Новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов

Новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявки-аналоги

Данная заявка является продолжением заявки US 61/089,313, поданной 15.08.2008, и заявки US 61/116,982, поданной 21.11.2008. Каждая из этих заявок включена полностью в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым пиррольным ингибиторам S-нитрозоглутатионредуктазы, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и способам их получения и применения.

Уровень техники

Химическое соединение оксид азота представляет собой газ химической формулы NO. NO является одной из нескольких газообразных сигнальных молекул, известных в биологических системах, и играет важную роль при контроле различных биологических процессов. Например, эндотелий использует NO для сигнала окружающих гладких мышц в стенках артериол расслабляться, что приводит к вазодилатации и повышению потока крови в гипоксические ткани. NO также участвует в регулировании пролиферации гладких мышц, функции тромбоцитов, нейротрансмиссии, и играет роль при защите хозяина. Хотя оксид азота является высокореакционным и имеет время жизни несколько секунд, он может проходить свободно через мембраны и связываться со многими молекулярными мишенями. Эти свойства делают NO идеальной сигнальной молекулой, способной контролировать биологические процессы между соседними клетками и в клетках.

NO представляет собой газ свободного радикала, который делает его реакционным и нестабильным, таким образом NO недолго существует in vivo, имея время полураспада 3-5 секунд в физиологических условиях. В присутствии кислорода NO может объединяться с тиолами с получением биологически важного класса стабильных NO аддуктов, называемых S-нитрозотиолами (SNO). Этот стабильный резерв NO, как было установлено, выступает в качестве источника биоактивного NO, и как таковой оказывается очень важным для здоровья и заболевания, обеспечивая центральное место NO в клеточном гомеостазе (статья Stamler и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, cc.7674-7677). Белок SNO играет важные роли в функциях сердечнососудистой, дыхательной, метаболической, желудочно-кишечной, иммунной и центральной нервной систем (книга Foster и др., 2003, Trends in Molecular Medicine, Т.9, Выпуск 4, апрель 2003, cc.160-168). Одним из наиболее исследуемых SNO в биологических системах является 5-нитрозоглутатион (GSNO) (статья Gaston и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, cc.10957-10961), выявленный ключевой регулятор пути передачи сигнала NO, поскольку он является эффективным транс-нитрозирующим агентом, и как оказалось, поддерживает равновесие с другими S-нитрозирующими белками (статья Liu и др., 2001) в клетках. Учитывая это граничное положение в NO-SNO континууме, GSNO обеспечивает терапевтически ценную мишень для рассмотрения, когда модулирование NO является фармакологически оправданным.

В свете понимания того, что GSNO является ключевым регулятором NO гомеостаза и клеточных уровней SNO, исследования были сфокусированы на изучении эндогенного продуцирования белков GSNO и SNO, которые встречаются вниз по ходу относительно продуцирования NO радикала ферментами синтетазы оксида азота (NOS). Недавно стал более понятен ферментативный катаболизм GSNO, который играет важную роль в управлении доступными концентрациями GSNO, и следовательно, доступными NO и SNO.

В центре этого исследования катаболизма GSNO исследователи недавно идентифицировали высоко консервативную 5-нитрозоглутатионредуктазу (GSNOR) (статьи Jensen и др., Biochem J., 1998, 331, cc.659-668; Liu и др., Nature, 2001, 410, cc.490-494). GSNOR также известна как глутатион-зависимая формальдегидная дегидрогеназа (GS-FDH), алкогольдегидрогеназа 3 (ADH-3) (книга Uotila и Koivusalo, Coenzymes and Cofactors., под ред. D. Dolphin., cc.517-551 (New York, John Wiley & Sons, 1989)), и алкогольдегидрогеназа 5 (ADH-5). Важно, что GSNOR показывает большую активность в отношении GSNO по сравнению с другими субстратами (статьи Jensen и др., 1998; Liu и др., 2001), и как оказалось, опосредует важную белковую и пептидную денитрозирующую активность в бактериях, растениях и животных. GSNOR, как оказалось, является основным GSNO-метаболизирующим ферментом у эукариот (статья Liu и др., 2001). Так, GSNO может накапливаться в биологических составляющих, в которых активность GSNOR является низкой или отсутствует (например, жидкость дыхательных путей) (статья Gaston и др., 1993).

Дрожжи с недостатком GSNOR аккумулируют S-нитрозилированные белки, которые не являются субстратами фермента, что явно предполагает, что GSNO существует в равновесии с SNO-белками (статья Liu и др., 2001). Точный ферментативный контроль окружающих уровней GSNO, и таки образом SNO-белков, повышает возможность того, что GSNO/GSNOR могут играть роли в совокупности с физиологическими и патологическими функциями, включая защиту от нитрозативного стресса, где NO продуцируется в избытке от физиологических уровней. Действительно, GSNO в особенности участвует в физиологических процессах от пищеварения до дыхания (статья Lipton и др., Nature, 2001, 413, cc.171-174), при регулировании трансмембранного регулятора кистозного фиброза (статья Zaman и др., Biochem Biophys Res Commun, 2001, 284, cc.65-70, при регулировании сосудистого тонуса, тромбоза и функции тромбоцитов (статьи de Belder и др., Cardiovasc Res., 1994, May; 28(5), cc.691-4. (1994); Z. Kaposzta, А и др.. Circulation; 2002, 106(24), cc.3057-3062), а также для защитных сил организма (статья de Jesus-Berrios и др., Curr. Biol., 2003, 13, cc.1963-1968). Другие исследования показали, что GSNOR защищает дрожжевые клетки от нитрозативного стресса как in vitro (статья Liu и др., 2001), так и in vivo (статья de Jesus-Berrios и др., 2003).

Общие данные предполагают, что GSNOR является первичным физиологическим лигандом для фермента S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR), который катаболизирует GSNO, и следовательно снижает доступные SNO и NO в биологических системах (статья Liu и др., 2001), (статья Liu и др., Cell, 2004, 116(4), cc.617-628) и (статья Que и др., Science, 2005, 308, (5728), cc.1618-1621). Как таковой этот фермент играет центральную роль в регулировании локального и системного биоактивного NO. Поскольку нарушение биодоступности NO связано с патогенезом многочисленных заболеваний, включая гипертензию, атеросклероз, тромбоз, астму, желудочно-кишечные нарушения, воспаление и рак, агенты, которые регулируют активность GSNOR, являются кандидатами терапевтических агентов для лечения заболеваний, связанных с нарушением баланса оксида азота.

В настоящее время существует большая потребность в диагностике, профилактике, облегчении и лечении медицинских состояний, связанных с повышенным синтезом NO и/или повышенной биодоступностью NO. Кроме того, существует существенная потребность в новых соединениях, композициях и способах профилактики, облегчения или излечения других связанных с NO нарушений. Настоящее изобретение удовлетворяет эти потребности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым пиррольным соединениям, полезным в качестве ингибиторов S-нитрозоглутатионредуктазы ("GSNOR"). Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и метаболиты описанных ингибиторов GSNOR. В изобретение также включены фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере один ингибитор GSNOR и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Композиции настоящего изобретения могут быть получены в любой подходящей фармацевтически приемлемой форме дозировки.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования S-нитрозоглутатионредуктазы у субъекта, нуждающегося в этом. Такой способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере один ингибитор GSNOR или его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство или метаболит в терапевтически эффективном количестве, в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Ингибитором GSNOR может быть новое соединение по изобретению, или им может быть известное соединение, которое ранее не было известно как ингибитор GSNOR.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения, излечиваемого NO-донорной терапией у субъекта, нуждающегося в этом. Такой способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере один ингибитор GSNOR или его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство или метаболит в терапевтически эффективном количестве, в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Ингибитором GSNOR может быть новое соединение по изобретению, или им может быть известное соединение, которое ранее не было известно как ингибитор GSNOR.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения клеточного пролиферативного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом. Такой способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере один ингибитор GSNOR или его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство или метаболит в терапевтически эффективном количестве, в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Ингибитором GSNOR может быть новое соединение по изобретению, или им может быть известное соединение, которое ранее не было известно как ингибитор GSNO.

Способы по изобретению включают введение с одним или несколькими вторичными активными агентами. Такое введение может быть последовательным или в комбинированной композиции.

Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь способам и материалам, могут использоваться для осуществления или тестирования настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все указанные здесь публично доступные публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки включены полностью в качестве ссылки. В случае конфликта будет преобладать настоящее описание, включая определения.

Вышеизложенная сущность изобретения и следующее подробное описание являются примерными и поясняющими, и предназначены для обеспечения других подробностей заявленных композиций и способов. Другие объекты, преимущества и новые особенности станут понятны специалисту в данной области техники из вышеизложенного подробного описания.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

А. Обзор изобретения

До последнего времени было известно, что 5-нитрозоглутатионредуктаза (GSNOR) окисляет формальдегидный глутатионовый аддукт, S-гидроксиметилглутатион. Поэтому GSNOR обнаружен в различных бактериях, дрожжах, растениях и животных, и является высоко консервативным. Белки из Е. coli, S. cerevisiae и макрофагов мыши показывают идентичность аминокислотной последовательности более 60%. Активность GSNOR (то есть разрушение S-нитрозоглутатиона, когда NADH присутствует как необходимый кофактор) определена в Е. coli, в макрофагах мыши, в эндотелиальных клетках мыши, в клетках гладкой мускулатуры мыши, в дрожжах и в HeLa человека, эпителиальных и моноцитных клетках. Информация о нуклеотиде GSNOR человека и аминокислотной последовательности может быть получена из базы данных National Center for Biotechnology Information (NCBI) под номером M29872, NM_000671. Информация о нуклеотиде GSNOR мыши и аминокислотной последовательности может быть получена из базы данных NCBI под номером NM_007410. В нуклеотидной последовательности стартовый участок и концевой участок подчеркнуты. CDS разработал кодирующую последовательность. SNP разработал единичный нуклеотидный полиморфизм. Другие родственные GSNOR нуклеотидные и аминокислотные последовательности, включая нуклеотидные и аминокислотные последовательности других видов, могут быть обнаружены в заявке на патент US 2005/0014697.

В соответствии с настоящим изобретением было показано, что GSNOR функционирует in vivo и in vitro для метаболизма S-нитрозоглутатиона (GSNO) и белков S-нитрозотиолов (SNO) для модулирования биоактивности NO, путем контроля внутриклеточных уровней низкомолекулярных NO-донорных соединений и предотвращения достижения белка нитрозилирования токсичных уровней.

На этом основании следует, что ингибирование этого фермента потенциирует биодоступность при всех болезнях, при которых показана NO-донорная терапия, ингибирует пролиферацию патологически пролиферирующих клеток и повышает биодоступность NO при заболеваниях, при которых это выгодно.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим агентам, которые являются мощными ингибиторами GSNOR. В частности, описаны замещенные пиррольные аналоги, которые являются ингибиторами GSNOR структуры, приведенной ниже (формулы I и II), или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или пролекарства.

,

.

Тризамещенные пиррольные аналоги являются мощными ингибиторами GSNOR. Как используется в данном контексте, термин "аналог" относится к соединению, имеющему сходную химическую структуру или функцию с соединениями формулы I-II, которые содержат пиррольное кольцо.

Некоторые пиррольные аналоги по изобретению также могут существовать в различных изомерных формах, включая конфигурационные, геометрические и конформационные изомеры, а также существуя в различных таутомерных формах, особенно отличающихся по точке присоединения атома водорода. Как здесь используется, термин "изомер" предназначен для включения всех изомерных форм соединения, включая таутомерные формы соединения.

Иллюстрирующие соединения, имеющие асимметричные центры, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Соединение может существовать в форме оптического изомера или диастереомера. Соответственно, настоящее изобретение включает соединения в формах их оптических изомеров, диастереомеров и смесей, включая рацемические смеси.

Следует отметить, что если существует различие между приведенной структурой и названием, данной этой структуре, преимущество имеет приведенная структура. Кроме того, если стереохимия структуры или часть структуры не показана, например, с помощью жирных, клиноподобных или штриховых линий, структура или часть структуры должна рассматриваться как включающая все стереоизомеры описанного соединения.

В соответствии с изобретением, уровни S-нитрозоглутатионредуктазы в биологическом образце могут определяться способами, описанными в заявке на патент US 2005/0014697. Термин "биологический образец" включает, но не ограничивается ими, образцы крови (например, сыворотка, плазма или цельная кровь), мочу, слюну, пот, грудное молока, секрет вагинальной полости, сперму, волосяные фолликулы, кожу, зубы, кости, ногти или другие секреты, жидкости организма, ткани или клетки.

В. Определения

Как здесь используется, термин "около" является понятным специалистам в данной области техники и варьируется в некоторой степени в зависимости от содержания, в котором используется. Если встречаются применения термина, которые не понятны специалисту в данной области техники в используемом контексте, "около" обозначает плюс или минус 10% от конкретного термина.

Термин "ацил" включает соединения и группы, которые содержат ацетильный радикал (СН₃СО-) или карбонильную группу, к которой присоединен линейный или разветвленный низший алкильный остаток.

Термин "алкил" как здесь используется обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводород с указанным количеством атомов углерода. Например, (С₁-С₆)алкил включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и неогексил. Алкильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, как здесь описано.

Термин "алкенил" как здесь используется обозначает линейный или разветвленный ненасыщенный углеводород с указанным количеством атомов водорода и по крайней мере одну двойную связь. Примеры (C₂-C₈) алкенильной группы включают, но не ограничиваются ими, этилен, пропилен, 1-бутилен, 2-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3-гексен, изогексен, 1-гептен, 2-гептен, 3-гептен, изогептен, 1-октен, 2-октен, 3-октен, 4-октен и изооктен. Алкенильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, как здесь описано.

Термин "алкинил" как здесь используется обозначает линейный или разветвленный ненасыщенный углеводород с указанным количеством атомов водорода и по крайней мере одну тройную связь. Примеры (C₂-C₈) алкинильныой группы включают, но не ограничиваются ими, ацетилен, Пронин, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, 1-гептин, 2-гептин, 3-гептин, 1-октин, 2-октин, 3-октин и 4-октин. Алкинильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, как здесь описано.

Термин "алкоксигруппа" как здесь используется обозначает -O-алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Например, (С₁-С₆)алкоксигруппа включает -O-метил, -O-этил, -O-пропил, -O-изопропил, -O-бутил, -O-втор-бутил, -O-трет-бутил, -O-пентил, -O-изопентил, -O-неопентил, -O-гексил, -O-изогексил и -O-неогексил.

Термин "аминоалкил" как здесь используется обозначает алкильную группу (обычно содержащую от одного до шести атомов углерода), где один или несколько атомов водорода С₁-С₆ алкильной группы замещены амином формулы -N(R^c)₂, где в каждом случае R^c независимо представляет собой -Н или (C₁-С₆)алкил. Примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂-, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, трет-бутиламинометил, изопропиламинометил и им подобные.

Термин "арил" как здесь используется обозначает 5-14-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему. Примеры арильной группы включают фенил и нафтил. Арильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, как здесь описано. Примеры арильных групп включают фенильные или арильные гетероциклы, такие как, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и им подобные.

Как здесь используется, термин "биоактивность" показывает действие на один или несколько клеточных или внеклеточных процессов (например, путем связывания, передачи сигнала и т.д.), которое может влиять на физиологические или патофизиологические процессы.

Термин "карбонил" или "карбоксигруппа" или "карбоксил" включает соединения и группы, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом кислорода. Примеры групп, содержащих карбонил, включают, но не ограничиваются ими, альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.д.

Термин "C_m-C_n" обозначает количество атомов углерода "m" до количества атомов углерода "n". Например, термин "C₁-С₆" обозначает от одного до шести атомов углерода (C₁, C₂, С₃, С₄, C₅ или C₆). Термин "С₂-С₆" включает от двух до шести атомов углерода (С₂, С₃, C₄, C₅ или С₆). Термин "С₃-С₆" включает от трех до шести атомов углерода (С₃, С₄, C₅ или С₅).

Термин "циклоалкил" как здесь используется обозначает 3-14-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную кольцевую систему. В данные класс включены циклоалкильные группы, которые конденсированы с бензольным кольцом. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, циклогептил, циклогептенил, 1,3-циклогептадиенил, 1,4-циклогептадиенил, -1,3,5-циклогептатриенил, циклооктил, циклооктенил, 1,3-циклооктадиенил, 1,4-циклооктадиенил, -1,3,5-циклооктатриенил, декагидронафтален, октагидронафтален, гексагидронафтален, октагидроинден, гексагидроинден, тетрагидроинден, декагидробензоциклогептен, октагидробензоциклогептен, гексагидробензоциклогептен, тетрагидробензоциклогептен, додекагидрогептален, декагидрогептален, октагидрогептален, гексагидрогептален и тетрагидрогептален, (1s,3s)-бицикло[1.1.0]бутан, бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[3.3.2]декан, бицикло[3.3]ундекан, бицикло[4.2.2]декан, бицикло[4.3.1]декан. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, как здесь описано.

Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, йод и т.д.

Термин "галогеналкил" как здесь используется обозначает C₁-С₆ алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода C₁-С₆ алкильной группы замещены атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогеналкильных группы включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, пентахлорэтил и 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил.

Термин "гетероалкил" отдельно или в комбинации с другим термином, обозначает, если не укзано иное, стабильный линейный или разветвленный алкил или их комбинации, состоящий из атомов углерода и из 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероатом (гетероатомы) О, N и S может быть помещен в любое положение гетероалкильной группы. Примеры включают -CH₂-CH₂-O-СН₃, -СН₂-СН₂-NH-СН₃, -СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₃, -СН₂-S-СН₂-СН₃, -СН₂-СН₂-S(O)-СН₃, -СН₂-СН₂-S(O)₂-СН₃ и -СН₂-СН=N-ОСН₃. Вплоть до двух гетероатомов могут располагаться последовательно, например, -СН₂-NH-ОСН₃. Когда приставка, такая как (C₂-C₈), используется для обозначения гетероалкильной группы, количество атомов углерода (от 2 до 8 в данном примере) включает также гетероатомы. Например, С₂-гетероалкильная группа включает, например, -СН₂ОН (один атом углерода и один гетероатом, замещающий атом углерода) и -CH₂SH.

Для дальнейшей иллюстрации определения гетероалкильной группы, где гетероатом представляет собой кислород, гетероалкильная группа может быть оксиалкильной группой. Например, (С₂-С₅) оксиалкил включает, например, -СН₂-O-СН₃ (С₃-оксиалкильную группу с двумя атомами углерода и с одним атомом кислорода вместо атома углерода), -СН₂СН₂СН₂СН₂ОН, -ОСН₂СН₂ОСН₂СН₂ОН, -ОСН₂СН(ОН)CH₂OH и им подобные.

Термин "гетероарил" как здесь используется обозначает ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 членов и по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кисолорода и серы, и содержащий по крайней мере 1 атом углерода, включающий моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы. Некоторыми гетероарилами являются триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридил, фурил, бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, хинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, пиримидил, азепинил, оксепинил, хиноксалинил и оксазолил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, как здесь описано.

Как здесь используется, термин "гетероатом" включает кислород (О), азот (N) и серу (S).

Как здесь используется, термин "гетероцикл" обозначает 3-14-членные кольцевые системы, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и которые содержат от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован, включая моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы. Бициклические и трициклические кольцевые системы могут включать гетероцикл или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом. Гетероцикл может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода, химически приемлемый. Гетероциклы включают гетероарилы как определено выше. Некоторые примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азиридинил, оксиранил, трииранил, триазолил, тетразолил, азиринил, диазиридинил, диазиринил, оксазиридинил, азетидинил, азетидинонил, оксетанил, тиетанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинол, пирролил, оксазинил, тиазинил, диазинил, диоксанил, триазинил, тетразинил, имидазолил, тетразолил, пирролидинил, изоксазолил, фуранил, фуразанил, пиридинил, оксазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, тиазолил, бензтиазолил, тиенил, пиразолил, триазолил, пиримидинил, бензимидазолил, изоиндолил, индазолил, бензодиазолил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, индолил, изохинолинил, хинолинил и хиназолинил. Гетероциклическая группа может быть незамещенной или необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, как здесь описано.

Термин "гетероциклоалкил" отдельно или в комбинации с другими терминами представляет собой, если не указано иное, циклические версии "гетероалкила". Дополнительно, гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остатку молекулы. Примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и им подобные.

Термин "гидроксиалкил" как здесь используется обозначает алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода, где один или несколько атомов водорода в алкильной группе замещены -ОН группой. Примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂OH и их разветвленные версии.

Термин "гидроксигруппа" или "гидроксил" включает группы с -ОН или -О^-.

Как здесь используется и если не указано иное, термин "стереоизомер" обозначает один стереоизомер соединения, который по существу свободен от других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистое соединение с одним хиральным центром по существу свободно от противоположного энантиомера соединения. Стереомерно чистое соединение с двумя хиральными центрами по существу свободно от других диастереомеров соединения. В некоторых вариантах осуществления, стереомерно чистое соединение включает более чем около 80% по весу одного стереоизомера соединения и менее чем около 20% по весу других стереоизомеров соединения, например, более чем около 90% по весу одного стереоизомера соединения и менее чем около 10% по весу других стереоизомеров соединения, или более чем около 95% по весу одного стереоизомера соединения и менее чем около 5% по весу других стереоизомеров соединения, или более чем около 97% по весу одного стереоизомера соединения и менее чем около 3% по весу других стереоизомеров соединения.

Как здесь используется, "белок" используется в качестве синонима "пептиду", "полипептиду" или "пептидному фрагменту". "Очищенный" полипептид, белок, пептид или пептидный фрагмент по существу свободен от клеточного материала или других загрязняющих белков клетки, ткани или бесклеточного источника, из которого получена аминокислотная последовательность, или по существу свободен от химических предшественников или других химических веществ при химическом синтезе.

Как здесь используется, "модулировать" обозначает повышать или понижать уровни пептида или полипептида, или повышать или понижать стабильность или активность пептида или полипептида. Термин "ингибировать" обозначает понижать уровни пептида или полипептида или понижать стабильность или активность пептида или полипептида. В предпочтительных вариантах осуществления, модулируемый или ингибируемый пептид представляет собой S-нитрозоглутатион (GSNO) или протеин S-нитрозотиолы (SNO).

Как здесь используется, термины "оксид азота" и "NO" обозначает незаряженный оксид азота и заряженные виды оксида азота, особенно включающие ион нитрозония (NO⁺) и ион нитроксила (NO^-). Реакционная форма оксида азота может быть представлена газообразным оксидом азота. Соединения структуры X-NO_y, где Х представляет собой группу, высвобождающую, доставляющую или переносящую оксид азота, включая любое и все такие соединения, которые доставляют оксид азота в их участок предназначенного действия в форме, активной для этой предназначенной цели, и Y имеет значение 1 или 2.

Как здесь используется, термин "фармацевтически приемлемый" обозначает одобренный регулирующим органом федерального или государственного управления или представленный в U.S. Pharmacopoeia или других общепризнанных фармакопеях для применения для животных и, более конкретно, для людей. Термин "носитель" обозначает разбавитель, адъювант, эксципиент или связующее, которое пригодно для терапевтического введения, и включает, но не ограничивается ими, такие стерильные жидкости, как вода и масла.

"Фармацевтически приемлемая соль" или "соль" ингибитора GSNOR представляет собой продукт описанного соединения, который содержит ионную связь, и обычно получается реакцией описанного соединения либо с кислотой, либо с основанием, подходящим для введения субъекту. Фармацевтически приемлемая соль может включать, но не ограничивается ими, кислотные аддитивные соли, включающие гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты, арилалкилсульфонаты, ацетаты, бензоаты, цитраны, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты и тартраты; катионы щелочного металла, такие как соли с Li, Na, K, щелочноземельным металлом, таким как Mg или Са, или соли органического амина.

"Фармацевтическая композиция" представляет собой состав, включающий описанные соединения в форме, подходящей для введения субъекту. Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно составляется в совместимости с предназначенным способом введения. Примеры способов введения включают, но не ограничиваются ими, пероральное и парентеральное, например, внутривенное, интрадермальное, подкожное, ингаляционное, местное, трансдермальное, трансмукозальное и ректальное введение.

Термин "замещенный" как здесь используется обозначает, что любой один или несколько атомов водорода при обозначенном атоме замещены выбранной указанной группой, при условии, что обычная валентность обозначенного атома не превышается, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Когда заместителем является кетогруппа (то есть =O), тогда 2 атома водорода при атоме замещены. Кольцевые двойные связи, как здесь используется, являются двойными связями, которые образуются между двумя соседними кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).

Заместители для групп, обозначенных как алкил, гетероалкил, алкилен, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил, могут быть выбраны из различных групп, включающих -OR^d′, =O, =NR^d′, =N-OR^d′, -NR^d′R^d′′, -SR^d′, -галоген, -SiR^d′R^d′′R^d′′′, -ОС(O)R^d′, -С(O)R^d′, -CO₂R^d′, -CONR^d′R^d′′, -OC(O)NR^d′R^d′′, -NR^d′′C(O)R^d′, -NR^d′′′C(O)NR^d′R^d′′, -NR^d′′′SO₂NR^d′R^d′′′, -NR^d′′CO₂R^d′, -NHC(NH₂)=NH, -NR^d′C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR^d′, -S(O)R^d′, -SO₂R^d′, -SO₂NR^d′R^d′′′, -NR^d′′SO₂R^d', -CN и -NO₂, в числовом значении от нуля до трех, примеры этих групп содержат ноль, один или два заместителя.

R^d′, R^d′′ и R^d′′′ каждый независимо обозначает водород, незамещенный (C₁-C₈)алкил, незамещенный гетеро(С₁-С₈)алкил, незамещенный арил и арил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, незамещенного алкила, незамещенной алкоксигруппы, незамещенной тиоалкоксигруппы и незамещенного арил (С₁-С₄)алкила. Когда R^d′ и R^d′′ присоединены к одному атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с получением 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR^d′R^d′′ может представлять собой 1-пирролидинил или 4-морфолинил.

Обычно, алкильная или гетероалкильная группа содержат от 0 до 3 заместителей, примеры этих групп содержат два или более заместителей настоящего изобретения. Аалкильный или гетероалкильный радикал может быть незамещенным или монозамещенным. В некоторых вариантах осуществления, алкильный или гетероалкильный радикал является незамещенным.

Примеры заместителей для алкильных и гетероалкиьных радикалов включают, но не ограничиваются ими, -OR^d′, =O, =NR^d′, =N-OR^d′, -NR^d′R^d′′, -SR^d′, -галоген, -SiR^d′R^d′′R^d′′′, -ОС(O)R^d′, -С(O)R^d′, -CO₂R^d′, -CONR^d′R^d′′, -OC(O)NR^d′R^d′′, -NR^d′′C(O)R^d′, -NR^d′′′C(O)NR^d′R^d′′, -NR^d′′′SO₂NR^d′R^d′′′, -NR^d′′CO₂R^d′, -NHC(NH₂)=NH, -NR^d′C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR^d′, -S(O)R^d′, -SO₂R^d′, -SO₂NR^d′R^d′′′, -NR^d′′SO₂R^d′, -CN и -NO₂, где R^d′, R^d′′, R^d′′′ являются такими, как описано выше. Обычные заместители могут быть выбраны из: -OR^d′, =O, =NR^d′R^d′′, -галогена, -ОС(O)R^d′, -CO₂R^d′, -C(O)NR^d′R^d′′, -OC(O)NR^d′R^d′′, -NR^d′′C(O)R^d′, -NR^d′′CO₂R^d′, -NR^d′′′SO₂NR^d′R^d′′, -SO₂R^d′, -SO₂NR^d′R^d′′, -NR^d′′SO₂R^d′, -CN и -NO₂.

Аналогично, заместители для арильных и гетероарильных групп варьируются и выбраны из: -галогена, -OR^e′, -OC(O)R^e′, -NR^e′R^e′′, -SR^e′, -R^e′, -CN, -NO₂, -CO₂R^e′, -C(O)NR^e′R^e′′, -C(O)R^e′, -OC(O)NR^e′R^e′′, -NR^e′′C(O)R^e′, -NR^e′′CO₂R^e′, -NR^e′′′C(O)NR^e′R^e′′, -NR^e′′′SO₂NR^e′R^e′′, -NHC(NH₂)=NH, -NR^e′C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR^e′, -S(O)R^e′, -SO₂R^e′, -SO₂NR^e′R^e′′, -NR^e′′SO₂R^e′, -N₃, -CH(Ph)₂, перфторалкоксигруппы и перфтор(С₁-С₄)алкила, в числовом диапазоне от 0 до общего количества открытых валентностей в ароматической циклической системе.

R^e′, R^e′′ и R^e′′′ независимо выбраны из водорода, незамещенного (C₁-C₈)алкила, незамещенного гетеро(C₁-C₈)алкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, незамещенного арил(С₁-С₄)алкила и незамещенного арилокси(С₁-С₄)алкила. Обычно, арильная или гетероарильная группа содержит от 0 до 3 заместителей, примерами этих групп являются группы с двумя или более заместителями настоящего изобретения. В одном варианте осуществления по изобретению, арильная или гетероарильная группа является незамещенной или монозамещенной. В другом варианте осуществления, арильная или гетероарильная группа является незамещенной.

Два заместителя при соседних атомах арильного или гетероарильного кольца в арильной или гетероарильной группе, как здесь описано, необязательно могут быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH₂)_q-U-, где Т и U независимо представляют собой -NH-, -O-, -СН₂- или простую связь, и q имеет значении от 0 до 2. Альтернативно, два заместителя при соседних атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -J-(CH₂)_r-K-, где J и К независимо представляют собой -СН₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR^f′- или простую связь, и r имеет значение от 1 до 3. Одна из простых связей нового полученного таким образом кольца необязательно может быть замещена двойной связью. Альтернативно, два заместителя при соседних атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут