Замещенные хиноксалинового типа мостиковые пиперидиновые соединения и их применение
Патент 2500678
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/46 - 8-азабицикло октан; его производные, например атропин, кокаин
- A61K31/498 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин
- A61P25/04 - анальгетики центрального действия, например опиоиды
- C07D403/04 - связанные непосредственно
Замещенные хиноксалинового типа мостиковые пиперидиновые соединения и их применение
Иллюстрации
Изобретение относится к замещенным хиноксалинового типа мостиковым пиперидиновым соединениям формулы (I'):
или к его фармацевтически приемлемым производным, где: а равно 0; b является целым числом, выбранным из 0 или 1; каждый R5 является независимо выбранным из -Н; R1 представляет собой -(С9-С14)бициклоалкил, каждый из которых является замещенным 1 ил 2 независимо выбранными R3 группами; каждый R3 является независимо выбранным из -(С1-С4)алкила. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способной модулировать функции ORL-1 рецептора, на основе указанного соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения боли, нарушения памяти, ожирения, запора, депрессии, деменции, паркинсонизма, тревоги, кашля, диареи, высокого кровяного давления, эпилепсии, анорексии/кахексии, недержания мочи или лекарственной зависимости. 8 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 19 пр.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде
1. Соединение формулы (I'): или его фармацевтически приемлемое производное, где:а равно 0;b является целым числом, выбранным из 0 или 1;каждый R5 является независимо выбранным из -Н;R1 представляет собой -(С9-С14)бициклоалкил, каждый из которых является замещенным 1 ил 2 независимо выбранными R3 группами;каждый R3 является независимо выбранным из -(С1-С4)алкила, причем фармацевтически приемлемое производное выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сольвата, радиоактивно меченого соединения, стереоизомера, энантиомера, диастереомера, других стереоизомерных форм, рацемической смеси, геометрического изомера и таутомера.
2. Соединение формулы (I): или его фармацевтически приемлемое производное, где:каждый R2 независимо является выбранным из -гало;а является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2;b является целым числом, выбранным из 0 или 1;каждый R5 является независимо выбранным из -Н;R1 представляет собой -(С9-С14)циклоалкил или -(С9-С14)бициклоалкил; и каждый гало независимо является выбранным из -F, -Cl, -Br или -I, причем фармацевтически приемлемое производное выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сольвата, радиоактивно меченого соединения, стереоизомера, энантиомера, диастереомера, других стереоизомерных форм, рацемической смеси, геометрического изомера и таутомера,при условии, что соединение не является каким-либо из 4-(9-(бицикло[3.3.1]нонан-1-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-карбоновой кислоты, или 4-(9-циклодецил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-карбоновой кислоты, или 4-(9-циклононил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-карбоновой кислоты, или 4-(9-(бицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-карбоновой кислоты, или 4-(8-циклодецил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-карбоновой кислоты, или 4-(8-(бицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-карбоновой кислоты, или 4-(8-циклононил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-карбоновой кислоты.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что а представляет собой целое число, выбранное от 0 до 1, и предпочтительно равно 0.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что представляет собой соединение формулы (II): или его фармацевтически приемлемое производное,где R2 представляет собой водород или галоген, причем фармацевтически приемлемое производное выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сольвата, радиоактивно меченого соединения, стереоизомера, энантиомера, диастереомера, других стереоизомерных форм, рацемической смеси, геометрического изомера и таутомера.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 представляет собой -F.
6. Соединение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-карбоновая часть соединения находится в эндо- или экзо- конформации по отношению к мостику мостикового пиперидина, и предпочтительно является эндо-конформацией.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 представляет собой -(C9-С12)циклоалкил или -(С9-С12)бициклоалкил, отличающееся тем, что предпочтительно (i) R1 представляет собой -(С9-С12)бициклоалкил, или (ii) R1 представляет собой -инданил, -1,2,3,4-тетрагидрофталинил, -5,6,7,8-тетрагидронафталинил, -пергидронафталинил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, бицикло[4.2.2]децил, бицикло[4.3.1]децил, бицикло[3.3.3]ундецил, бицикло[4.3.2]ундецил или бицикло[4.3.3]додецил, или (iii) R1 представляет собой циклоундецил.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой -(C9-С12)циклоалкил, отличающееся тем, что предпочтительно R1 представляет собой -инданил, -1,2,3,4-тетрагидрофталинил, -5,6,7,8-тетрагидронафталинил, -пергидронафталинил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, бицикло[4.2.2]децил, бицикло[4.3.1]децил, бицикло[3.3.3]ундецил, бицикло[4.3.2]ундецил или бицикло[4.3.3]додецил.
9. Соединение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой бицикло[3.3.1]нонил, и предпочтительно R1 представляет собой 2-бицикло[3.3.1]нонил или 3-бицикло[3.3.1]нонил.
10. Соединение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что R1 находится в эндо- или экзо-конформации по отношению к мостику мостикового пиперидина и предпочтительно является экзо-конформацией.
11. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 представляет собой: .
12. Соединение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что b равно 0 или b равно 1.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы (I') каждая R3 группа представляет собой метил.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы (I') присутствует одна R3 группа.
15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы (I') присутствует одна R3 группа, которая представляет собой (i) -метил, -этил, -n-пропил, -изо-пропил, -н-бутил, втор-бутил, -изо-бутил или -трет-бутил, или (ii) -метил, -этил, -изо-пропил, -изо-бутил, или -трет-бутил, и предпочтительно, чтобы R3 являлся этилом или метилом.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы (I') атом углерода R1 группы, который присоединен к атому азота мостикового пиперидина, является незамещенным R3 группой.
17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы (I') R1 и R3 вместе являются: , , или ;и предпочтительно являются: .
18. Соединение по п.1, имеющее формулу: или его фармацевтически приемлемое производное,причем фармацевтически приемлемое производное выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сольвата, радиоактивно меченого соединения, стереоизомера, энантиомера, диастереомера, других стереоизомерных форм, рацемической смеси, геометрического изомера и таутомера.
19. Соединение по п.2, имеющее формулу: , или его фармацевтически приемлемое производное,причем фармацевтически приемлемое производное выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сольвата, радиоактивно меченого соединения, стереоизомера, энантиомера, диастереомера, других стереоизомерных форм, рацемической смеси, геометрического изомера и таутомера.
20. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемое производное представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и предпочтительно представляет собой соль n-толуолсульфоновой кислоты.
21. Фармацевтическая композиция для лечения боли, нарушения памяти, ожирения, запора, депрессии, деменции, паркинсонизма, тревоги, кашля, диареи, высокого кровяного давления, эпилепсии, анорексии/кахексии, недержания мочи или лекарственной зависимости у животного, содержащая эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемого производного соединения по любому из пп.1-20, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
22. Способ модуляции функции ORL-1 рецептора в клетке, включающий контактирование клетки, способной экспрессировать ORL-1 рецептор, с эффективным количеством соединения или фармацевтически приемлемым производным соединения по любому из пп.1-20.
23. Способ по п.22, в котором соединение или фармацевтически приемлемое производное соединения действует как агонист в отношении ORL-1 рецептора, как частичный агонист в отношении ORL-1 рецептора, или как антагонист в отношении ORL-1 рецептора.
24. Способ лечения боли, нарушения памяти, ожирения, запора, депрессии, деменции, паркинсонизма, тревоги, кашля, диареи, высокого кровяного давления, эпилепсии, анорексии/кахексии, недержания мочи или лекарственной зависимости у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемого производного соединения по любому из пп.1-20.
25. Набор, включающий контейнер, содержащий эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемого производного соединения по любому из пп.1-20, и дополнительно содержащий устройство, полезное для введения стандартных лекарственных форм.
26. Набор, включающий контейнер, содержащий эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемого производного соединения по любому из пп.1-20, и дополнительно содержащий второй контейнер, содержащий эффективное количество второго терапевтического агента.
27. Способ приготовления композиции, включающий стадию смешивания соединения или фармацевтически приемлемого производного соединения по любому из пп.1-20, и фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества.