(3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

(3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-аминам - селективным антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, шизофрении, нейродегенеративных заболеваний, когнитивных и тревожных расстройств и ожирения.

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gerard С., Martres М.-Р., Lefevre К., Miquel М.-С., Verge D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-HT₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-НТ₆ receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или «патологической» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C., Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT₆ receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-l-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT₆ recepor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-НТ₆ receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-НТ₆ receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ₆ рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ₆ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА и шизофрении.

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга заболеваний ЦНС, в том числе неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным лигандам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов (5-НТ₆Р) [A.V.Ivachtchenko, Y.A.Ivanenkov,S.E.Tkachenko, Expert Opin Ther. Pat. 20, 1171-1196 (2010). A.V.Ivachtchenko, Y.A.Ivanenkov. 5НТ₆ receptor antagonists: a patent update. Part 1. Sulfonyl derivatives. Expert Opin. Ther. Patents, 22, 917-964 (2012). A.V.Ivachtchenko, Y.A.Ivanenkov, A.V.Skorenko. 5-НТ₆ receptor modulators: a patent update. Part 2. Diversity in heterocyclic scaffolds. Expert Opin. Ther. Patents, September 7, (2012); doi: 10.1517/13543776.2012.722205].

Так, например, известны 3-фенилсульфонил-хинолины, представляющие собой 8-пиперазин-1-ил-3-фенилсульфонил-хинолин (I, SB-742457) [Upton, N.; Chuang, Т.Т.; Hunter, A.J.; Virley, D.J. 5-НТ₆ receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease. New-other-apeutics, 2008, 5, 458-469], метил-(8-пиперазин-1-ил-3-фенилсульфонил-хинолин-4-ил)-амин (II) [RU 2443697] и N(4),N(8),N(8)-диметил-3-фенилсульфонил-хинолин-4,8-диамин (III) [RU 2443697] и обладающие высокой антагонистической активностью по отношению к 5-НТ₆ рецепторам.

По данным источника US 7,799,774 A соединение SB-742457 проявляет активность к клонированным серотониновым 5-НТ₆ рецепторам порядка pK_i>8.0, или ~10 нМ, а по данным источника WO 2005/026125 еще меньше, порядка pK_i>7.0, или ~100 нМ. Наши исследования этих лигандов показали, что они являются мультимодальными лигандами и наряду с 5-HT₆ рецепторами проявляют активность к ряду других рецепторов. Так, SB-742457 (I), в условиях конкурентного радиолигандного связыывания при концентрации 1 мкмоль·л^-1 (фиг.1) наряду с 5-НТ₆ рецепторами (103%) показывает заметную активность по отношению к другим серотониновым (5-HT_1B (87%), 5-HT_2A (99%), 5-НТ_2В (99%), 5-HT_2C 86%)) и не селективным адренергическим β рецепторам (74%) [А.В.Иващенко, М.Г.Кадиева, О.Д.Митькин. Фармакологическая активность SB-742457. Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования». Тезисы докладов. Ч.1. Секция «Органическая химия». С.118. М.: РУДН, 2012. 312 с.].

Метил-(8-пиперазин-1-ил-3-фенилсульфонил-хинолин-4-ил)-амин (II, AVN-562) на панели, включающей 33 рецептора (фиг.2), в условиях конкурентного радиолигандного связывания показал широкий спектр фармакологической активности. Этот мультимодальный лиганд II имеет пикомолярную активность по отношению к серотониновым 5-НТ₆ ( I C 50 b = 0,116   н м о л ь ⋅ л − 1 ) и 5-HT_2A ( I C 50 b = 0,318   н м о л ь ⋅ л − 1 ) рецепторам и субнаномолярную активность по отношению к серотониновым 5-HT_2B ( I C 50 b = 33   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , 5-HT_2C ( I C 50 b = 25   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , 5-НТ₇ ( I C 50 b = 537   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , адрено α_2A ( I C 50 b = 177   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , α_2B ( I C 50 b = 321   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , α_2С ( I C 50 b = 951   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , β₁ ( I C 50 b = 668   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , дофаминовым D₁ ( I C 50 b = 748   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , D_2S ( I C 50 b = 298   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , гистаминовым H₃ ( I C 50 b = н м о л ь ⋅ л − 1   n M ) и центральным имидазолиновым I₂ ( I C 50 b = 292   н м о л ь ⋅ л − 1 ) рецепторам [А.В.Иващенко, М.Г.Кадиева, О.Д.Митькин. Синтез и фармакологическая активность метил-(8-пиперазин-1-ил-3-фенилсульфонил-хинолин-4-ил)-амина. Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология». Сборник тезисов докладов. С-62. Екатеринбург, 2012 г.].

N(4),N(8),N(8)-триметил-3-фенилсульфонилхинолин-4,8-диамин (III) в условиях конкурентного радиолигандного связывания на панели, включающей 35 рецепторов (фиг.3), показал, наряду с активностью по отношению к 5-НТ₆ рецепторам ( K i b = 0,11   н м о л ь ⋅ л − 1 ,   K i f = 0,33   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , наномолярную активность по отношению к 5-HT_2AP ( K i b = 24   н м о л ь ⋅ л − 1 ) , 5-HT_2BP ( K i b = 18   н м о л ь ⋅ л − 1 ) и 5-НТ_2СР ( K i b = 270   н м о л ь ⋅ л − 1 ) [А.V.Ivachtchenko^a,b, М.G.Kadieva³, О.D.Mitkin^a, I.М.Okun^b. 3D structure, docking and pharmacophore models of 3-phenylsulfonylquinolin-4,8-diamines - antagonists of serotonine 5-HT₆ receptor (5-HT₆R). The 6^th International Conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (CNCH-2012), 12-16 November, 2012, Kharkiv, Ukraine].

В основном известны производные хинолина, имеющие пиперазиниловый или пипиридиниловый заместители в 8-м положение хинолинового фрагмента, раскрытые в источниках US 2007/0027161, WO 2003/080580, WO 2005/026125, WO 2005/113539 для которых заявлено в свойствах сродство к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам, но это свойство для них не раскрыто в экспериментальных данных.

Из источника WO 2006/053785 известно производное хинолина с пиперазиниловым заместителем GSK215083 (IV), проявляющее достаточно высокую активность (pK_i=9,82) к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам, которое, однако демонстрирует достаточно высокую активность также по отношению к 5-НТ_2В рецеторам и по отношению к 5-HT_2A рецеторам (pK_i=9,14). Кроме того соединение GSK215083 было исследовано на панели всего из 11 рецепторов и содержит меченную радиоактивным изотопом группу.

Также известны из источника WO 2007/039220 производные хинолина, общей формулы V, используемые в качестве селективных модуляторов каннабиноидных СВ2 рецепторов,

где R¹=тетрагидропиранил, морфолинил, или пиридил; R²=галоген, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, -CO С_1-3 алкил, -NR⁵R₆, R⁵ и R⁶=Н или С_1-3 алкил; X=-(CR⁷R⁸)m-; R⁷ и R⁸=Н или C_1-3 алкил; m=1-4; n=0-3; R³ и R4=Н, галоген, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, С_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, -СОС_1-3 алкил, -NR⁵R₆, -CONR⁵R₆;

A представляет собой арил, гетероарил, арил-арил, арил-гетероарил.

С целью разработки новых высокоэффективных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных сульфонильных производных хинолина, в результате чего найдены новые высокоэффективные и более селективные антагонисты 5-HT₆ рецепторов.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:

«Агонисты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической системы». «Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, циклопропил.

«Алкиламиногруппа» означает C_nH_2n+1NH- или (C_nH_2n+1)(C_nH_2n+1)N-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкиламино группами являются метиламино, этиламино, н-пропиламино, и изо-пропиламино.

«Аминогруппа» означает R k a R k + 1 a N -группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми «заместителями аминогруппы» R k a и R k + 1 a , значение которых определено в данном разделе, например, амино (H₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, пиперазино, бензиламино или фенетиламино. «Анксиолитик» или «Транквилизатор» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

«Антидепрессант» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.

«Антипсихотик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Арилсульфонил» означает арил-SO₂-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.

«Гетероарил» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом. Гетероарил может иметь один или более «заместителей циклической системы».

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Депрессия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралогические и прочие заболевания.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель арила», «заместитель гетероарила», значения которых определено в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

«Заместитель арила или гетероарила» означает заместитель, присоединенный к арилу или гетероарилу, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, аралкил, гетероаралкил, гидроксигруппа, гидроксиалкил, аминогруппа, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкил-оксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, R k a R k + 1 a N − , R k a N = , R k a R k + 1 a N − а л к и л -, R k a R k + 1 a N C ( = O ) − или R k a R k + 1 a N S O 2 − , где R k a и R k + 1 a представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R k a R k + 1 a N − , в котором R k a может быть ацил или ароил, а значение R k + 1 a определено выше, или «заместителем циклической системы» являются R k a R k + 1 a N C ( = O ) − или R k a R k + 1 a N S O 2 − , в котором R k a и R k + 1 a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R k a и R k + 1 a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.

«Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Гантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.

«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного средства (препарата).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Нейродегенеративное заболевание» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«Ноотропы» или «ноотропики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.

«Психические расстройства» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.

«Психотические заболевания» это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства.

«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

«Тревожные расстройства» (anxiety) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.

«Шизофрения» означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе: простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (American Psychiatric Association; in: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington D.C. 2000) или в Международной классификации (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) или любые другие известные формы.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceut