Способ получения третичных аминов

Способ получения третичных аминов

Реферат

Изобретение относится к способу получения третичных аминов, в частности к новому способу гидрирования енаминов, который применим в условиях лаборатории и позволяет получать насыщенные третичные амины общей формулы

которые находят применение как полупродукты в органическом синтезе.

Известен способ получения третичных аминов гидрированием енаминов с ароматическими группами водородом при атмосферном давлении в присутствии металлокомплексного родиевого катализатора, протекающий в метаноле при комнатной температуре в течение 10 часов с получением соответствующих третичных аминов [Tararov V.I., Kadyrov R., Riermeier Т.H., Holz J., Borner A. / Rhodium(I) catalyzed asymmetric hydrogenation of enamines // Tetrahedron Lett. 2000, 41, p.2351-2355]. Недостатком этого способа является дороговизна и труднодоступность используемого родиевого комплексного катализатора. Данным методом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ гидрирования енаминов алюмогидридом лития в диэтиловом эфире [Reduction of enamines of the 3,3-dialkyl-3,4-dihydroisoquinoline series / M.S.Gavrilov, V.S.Shklyaev and В.B.Aleksandrov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - Vol.23, 1987. - №8, - p.871-874]. Недостатком метода является использование пожароопасных диэтилового эфира и алюмогидрида лития. Данным методом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения третичных аминов восстановительным аминированием альдегидов и кетонов вторичными аминами и водородом при давлении до 50 атмосфер в присутствии металлокомплексного родиевого катализатора [A Scrutiny on the Reductive Amination of Carbonyl Compounds Catalyzed by Homogeneous Rh(I) Diphosphane Complexes / Vitali I. Tararov, Renat Kadyrov, Thomas H. Riermeier, Armin Borner // Adv. Synth. Catal. 2002, 344, No.2. - p 200-208]. Недостатком метода является использование дорогостоящего родиевого катализатора, протекание побочного процесса гидрирования исходных карбонильных соединений. Данным способом не получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ гидрирования енаминов с фрагментом норборнана, протекающий на катализаторах группы палладия и платины при атмосферном давлении водорода [STEREOSELECTIVITY IN THE CATALYTIC HYDROGENATION OF AN EN AMINE. SELECTIVE FORMATION OF EITHER CIS- OR TRANS- TERTIARY AMINES / David C. Horwell, Graham H. Timms // SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 1979. - 9(3), p.223-231]. Недостатком этого способа является дороговизна используемых катализаторов. Данным методом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ гидрирования енаминов β-кетоэфиров с получением вторичных аминов водородом при атмосферном давлении с использованием в качестве катализатора гидроокиси палладия на угле [Stereoselective synthesis of β-aryl-β-amino esters / Judith H. Cohen, Ahmed F. Abdel-Magid, Harold R. Almond, Jr., Cynthia A. Maryanoff // Tetrahedron Letters 43 (2002) 1977-1981]. Недостатком этого способа является дороговизна палладиевого катализатора. Данным методом не были получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ гидрирования енаминов ряда 1-метил-5-арил-2,3-дигидропиррола водородом при атмосферном давлении на металлокомплексном иридиевом катализаторе [Iridium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Cyclic Enamines // Guo-Hua Hou, Jian-Hua Xie, Pu-Cha Yan, Qi-Lin Zhou // J. Am. Chem. Soc., 2009, 131 (4), pp 1366-1367]. Недостатком метода является использование дорогостоящего иридиевого катализатора, данным способом не получены соединения заявляемой структурной формулы.

Известен способ гидрирования енаминов триацетоксиборгидридом натрия в смеси дихлорэтан - уксусная кислота с последующим выделением третичных аминов [Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures / А.F. Abdel-Magid, K.G. Carson, B.D. Harris, C.A. Maryanoff, R.D. Shah // J. Org. Chem. 1996, 61, pp.3849-3862]. Недостатком метода является использование достаточно труднодоступного восстановителя. Данным способом получено только одно соединение заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является способ получения третичных аминов при восстановлении енаминов муравьиной кислотой при 100°С c выходом 35-85% [Formic acid reduction of enamines. Scope of the reaction / A. Nilsson, R. Carlson // Acta Chemica Scandinavica B, Vol.39, №3. - 1989. - p.187-190].

Недостатком данного метода является необходимость использования муравьиной кислоты - токсичного и менее доступного гидрирующего агента, чем водород. Данным способом было получено только одно соединение заявляемой структурной формы.

Задачей заявляемого способа является разработка технологичного способа получения третичных аминов гидрированием енаминов газообразным водородом, не требующего использования дорогостоящих катализаторов и сложных технологических условий, который будет позволять достигать высоких значений выхода по исходным енаминам в условиях химической лаборатории с использованием доступных реагентов.

Техническим результатом является упрощение метода получения соединений заявляемой структурной формулы.

Поставленный результат достигается в новом способе третичных аминов общей формулы

заключающемся в гидрировании енаминов, отличающемся тем, что в качестве енаминов используют: 2-метил-3-(N-пиперидино)пропен, 2-метил-3-(N-морфолино)пропен, 1-(N-пиперидино)циклогексен-1, 1-(N-морфолино)циклогексен-1 или 1,4-дициклогекс-1-енилпиперазин, и гидрирование проводят водородом при атмосферном давлении в присутствии катализатора, в качестве которого используют наночастицы никеля, получаемые восстановлением хлорида никеля (II) боргидридом натрия in situ в среде изопропанола при температуре 40-70°C в течение 5-6 часов.

Сущностью метода является реакция гидрирования енаминов из ряда: 2-метил-3-(N-пиперидино)пропен, 2-метил-3-(N-морфолино)пропен, 1-(N-пиперидино)циклогексен-1, 1-(N-морфолино)циклогексен-1 или 1,4-дициклогекс-1-енилпиперазин газообразным водородом в среде изопропанола в присутствии наночастиц никеля. В предлагаемом изобретении весь синтез проводится в одну стадию: получение катализатора и гидрирование протекают in-situ. Также достоинством предлагаемого изобретения является использование доступного и дешевого водорода при атмосферном давлении, что позволяет упростить и удешевить способ получения целевых продуктов.

Способ осуществляется следующим образом.

В плоскодонную колбу загружается порошкообразный боргидрид натрия и безводный хлорид никеля (II) в мольном соотношении 2:1 по реакции

NiCl₂+2NaBH₄+6(СН₃)₂СНОН=Ni⁰+2NaCl+2В(ОСН(СН₃)₂)₃+4Н₂,

в качестве растворителя используется изопропанол. Количество боргидрида натрия рассчитывается исходя из количества получаемого катализатора с незначительным избытком, и следовательно, гидрирования енаминов с циклогексеновой группой не происходит. После получения черного, прозрачного в тонком слое коллоидного раствора металла загружается гидрируемый субстрат и через реакционную массу в течение 5-6 часов при температуре 40-70°C при атмосферном давлении барботируется газообразный водород, который предварительно пропускается через слой концентрированной серной кислоты для очистки от следов влаги. Катализатор в ходе реакции коагулирует и образовываются агломераты частиц, которые затем могут быть отделены фильтрованием. Для коагуляции частиц катализатора в реакционную смесь добавляют небольшое количество воды. Из фильтрата выделяют целевой продукт перегонкой при атмосферном давлении или в вакууме. Свойства синтезированных веществ соответствуют литературным данным.

Стабилизации коллоидных растворов наночастиц металлов не требуется, это значительно упрощает и удешевляет предлагаемый способ гидрирования. Так как и при синтезе катализатора, и восстановлении заявленных веществ используются одинаковые условия, весь процесс сводится к одностадийному синтезу, при котором катализатор образуется in-situ из хлорида никеля (II).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

N-Изобутилпиперидин

В плоскодонную колбу на магнитной мешалке, снабженную барботером и обратным холодильником, загружают суспензию 0.58 г (0,016 моль) боргидрида натрия в 20 мл изопропанола, после чего постепенно присыпают 1 г (0,0077 моль) безводного хлорида никеля (II), при этом образуется черный коллоидный раствор наночастиц никеля. После этого добавляют 14,1 г (0,1 моль) 2-метил-3-(N-пиперидино)пропена и включают барботаж водорода. Реакцию проводят при нагреве до 50°C в течение 5 часов. По окончании реакции добавляют 2 мл воды, при этом коллоидный катализатор коагулирует и отфильтровывается. Из фильтрата отгоняют изопропанол, остаток перегоняют при атмосферном давлении, получают 12,7 г (0,09 моль, 90%) N-изобутилпиперидина, бесцветная жидкость, т.к. 162-164°C. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 0.49 т (6Н, 2 CH₃); 1.04 с (2Н, CH₂); 1.17 с (4Н, 2CH₂); 1.34-1.41 м (1Н, CH); 1.60 д (2Н, CH₂N); 1.91 т (4Н, (CH₂)₂N).

Пример 2.

N-Изобутилморфолин

В плоскодонную колбу на магнитной мешалке, снабженную барботером и обратным холодильником, загружают суспензию 0.6 г (0,017 моль) боргидрида натрия в 20 мл изопропанола, после чего постепенно присыпают 1 г (0,0077 моль) безводного хлорида никеля (II), при этом образуется черный коллоидный раствор наночастиц никеля. После этого добавляют 15,7 г (0,11 моль) 2-метил-3-(N-морфолино)пропена и включают барботаж водорода. Реакцию проводят при нагреве 40°C в течение 5 часов. По окончании реакции добавляют 2 мл воды, при этом коллоидный катализатор коагулирует и отфильтровывается. Из фильтрата отгоняют изопропанол, остаток перегоняют при атмосферном давлении, получают 14,6 г (0,102 моль, 93%) N-изобутилморфолина, бесцветная жидкость, т.к. 166-168°C (по лит. данным т.к. 167°C). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.83 т (6Н, 2; CH₃); 1.65-1.73 м (1H, CH); 1.97 д (2Н, CH₂N); 2.26 с (4Н, (CH₂)₂N); 3.52 т (4Н, (CH₂)₂O).

Пример 3.

N-Циклогексилпиперидин

В плоскодонную колбу на магнитной мешалке, снабженную барботером и обратным холодильником, загружают суспензию 0.58 г (0,016 моль) боргидрида натрия в 20 мл изопропанола, после чего постепенно присыпают 1 г (0,0077 моль) безводного хлорида никеля (II), при этом образуется черный коллоидный раствор наночастиц никеля. После этого добавляют 16,5 г (0,1 моль) 1-(N-пиперидино)циклогексена-1 и включают барботаж водорода. Реакцию проводят при нагреве до 60°C в течение 6 часов. По окончании реакции добавляют 3 мл воды, при этом коллоидный катализатор коагулирует и отфильтровывается. Из фильтрата отгоняют изопропанол, остаток перегоняют при атмосферном давлении, получают 15,4 г (0,092 моль, 92%) N-циклогексилпиперидина, бесцветная жидкость, т.к. 233-238°C (по лит. данным т.к. 231-234°C). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.06-1.71 м (16Н, 8 СН₂); 2.12 м (1H, CHN); 2.36 т (4Н, CH₂N).

Пример 4.

N-Циклогексилморфолин

В плоскодонную колбу на магнитной мешалке, снабженную барботером и обратным холодильником, загружают суспензию 0.58 г (0,016 моль) боргидрида натрия в 20 мл изопропанола, после чего постепенно присыпают 1 г (0,0077 моль) безводного хлорида никеля (II), при этом образуется черный коллоидный раствор наночастиц никеля. После этого добавляют 26,7 г (0,15 моль) 1-(N-морфолино)циклогексена-1 и включают барботаж водорода. Реакцию проводят при нагреве до 50°C в течение 5 часов. По окончании реакции смесь охлаждают, добавляют 6 мл воды, отделяют катализатор. Изопропанол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме водоструйного насоса, получают 21,3 г (0,126 моль, 84%) N-циклогексилморфолина, бесцветная жидкость, т.к. 140-142°C/25 мм рт. рт. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.03-1.77 м (10Н, 5 CH₂); 2.05 м (1H, CHN); 2.40 т (4Н, 2CH₂N); 3.48 т (4Н, 2CH₂O).

Пример 5.

N,N-Дициклогексилпиперидин

В плоскодонную колбу на магнитной мешалке, снабженную барботером и обратным холодильником, загружают суспензию 0.58 г (0 016 моль) боргидрида натрия в 20 мл изопропанола, после чего постепенно присыпают 1 г (0,0077 моль) безводного хлорида никеля (II), при этом образуется черный коллоидный раствор наночастиц никеля. После этого добавляют 25 г (0,10 моль) 1,4-дициклогекс-1-енилпиперазина и включают барботаж водорода. Реакцию проводят при нагреве до 70°C в течение 6 часов. По окончании реакции смесь охлаждают, добавляют 5 мл воды, отделяют катализатор фильтрованием. Из фильтрата отгоняют изопропанол, остаток перегоняют в вакууме водоструйного насоса, получают 21,75 г (0,087 моль, 87%) N,N-дициклогексилпиперидина, бесцв. кристаллы, т.к. 242-246°С/20 мм рт.ст., т.пл. 98-100°C. Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 1.10-1.72 м (20Н, 10 CH₂); 2.05 м (2Н, 2 CHN); 2.39 т (8Н, 2 CH₂N).

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в лабораторных условиях;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Выводы

Разработан новый способ получения третичных аминов гидрированием енаминов с циклогексеновой группой газообразным водородом при атмосферном давлении в присутствии наночастиц никеля с последующим выделением продуктов, который протекает с высоким выходом по исходным веществам.

Способ получения третичных аминов общей формулы , ; , , заключающийся в гидрировании енаминов, отличающийся тем, что в качестве енаминов используют: 2-метил-3-(N-пиперидино)пропен, 2-метил-3-(N-морфолино)пропен, 1-(N-пиперидино)циклогексен-1, 1-(N-морфолино)циклогексен-1 или 1,4-дициклогекс-1-енилпиперазин, и гидрирование проводят водородом при атмосферном давлении в присутствии катализатора, в качестве которого используют наночастицы никеля, получаемые восстановлением хлорида никеля(II) боргидридом натрия in situ, в среде изопропанола при температуре 40-70°C в течение 5-6 часов.