Новые 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловые соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека и в косметических средствах

Новые 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловые соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека и в косметических средствах

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловым соединениям в качестве промышленных и полезных продуктов. Изобретение также относится к способу их получения и к их применению в качестве ингибиторов тирозиназ, в фармацевтической или косметической композициях для применения для лечения или предотвращения пигментных нарушений.

Пигментация кожи, в частности пигментация кожи человека, является результатом синтеза меланина дендритными клетками, меланоцитами. Меланоциты содержат органеллы, называемые меланосомами, которые переносят меланин в верхние слои кератиноцитов, которые затем транспортируются на поверхность кожи посредством дифференцировки эпидермиса (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem. Photobiol. 1996; 63:1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J. 1991; 5:2902-2909).

Среди ферментов меланогенеза, ключевым ферментом является тирозиназа, которая катализирует первые два этапа синтеза меланина. Гомозиготные мутации тирозиназы вызывают окулокутанный альбинизм типа 1, характеризующийся полным отсутствием синтеза меланина (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem. J. 2001; 355:259-269).

Для лечения нарушений пигментации, являющихся результатом увеличения продукции меланина, для которых нет лечения, которое бы удовлетворяло все ожидания пациентов и дерматологов, важно разработать новые терапевтические подходы.

Большинство из осветляющих кожу соединений, которые уже известны, являются фенолами и гидрохиноновыми производными. Эти соединения ингибируют тирозиназу, но большинство из них являются цитотоксическими для меланоцитов вследствие образования хинонов. Существует риск того, что это токсическое действие вызовет постоянную депигментацию кожи. Получение соединений, которые могут ингибировать меланогенез, в это же время являясь очень слабо цитотоксическими или не обладая токсичностью в отношении меланоцитов, является наиболее желательным.

Среди соединений, уже описанных в литературе, в патентной заявке WO 99/15148 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-циклоалкилрезорцинолов.

В патенте FR2704428 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-гелогенрезорцинолов.

В патентных заявках WO 2006/097224 и WO 2006/097223 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-циклоалкилметилрезорцинолов.

В патентной заявке WO 2005/085169 в качестве депигментирующего средства описано применение алкил-3-(2,4-дигидроксифенил)пропионата.

В патентной заявке WO 2004/017936 описано применение 3-(2,4-дигидроксифенил)акриламида в качестве депигментирующего средства.

В патентной заявке WO 2004/052330 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-[1,3]дитиан-2-илрезорцинолов.

Более конкретно, в патенте EP 0341664 в качестве депигментирующих средств описано применение 4-алкилрезорцинолов, среди которых 4-н-бутилрезорцинол, также известный как руцинол, является частью композиции депигментирующего крема, продаваемого под названием иклен (Iklen®).

Неожиданно и на удивление заявители к настоящему времени выявили, что новые соединения с 4-(азациклоалкил)бензол-1,3-диоловой структурой обладают очень хорошей ингибирующей активностью в отношении фермента тирозиназы и очень низкой цитотоксичностью. Кроме того, эти соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фермента тирозиназы, которая является большей, чем ингибирующая активность руцинола, в то же время являясь менее цитотоксической в отношении меланоцитов, чем руцинол.

Эти соединения находят применение в лечении человека, в частности в дерматологии и в области косметологии.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), приведенной ниже:

где:

R1 представляет собой:

- C₁-C₅-алкиловый радикал,

- C₃-C₆-циклоалкиловый радикал,

- ариловый радикал,

- замещенный ариловый радикал,

- аралкиловый радикал,

- C₁-C₅-алкокси радикал,

- аминовый радикал, соответствующий структуре (a):

где R2 представляет собой:

- водород,

- C₁-C₅-алкиловый радикал,

- C₃-C₆-циклоалкиловый радикал,

- ариловый радикал,

- замещенный ариловый радикал,

- пиридиловый радикал,

- аралкиловый радикал,

- радикал, соответствующий структуре (b):

где значение p может представлять собой 1 или 2,

- радикал, соответствующий структуре (c)

где R4 представляет собой:

- карбоксиметиловый, -COOCH₃, или карбоксиэтиловый, -COOEt, радикал,

- C₁-C₃-алкиловый радикал,

- водород,

и R5 представляет собой:

- замещенный или незамещенный ариловый радикал,

- C₃-C₆-циклоалкиловый радикал,

- пиридил,

и R3 представляет собой:

- водород,

- C₁-C₅-алкиловый радикал;

R1 также может представлять собой радикал, соответствующий формуле (d):

где R6 представляет собой:

- водород,

- C₁-C₅-алкиловый радикал,

- C₃-C₆-циклоалкиловый радикал,

- ариловый радикал,

- замещенный ариловый радикал,

- пиридиловый радикал,

- аралкиловый радикал,

R7 представляет собой:

- водород,

- C₁-C₅-алкиловый радикал,

и R8 представляет собой:

- водород,

- гидроксил,

- аминовый радикал,

- C₁-C₃-алкокси радикал;

Y представляет собой водород или фтор, и

значение m и n может представлять собой 0, 1 или 2,

а также к солям соединений формулы (I) и их изомерным и энантиомерным формам.

Среди солей соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемым основанием предпочтительно можно указать соли с органическим основанием или с неорганическим основанием.

Подходящие неорганические основания представляют собой, например, гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид кальция.

Подходящие органические основания представляют собой, например, морфолин, пиперазин или лизин.

Соединения общей формулы (I) также могут существовать в форме гидратов или сольватов.

Растворители, подходящие для образования сольватов представляют собой, например, спирты, такие как этанол или изопропанол.

Термин "C₁-C₅-алкил" по настоящему изобретению означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода.

Термин "C₁-C₃-алкил" по настоящему изобретению означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода.

Термин "C₃-C₆-циклоалкил" по настоящему изобретению означает циклическую насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "арил" по настоящему изобретению означает фенил или нафтил.

Термин "замещенный арил" по настоящему изобретению означает фенил или нафтил, замещенные одной или несколькими группами атомов, выбранных из алкила, алкокси, фтора и трифторметила.

Термин "аралкил" по настоящему изобретению означает C₁-C₅-алкиловый радикал, как определено выше, замещенный замещенным или незамещенным ариловым радикалом.

Термин "C₁-C₅-алкокси" по настоящему изобретению означает атом кислорода, замещенный линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 5 атомов углерода.

Термин "C₁-C₃-алкокси" по настоящему изобретению означает атом кислорода, замещенный линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 3 атомов углерода.

По настоящему изобретению, соединения общей формулы (I), являющиеся особенно предпочтительными, представляют собой соединения, где:

- R1 представляет собой аралкиловый радикал или аминовый радикал, соответствующий структуре (a):

где R2 представляет собой:

- C₁-C₅-алкиловый радикал,

- аралкиловый радикал или

- радикал, соответствующий структуре (d):

где R4 представляет собой:

- карбоксиметиловый, -COOCH₃, или карбоксиэтиловый, -COOEt, радикал,

- C₁-C₃-алкиловый радикал,

и R5 представляет собой:

- замещенный или незамещенный ариловый радикал,

и R3 представляет собой водород,

- Y представляет собой атом водорода или фтора,

- m=1 и n=1,

а также соли этих соединений общей формулы (I) и их изомерные и энантиомерные формы.

Среди соединений формулы (I), составляющих часть контекста настоящего изобретения, в частности можно указать следующие:

1: трет-бутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты

2: [3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-ил]фенилметанон

3: пентиламид 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты

4: трет-бутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

5: изобутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

6: циклогексиламид 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

7: фениламид 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

8: (4-фторфенил)амид 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

9: (4-трифторметилфенил)амид 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

10: этиловый эфир 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

11: [4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]фенилметанон

12: бутиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

13: пропиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

14: 1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]бутан-1-он

15: 1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-метилпропан-1-он

16: фениламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

17: (4-фторфенил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

18: п-толиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

19: фенэтиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

20: (3-фторфенил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

21: ((R)-1-фенилэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

22: метилфениламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

23: пиридин-2-иламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

24: ((S)-1-фенилэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

25: ((S)-1-фенилпропил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

26: (R)-2-амино-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он

27: 1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он

28: 2-фторбензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

29: 3-фторбензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

30: 4-фторбензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

31: бензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

32: 2-метилбензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

33: 3-метилбензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

34: 4-метилбензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

35: 2-метоксибензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

36: 3-метоксибензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

37: 4-метоксибензиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

38: ((S)-1-п-толилэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

39: [(S)-1-(4-фторфенил)этил]амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

40: (S)-индан-1-иламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

41: ((S)-1-нафтален-1-илэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

42: ((S)-1-нафтален-2-илэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

43: [(S)-1-(4-метоксифенил)этил]амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

44: [(S)-1-(3-метоксифенил)этил]амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

45: (S)-2-амино-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он

46: ((S)-1-фенилэтил)амид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

47: (R)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилэтанон

48: (S)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилэтанон

49:(R)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-3-фенилпропан-1-он

50: (S)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-3-фенилпропан-1-он

51: (R)-2-амино-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)этанон

52: (R)-2-амино-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-фенилэтанон

53: (S)-2-амино-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-фенилэтанон

54: (R)-2-амино-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-(4-трифторметилфенил)этанон

55: 2-амино-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-фенилбутан-1-он

56: (S)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-метокси-2-фенилэтанон

57: ((S)-1-циклогексилэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

58: (1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

59: метиловый эфир (R)-{[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты

60: (пиридин-3-илметил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

61: (пиридин-4-илметил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

62: бензиламид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

63: бутиламид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

64: (3-фторфенил)амид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

65: фенэтиламид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

66: метиловый эфир (R)-{[4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты

67: (S)-индан-1-иламид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

68: [(S)-1-(4-метоксифенил)этил]амид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

69: ((S)-1-циклогексилэтил)амид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

70: (R)-1-[4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилэтанон

71: (S)-1-[4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилэтанон

72: (R)-2-амино-1-[4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)-пиперидин-1-ил]-2-фенилэтанон

73: (S)-2-амино-1-[4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)-пиперидин-1-ил]-2-фенилэтанон

74: (R)-1-[4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилпропан-1-он

75: (S)-1-[4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилпропан-1-он

76: (R)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилпропан-1-он

77: (S)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилпропан-1-он

78: метиловый эфир (R)-{[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбонил]амино}-(4-фторфенил)уксусной кислоты

79: метиловый эфир (S)-{[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбонил]амино}-(4-фторфенил)уксусной кислоты

80: (R)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-3-фенилпропан-1-он

81: (S)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-3-фенилпропан-1-он

82: (пиридин-3-илметил)амид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

83: (пиридин-4-илметил)амид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

84: ((R)-1-фенилэтил)амид (5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

85: (R)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилбутан-1-он

86: (S)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-фенилбутан-1-он

87: (S)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтанон

88: (R)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтанон

89: (S)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этанон

90: (R)-1-[4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]-2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этанон

91: циклогексилметиламид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

92: циклогексилметиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

93: (2-этилбутил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

94: (2-этилбутил)амид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

95: циклопентилметиламид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

96: циклопентилметиламид 4-(5-фтор-2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

97: (6-метилпиридин-3-илметил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

98: (4-метилпиридин-3-илметил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

99: (5-метилпиридин-3-илметил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

100: (2-метилпиридин-3-илметил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

101: (2,6-диметилпиридин-4-илметил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

102: (2-пиридин-2-илэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

103: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

104: (2-пиридин-4-илэтил)амид 4-(2,4-дигидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Соединения общей формулы (I) получают в соответствии с общей схемой реакций, представленной на фигуре 1.

В присутствии бутиллития проводят реакцию соединений 2,4-бис(бензилокси)бромбензол (X=Br; Y=H) или 1,5-бис(бензилокси)-2-фтор-4-йодбензол (X=I; Y=F) (1), которые являются коммерчески доступными или получаемыми общепринятыми способами синтеза (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) (в случае соединений фтора Mottram, L. F.; Boonyarattanakalin, S.; Kovel, R. E.; Peterson, B.R. Organic Letters 2006, 8(4), 581-584), например, с азациклоалканонами (2), которые являются коммерчески доступными или получаемыми общепринятыми способами синтеза (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), с получением соответствующих бензиловых спиртов общей формулы (3), где Y=H или F и Z=этил или трет-бутил (Annoura, H.; Nakanishi, K.; Uesugi, M.; Fukunaga, A.; Imajo, S.; Miyajima, A.; Tamura-Horikawa, Y.; Tamura, S.; Bioorg. Med. Chem. 2002, 10 (2), 371-383).

Соединения общей формулы (4) получают гидрированием бензиловых спиртов общей формулы (3) в присутствии водорода и катализатора на основе палладия, такого как, например, палладий на угле, в растворителе, таком как метанол (Merschaert, A.; Delhaye, L.; Kestemont, J.-P.; Brione, W.; Delbeke, P.; Mancuso, V.; Napora, F.; Diker, K.; Giraud, D.; Vanmarsenille, M.; Tetrahedron Lett. 2003, 44 (24), 4531-4534).

Для получения соединения общей формулы (5) соединения общей формулы (4) можно бензилировать с применением бензилбромида и основания, например, такого как карбонат калия, в растворителе, например, таком как метилэтилкетон (Bolek, D.; Guetschow, M.; J. Heterocycl. Chem. 2005, 42 (7), 1399-1403).

Соединения общей формулы (5) превращают в амины общей формулы (6), например, воздействием трифторуксусной кислоты, если Z=трет-бутил (Kasyan, A.; Wagner, C.; Maier, M. E.; Tetrahedron 1998, 54 (28), 8047-8054), или, например, воздействием водного раствора гидроксида калия, если Z=этил (Morice, C.; Domostoj, M.; Briner, K.; Mann, A.; Suffert, J.; Wermuth, C.-G.; Tetrahedron Lett. 2001, 42 (37), 6499-6502).

Затем соединения общей формулы (6) преобразуют в соединения общей формулы (7).

соединения общей формулы (7) могут:

- или представлять собой карбамиды: их получают реакцией соединений общей формулы (6), например, с изоцианатами (Ranise, A.; Schenone, S.; Bruno, O.; Bondavalli, F.; Filippelli, W.; Falcone, G.; Rivaldi, B.; Farmaco. 2001, 56 (9), 647-657);

- или представлять собой амиды: их получают реакцией соединений общей формулы (6), например, с ацилхлоридами (Katritzky, A. R.; Singh, S. K.; Cai, C.; Bobrov, S.; J. Org. Chem. 2006, 71 (9), 3364-3374) или с ацидами (De Laszlo, S. E.; Allen, E. E.; Li, B.; Ondeyka, D.; Rivero, R.; Malkowitz, L.; Molineaux, C.; Siciliano, S. J.; Springer, M. S.; Greenlee, W. J.; Mantlo, N.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7 (2), 213-218);

- или представлять собой карбаматы: их получают реакцией соединений общей формулы (6), например, с хлорформиатами (Brackeen, M. F.; Cowan, D. J.; Stafford, J. A.; Schoenen, F. J.; Veal, J. M.; Domanico, P. L.; Rose, D.; Strickland, A. B.; Verghese, M.; Feldman, P. L.; J. Med. Chem. 1995, 38 (24), 4848-4854).

В конечном итоге, получают соединения общей формулы (I) гидрированием соединений общей формулы (7) в присутствии водорода и катализатора на основе палладия, например, такого как палладий на угле, в растворителе, например, таком как метанол.

Таким образом, изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), как определено выше, в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), как определено выше, в качестве лекарственного средства, где указанное соединение обладает ингибирующим тирозиназу действием.

Изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), как определено выше, для получения фармацевтической или косметической композиции, где указанное соединение обладает ингибирующим тирозиназу действием.

Преимущественно значение IC₅₀ соединений по настоящему изобретению (доза, ингибирующая 50% ферментативной активности) в отношении тирозиназы является меньшим или равным 10 мкМ, а более конкретно - меньшим или равным 1 мкМ.

Изобретение также относится к соединению общей формулы (I) для его применения для лечения и/или предотвращения пигментных нарушений.

Фактически соединения общей формулы (I) по изобретению особенно пригодны для применения, связанного с лечением или предотвращением пигментных нарушений, таких как мелазма, хлоазма, лентигиноз, старческое лентиго, неравномерная гиперпигментация, связанная со старением кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей, веснушчатостью, поствоспалительной гиперпигментацией вследствие царапин, ожогов, рубцов, дерматоза, контактной аллергии; невусы, генетически определенная гиперпигментация, гиперпигментация метаболического или связанного с лекарственными средствами происхождения, меланомы или другие очаги гиперпигментации.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для применения, в частности, для лечения указанных выше состояний, и которая характеризуется тем, что она содержит в фармацевтически приемлемом носителе, совместимом с выбранным для указанной композиции способом введения, соединение общей формулы (I) в форме одного из своих изомеров или энантиомеров, или его соли с фармацевтически приемлемым основанием.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" предназначен для обозначения среды, которая совместима с кожей, слизистыми оболочками и производными кожи.

Композицию по изобретению можно вводить местно. Предпочтительно фармацевтическая композиция упакована в форме, подходящей для местного применения.

При местном применении фармацевтическая композиция по изобретению более конкретно предназначена для применения в лечении кожи и слизистых оболочек и может находиться в жидкой, пастообразной или твердой форме, а более конкретно в форме мазей, кремов растворов или гелей.

Концентрация соединений по изобретению в композициях, используемых для местного применения, как правило, составляет от 0,001% до 10% по массе, предпочтительно - от 0,01% до 5% по массе относительно общей массы композиции.

Соединения общей формулы (I) по изобретению также находят применения в области косметики, в частности в защите от вредных составляющих солнечного света, для предотвращения вызванного действием света или возрастного старения кожи и тканей, схожих с кожей и/или борьбы с ними.

Таким образом, объектом изобретения также является композиция, содержащая в косметически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I). Термин "косметически приемлемый носитель" предназначен для обозначения носителя, который совместим с кожей, слизистыми оболочками и тканями, схожими с кожей.

Объектом настоящего изобретения также является косметическое применение композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), для предотвращения и/или лечения признаков старения и/или кожи.

Объектом настоящего изобретения также является косметическое применение композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), для гигиены тела или волос.

Косметическая композиция по изобретению, содержащая в косметически приемлемом носителе соединение общей формулы (I), или одну из его изомерных и энантиомерных форм или его соль с косметически приемлемым основанием, в частности может находиться в форме крема, молочка, геля, суспензий микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул, пропитанных салфеток, растворов, спреев, пен, карандашей, мыла, моющих основ или шампуней.

Концентрация соединения общей формулы (I) в косметической композиции предпочтительно составляет от 0,001% до 10% по массе относительно общей массы композиции.

Фармацевтические и косметические композиции, как описано выше, также могут содержать инертные добавки или даже фармакодинамически активные относительно фармацевтических композиций добавки или комбинации этих добавок и, в частности:

- увлажнители;

- усилители вкуса;

- консерванты, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;

- стабилизаторы;

- регуляторы влажности;

- регуляторы pH;

- модификаторы осмотического давления;

- эмульгаторы;

- экранирующие средства от УФ-A и УФ-B;

- антиоксиданты, такие как α-токоферол, бутилированный гидроксианизол или бутилированный гидрокситолуол, супероксиддисмутаза, восстановленный кофермент Q; пиросульфит натрия;

- смягчающие средства;

- увлажняющие средства, такие как глицерин, PEG 400, тиаморфолинон и его производные или мочевина;

- противосеборрейные или противоугревые средства, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистамин, их соли или их производные или бензоилпероксид.

Понятно, что специалисты в данной области смогут проследить за выбором оптимального соединения(ий) для добавления в эти композиции так, чтобы благоприятные свойства, по существу связанные с настоящим изобретением, не нарушались или по существу не нарушались рассматриваемым добавлением.

Далее посредством иллюстрации и без какого-либо ограничительного характера будут приведены несколько примеров получения соединений общей формулы (I) по изобретению, результатов исследования биологической активности этих соединений, а также различные препараты на основе таких соединений.

ПРИМЕР 1: трет-бутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты

a) 2,4-бис(бензилокси)-1-бромбензол

106,6 г (0,771 моль, 3 экв.) карбоната калия (325 меш) добавляют в раствор 50,1 г (0,257 моль, 1 экв.) 97% 4-бромрезорцинола в 500 мл ацетона. Реакционную смесь охлаждают до 5-10°C и добавляют по каплям 75 мл (0,630 моль, 2,45 экв.) бензилбромида. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, а затем нагревают при 50°C в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и затем остаток обрабатывают смесью вода/этилацетат. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, и органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток (114,34 г) подвергают хроматографии на силикагеле (600 г), проводя элюирование гептаном/дихлорметаном 90/10.

Получают 94,4 г 2,4-бис(бензилокси)-1-бромбензола в форме белых кристаллов. Выход=99%.

b) трет-бутиловый эфир 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты

В 100-мл трехгорлой колбе в 60 мл тетрагидрофурана растворяют 5 г 2,4-бис(бензилокси)-1-бромбензола. Смесь охлаждают до -70°C, а затем добавляют 11,4 мл 2,5M н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 1 часа, а затем по каплям добавляют 2,8 г 1-Boc-азетидин-3-она, растворенного в 4 мл THF. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 2 часов, а затем оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливают в 40 мл 2 М раствора соляной кислоты, а затем экстрагируют 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают 50 мл воды, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (колонка AnaLogix SF40-80 g), проводя элюирование гептаном/этилацетатом 80/20. Получают 2,2 г трет-бутилового эфира 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты. Выход: 37%.

c) трет-бутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты

1 г трет-бутилового эфира 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты растворяют в смеси 20 мл этилацетата/10-мл метанола, а затем добавляют 0,2 г 10% палладия на угле. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют, а затем остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 7/3). Получают 0,16 г трет-бутилового эфира 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты. Выход=28%.

¹H ЯМР (DMSO, 400 мГц): 1,38 (с, 9H); 3,72 (м, 1H); 3,85 (уш.м, 2H); 4,07 (уш.м, 2H); 6,17 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,27 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H); 9,12 (с, 1H); 9,32 (с, 1H).

¹³C ЯМР (DMSO, 100 мГц): 28,1, 55, 102,4, 105,9, 117,9, 127,6, 155,8, 156,0, 157,0.

ПРИМЕР 2: [3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-ил]фенилметанон

a) трет-бутиловый эфир 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-карбоновой кислоты

В 25-мл круглодонную колбу малыми порциями добавляют в раствор 0,86 г трет-бутилового эфира 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты (пример 1) в 9 мл метилэтилкетона 1,35 г карбоната калия.

Добавляют по каплям 0,93 мл бензилбромида и затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и затем остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 70/30).

Получают 1,1 г трет-бутилового эфира 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-карбоновой кислоты. Выход=76%.

b) трифторацетат 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидина

В 25-мл круглодонной колбе растворяют 1 г трет-бутилового эфира 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-карбоновой кислоты в 10-мл дихлорметана, а затем добавляют 2,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворители выпаривают и затем остаток обрабатывают простым изопропиловым эфиром. Получают 0,92 г 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидинтрифторацетата. Выход=90%.

c) [3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-ил]фенилметанон

В 10-мл круглодонной колбе растворяют 0,25 г 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидинтрифторацетата в 5 мл тетрагидрофурана в присутствии 0,1 мл N,N-диизопропилэтиламина. Добавляют 0,07 мл бензоилхлорид и затем смесь перемешивают в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и затем органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 9/1). Получают 0,2 г [3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-ил]фенилметанон. Выход=82%.

d) [3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-ил]фенилметанон

В 10-мл круглодонной колбе растворяют 0,2 г [3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-ил]фенилметанона в 6 мл метанола в присутствии 0,1 г 10% палладия на угле. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и затем остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1/1).

Получают 0,08 г [3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-ил]фенилметанона. Выход=67%.

¹H ЯМР (DMSO, 400 мГц): 3,86 (м, 1H); 4,04 (м, 1H); 4,29 (м, 2H); 4,58 (т, J=8,6 Гц, 1H); 6,19 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,28 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,47 (м, 3H); 7,63 (д, J=8 Гц, 2H) 9,14 (с, 1H); 9,37 (с, 1H).

¹³C ЯМР (DMSO, 100 мГц): 29,3, 54,2, 58,7, 102,4, 105,9, 117,8, 127,7, 127,8, 128,3, 130,7, 133,3, 156,0, 157,0, 168,9.

ПРИМЕР 3: пентиламид 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты

a) пентиламид 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-карбоновой кислоты

В 10-мл круглодонной колбе растворяют 0,15 г 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидинтрифторацетата в 3 мл тетрагидрофурана в присутствии 0,1 мл N,N-диизопропилэтиламина. Добавляют 0,04 мл пентилизоцианата и затем реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органические фазы затем объединяют и сушат над сульфатом магния. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 9/1). Получают 0,1 г пентиламид 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-карбоновой кислоты. Выход=67%.

b) пентиламид 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты

В 10-мл круглодонной колбе растворяют 0,2 г пентиламида 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)азетидин-1-карбоновой кислоты в 6 мл метанола в присутствии 0,1 г 10% палладия на угле. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и затем остаток подвергают хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 95/5).

Получают 0,02 г пентиламида 3-(2,4-дигидроксифенил)азетидин-1-карбоновой кислоты. Выход=33%.

¹H ЯМР (DMSO, 400 мГц): 0,85 (т, J=1 Гц, 3H); 1,22 (м, 4H); 1,34 (м, 2H); 2,94 (уш.м, 2H); 3,59 (уш.м, 1H); 3,73 (уш.м, 2H); 4,02 (уш.м, 2H); 6,17 (м, 3H); 6,26 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H); 9,1 (уш.с, 1H); 9,27 (с, 1H).

¹³C ЯМР (DMSO, 100 мГц): 13,9, 21,9, 27,6, 28,5, 29,6, 55,0, 102,3, 106,0, 118,5, 127,3, 155,8, 156,8, 159,9.

ПРИМЕР 4: трет-бутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

a) трет-бутиловый эфир 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты

В 1-л трехгорлой колбе растворяют 10 г N-Boc-3-гидроксипирролидина в 350 мл диметилсульфоксида в присутствии 52,3 мл триэтиламина. К указанному выше раствору по каплям добавляют 28 г комплекса пиридин-триоксид серы, растворенного в 350 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь закисляют до pH 4,5-5 1 M раствором соляной кислоты и затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтруют через силикагель (гептан/этилацетат 1/1). Получают 5,7 г трет-бутилового эфира 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты. Выход: 58%.

b) трет-бутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты получают способом, аналогичным способу из примеров 1b и 1c, но с применением трет-бутилового эфира 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты.

¹H ЯМР (DMSO, 400 мГц): 1,40 (с, 9H); 1,89 (м, 2H); 3,04 (т, J=9,5 Гц, 1H); 3,23 (м, 1H); 3,36 (м, 2H); 3,57 (дд, J=7,6 & 10 Гц, 1H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,28 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,82 (м, 1H); 9,06 (с, 1H); 9,27 (с, 1H).

¹³C ЯМР (DMSO, 100 мГц): 28,1, 29,9 & 30,8, 36,2 & 37,2, 45,2 & 45,4, 50,7 & 51,1, 78,0, 102,5, 106,0, 127,1, 153,5, 155,5, 156,7.

ПРИМЕР 5: изобутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

a) 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)пирролидинтрифторацетат

В 50-мл круглодонной колбе растворяют 1 г трет-бутилового эфира 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (пример 4) в 16 мл дихлорметана, а затем добавляют 4 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворители выпаривают и затем остаток обрабатывают простым изопропиловым эфиром. Получают 1,26 г 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)пирролидинтрифторацетата. Выход=76%.

b) изобутиловый эфир 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

В 10-мл круглодонной колбе растворяют 0,25 г 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)пирролидинтрифторацетата в 5 мл тетрагидрофурана в присутствии 0,25-мл N,N-диизопропилэтиламина. Добавляют 0,108 г изобутилхлорформиата и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и затем органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 8/2). Получают 0,22 г изобутилового эфира 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты. Выход=66%.

c) изобутиловый эфир 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

В 25-мл круглодонной колбе растворяют 0,22 г изобутилового эфира 3-(2,4-бис(бензилокси)фенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты в 6 мл метанола в присутствии 0,1 г 10% палладия на угле. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и затем остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1/1).

Получают 0,1 г изобутилового эфира 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты. Выход=75%.

¹H ЯМР (DMSO, 400 мГц): 0,88 (т, J=1 Гц, 6H); 1,80-2,07 (м, 3H); 3,10 (кв, J=9 Гц, 1H); 3,23-3,48 (м, 3H); 3,63 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 6,14 (дд, J=8,4 & 2,4 Гц, 1H); 6,28 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,82 (м, 1H); 9,07 (с, 1H); 9,29 (с, 1H).

¹³C ЯМР (DMSO, 100 мГц): 18,9, 27,6, 30,0 & 30,8, 36,4 & 37,3, 45,0 & 45,5, 50,6 & 51,0, 70,1, 102,5, 106,0, 117,5, 127,0, 154,1, 155,9, 156,7.

ПРИМЕР 6: циклогексиламид 3-(2,4-дигидроксифенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

a) циклогекс