для его доставки продуктом в течение периода применения (обычно скорость указана на этикетке продукта).

Используемый в настоящем описании термин «биодоступность» относится к скорости и степени, в которой активный ингредиент или активная часть абсорбируются из лекарственного продукта и становятся доступными в участке действия. Скорость и степень устанавливаются фармакокинетическими параметрами, такими как максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме (C_max) и площадь под кривой динамики по времени концентрации лекарственного средства в крови или плазме (AUC).

Два различных продукта считаются «фармакологически эквивалентными», если они оказывают по существу одинаковые терапевтические эффекты при исследовании в одинаковых экспериментальных условиях, как продемонстрировано несколькими способами in vivo и in vitro, как более детально описано ниже. Терапевтические эффекты зависят от различных факторов, таких как активность лекарственного средства, концентрации лекарственного средства в лекарственном резервуаре, растворимости и диффузионной способности лекарственного средства в коже, толщины кожи, концентрации лекарственного средства в пределах участка наложения на кожу и т.п., как более детально описано ниже. В целом, фармакологическая эквивалентность демонстрируется с использованием таких показателей, как площадь под кривой (AUC).

AUC, C_max и C_min представляют собой параметры, которые связаны с характеристиками накладки. Мак