Фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения

Фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, защищенным от нецелевого использования и технологиям их приготовления и может использоваться в фармацевтической промышленности.

Определенные фармацевтические композиции, такие как обезболивающие, противоотечные и другие, содержат фармацевтические субстанции (ФС), которые могут служить почвой для противозаконного их использования по немедицинскому назначению. В частности, это относится к веществам с явно выраженными наркотическими свойствами или к веществам, которые могут служить основой для производства наркотиков. К таким ФС могут, например, относиться алкалоиды: эфедрин, псевдоэфедрин, фенил пропанол амин, опиаты: оксикодон, морфин, гидрокодон, оксиморфин и другие подобные. вещества

Эти ФС требуют высокого уровня очистки и обычно производятся из растительных экстрактов с помощью ультрасовременных и дорогостоящих экстракционных и иных технологий, которые экономически доступны только ограниченному ряду фармацевтических компаний. Производство таких ФС тесно контролируется различными государственными агентствами в разных странах. Тем не менее, подпольное производство таких ФС для нелегального использования продолжает оставаться серьезной проблемой и находится в фокусе внимания различных правоохранительных организаций.

Производство наркотических ФС из растительных экстрактов в рекреационных условиях практически невозможно из-за сложности технологии переработки, однако их выделение из коммерчески доступных фармацевтических средств достаточно несложно. В связи с этим, существует необходимость в предотвращении возможности выделения наркотических ФС из готовых лекарственных средств (ГЛС).

С точки зрения нелегального использования, ГЛС с наркотическими ФС могут быть разбиты на ГЛС, используемые по немедицинскому назначению, и на ГЛС, которыми могут злоупотреблять в рекреационных целях. Использование по немедицинскому назначению включает в себя нелегальное приобретение больших количеств ГЛС и их переработку с целью выделения ФС для создания высоко-потентных наркотических средств, с целью последующей их нелегальной продажи. Технология выделения ФС обычно включает в себя растворение большого количества ГЛС, например, в виде таблеток, в небольшом объеме полярного растворителя, повышения рН раствора для осаждения ФС и выделение ФС при помощи неполярного растворителя для последующей переработки. Поскольку в ГЛС алкалоиды находятся, как правило, в форме солей, повышение рН приводит к их преобразованию в основания, которые могут быть экстрагированы и отделены от других компонентов ГЛС такими неполярными растворителями, как бензол, толуол или метил изобутил кетон. Полученная очищенная форма ФС может быть далее использована для синтеза наркотических средств.

К рекреационному злоупотреблению ГЛС относится использование ГЛС, содержащих алкалоиды, в личных целях, а не по назначению врача, для достижения состояния наркотического опьянения. Существует несколько форм рекреационного злоупотребления, которые включают: (а) экстракцию ФС из таблеток, используя растворение, повышение рН и экстракцию из раствора для последующего использования посредством внутривенной инъекции (метод инъекции); (б) единоразовое использование большого количества таблеток для увеличения потентности дозы (метод передозировки); (в) размельчение таблетки с последующим внюхиванием (метод внюхивания) с тем, чтобы обойти пищеварительную систему и существенно увеличить биодоступность ФС.

Создание алкалоидсодержащих ГЛС со свойствами резистентности к рекреационному злоупотреблению, и/или возможности их переработки в нелегальные наркотические формы, таким образом, является особо важной задачей для борьбы с эпидемией наркомании.

Для решения этой задачи необходимо разработать такие ГЛС, в которых ФС будет находиться в форме, резистентной к возможности ее переработки в нелегальные наркотические формы (т.е. трудно выделяемой из таблетки) и/или резистентной к рекреационному злоупотреблению (т.е. не способными к приему всеми известными способами рекреационного злоупотребления). В прошлом было сделано несколько попыток разработки таких резистентных ГЛС. В основном, эти попытки сводились к разработке ГЛС с пролонгированным действием или включали такие агенты как агонисты, средства раздражающего действия или гелеобразователи, которые затрудняют выделение ФС. Ни одно из этих решений не предлагает возможности создания ГЛС с резистентными свойствами, как против рекреационного злоупотребления, так и переработки ФС для последующего изготовления нелегальных наркотиков.

Таким образом, существует необходимость создания универсально резистентных ГЛС, которые предотвратят нелегальное использование ФС. Иными словами, существует необходимость создания ГЛС, содержащих алкалоиды в такой форме, которая бы существенно затруднила или полностью предотвратила возможность выделения ФС, используя типичные методы выделения ФС для последующего использования при создании наркотиков для нелегальной продажи или для личного пользования для получения наркотического эффекта.

Настоящее изобретение относится, в общем, и целом, к системе, в которой фармацевтическая субстанция (ФС) может быть использована пациентом в соответствии с предписанием врача, но при этом она будет обладать резистентными свойствами к возможности рекреационного злоупотребления готовыми лекарственными средствами по немедицинскому назначению. Более детально, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ФС и добавочный ингредиент, который предотвращает возможность выделения ФС, используя традиционные методы выделения, и/или предотвращает возможность использования ФС в немедицинских целях (например, для рекреационного злоупотребления). Способы производства подобных композиций, содержащих ФС, и механизм их действия также составляют предмет настоящего изобретения.

Люди с наркотической зависимостью обычно используют достаточно простые методы химического и физического выделения ФС, описанные выше. Настоящее изобретение, по крайней мере, предотвращает возможность использования этих простых методов и тем самым затрудняет или делает невозможным использование ГЛС с алкалоидными ФС для нелегального использования.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения специфически разработаны таким образом, чтобы ФС был биодоступным при использовании по назначению врача. В частности, настоящее изобретение включает оригинальную комбинацию ФС в кислой форме с определенными компонентами или ингредиентами, которые совместно обладают уникальным сочетанием определенных химических и физических свойств, которые делают композицию резистентной, как к рекреационному злоупотреблению, так и переработке в нелегальных целях. Композиции настоящего изобретения, включая фармацевтические композиции, созданные на их основе, включают, по крайней мере, одну ФС, каждая из которых, находится в кислой форме.

Композиции настоящего изобретения далее включают в себя добавки, которые в свою очередь включают первый ингредиент, который способен к образованию комплекса с ФС. Из такого комплекса ФС не может быть выделена, используя традиционные методы выделения. Второй ингредиент способен к образованию комплекса с первым ингредиентом, тем самым, высвобождая ФС из комплекса с первым ингредиентом при использовании по медицинскому назначению. Предпочтительно, чтобы первый ингредиент был бы также способен к аутоокислению и образованию тонкой суспензии в присутствие ФС в условиях повышенного рН (например, в щелочном растворе), что повышает резистентность композиции по переработке для последующего нелегального использования. Композиции настоящего изобретения могут быть произведены в виде любой готовой лекарственной формы, включая, но, не ограничиваясь: таблетки, дражже, мягкие и жесткие капсулы, гели, жидкости и оральные растворы и тому подобное.

Ниже по тексту термины «выделение» или «традиционные методы выделения» относятся к любому методу или способу, с помощью которого ФС может быть выделена из ГЛС, используя средства, обычно доступные для наркоманов и наркодельцов, такие как: адсорбция, абсорбция, хроматография, кристаллизация, экстракция, фильтрация, осаждение, рекристаллизация и тому подобное.

Ниже по тексту термины «композиция» или «фармацевтическая композиция» относятся к комбинации ФС в кислой форме и других ингредиентов в любой физической форме, включая, но, не ограничиваясь, смесью, комплексом и им подобным, что придает композиции резистентные свойства.

Как только кислая форма ФС образует комплекс с первым ингредиентом, ФС не может быть выделена, используя какой-либо экономически целесообразный химический или физический метод выделения, например, преобразование ФС в основание и выделение ее используя неполярный растворитель. Предпочтительно, чтобы первый ингредиент был бы также способен к аутоокислению и образованию тонкой суспензии в присутствие ФС в условиях повышенного рН (например, в щелочном растворе), что повышает резистентность композиции по переработке для последующего нелегального использования.

Кроме того, желательно, чтобы первый ингредиент также обладал дубильными свойствами, включая способность сужения или сокращения тканей тела, таких как кровяносные сосуды и слизистые оболочки у теплокровных животных, включая человека. Дубильные свойства первого ингредиента способствуют предотвращению или затруднению определенных методов рекреационного злоупотребления композицией настоящего изобретенрия, например внюхивания и передозировки. Сужение сосудов, вызываемое первым ингредиентом, предотвращает или существенно ограничивает резорбцию ФС в условиях злоупотребления. Таким образом, дубильные свойства первого ингредиента полезны для повышения резистентности композиции против рекреационного злоупотребления.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения первый ингредиент выбран из класса полифенолов. Полифенолы обладают способностью образовывать комплекс с кислой формой алкалоидов и подвергаться аутоокислению в щелочной среде, образуя тонкую суспензию в присутствии ФС, а также обладают ярко выраженными дубильными свойствами, включая сужение или сокращение тканей тела. Такие полифенолы включают в себя гидролизуемые танины, такие как сложные эфиры галловой кислоты с сахарами, и фенил-пропаноиды, такие как лигнины, флавоны и конденсированные танины. Особенно предпочтительны такие полифенолы как таниновая и галловая кислоты. Способность полифенолов образовывать связи с белками, приводя к их осаждению, дает им свойства, необходимые для обеспечения резистентности ГЛС против рекреационного злоупотребления, в то время как их способность к аутоокислению при повышенных рН (например, в щелочной среде) делает их эффективными против возможности выделения ФС для последующей переработки в нелегальные наркотические средства.

Результатом взаимодействия полифенола с кислой формой ФС является образование нерастворимого комплекса с ограниченной биодоступностью ФС, что практически создает композицию, резистентную ко всем формам злоупотребления. Как обсуждалось выше, нерастворимый комплекс не поддается обработке традиционными методами, тем самым, делая возможность выделения ФС исключительно трудной задачей. Для восстановления биодоступности ФС второй ингредиент в определеных условиях селективно взаимодействует с первым ингредиентом (предпочтительно образуя с ним связи). В результате ФС освобождается из нерастворимого комплекса и становится доступным для выполнения необходимого терапевтического эффекта. В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения второй ингредиент выбирается из водорасстворимых полимеров, включая, но, не ограничивая, полиалкиленоксиды (ПОА), такие как, например, полиэтиленоксид (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ).

Тенденция полифенола к аутоокислению и образованию тонкой суспензии частиц в присутствии ФС при повышении рН (например, в щелочной среде) дополнительно делает данную композицию резистентной к переработке ГЛС в нелегальные наркотические средства. При рекреационном злоупотреблении способность полифенолов к сужению или сжатию тканей тела, включая слизистые оболочки и кровеносные сосуды, существенно понижает абсорбцию ФС органами человека, в частности через слизистую оболочку носа или оболочку желудочно-кишечного тракта.

Более предпочтительным воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для приема определенной фармацевтической субстанции (ФС) теплокровным существом с определенной терапевтической целью, которая включает терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одной ФС в кислой форме; первый ингредиент, способный образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС; второй ингредиент, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым высвобождая ФС из комплекса, и другие добавки, обычно используемые для приготовления готовых лекарственных средств (ГЛС). Предпочтительно, чтобы первый ингредиент был выбран из класса полифенолов и второй ингредиент выбран из класса водорастворимых полимеров.

В другой иллюстрации настоящего изобретения описывается способ приема ФС теплокровным существом, включая стадию приема указанной выше фармацевтической композиции.

В другой иллюстрации настоящего изобретения описывается способ предотвращения возможной переработки в нелегальные наркотические средства или возможного рекреационного злоупотребления ФС, который включает использование первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС; использование второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым высвобождая ФС из комплекса, и смешиванию первого и второго ингредиентов с фармацевтической субстанцией. Предпочтительно, чтобы первый ингредиент был выбран из класса полифенолов и второй ингредиент выбран из класса водорасстворимых полимеров.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения фармацевтической субстанцией являются алкалоиды. Алкалоиды включают органические основания, которые могут быть найдены в растениях и характеризуются специфическим физиологическим действием и токсичностью. Они могут быть произведены, используя синтетические или полусинтетические способы производства. Алкалоиды могут быть отнесены к различным органическим основаниям, таким как пиридин, хинолин, изохинолин, пиролл и другие более сложные структуры. Они содержат азот как часть циклической структуры и обладают типичными свойствами аминов.

Алкалоид может быть выбран, например, из эфедрина, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, опиатов, таких как оксикодон, морфин, гидрокодон, оксиморфон и подобных. Композиция настоящего изобретения специфически сформулирована таким образом, чтобы сделать ФС биодоступной в условиях медицинского показания.

В одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, состоящая из:

(а) по крайней мере, одной фармацевтической субстанции (ФС), находящейся в кислой форме;

(б) первого ингредиента способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС и

(в) второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом, тем самым, высвобождая ФС из комплекса.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, предназначенная для приема определенной фармацевтической субстанции (ФС) теплокровным существом с определенной терапевтической целью, которая включает:

(а) терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одной ФС в кислой форме;

(б) первый ингредиент, способный образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

(в) второй ингредиент, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым, высвобождая ФС из комплекса, и

(г) другие добавки, обычно используемые для приготовления готовых лекарственных средств (ГЛС).

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, предназначенная для приема определенной фармацевтической субстанции (ФС) теплокровным существом с определенной терапевтической целью, и включающая комплекс ФС в кислой форме, связанной с полифенолом, и водорасстворимый полимер, способный к селективному связыванию с полифенолом в данном теплокровном существе, тем самым, высвобождая ФС из комплекса.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая смесь, предпочтительно, в сухой форме, состоящей из ФС в кислой форме, полифенола и водорасстворимого полимера.

В другом аспекте настоящего изобретения описывается способ приема ФС теплокровным животным, включая стадию приема фармацевтической композиции, состоящей из:

(а) терапевтически-эффективного количества, по крайней мере, одной ФС в кислой форме;

(б) первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

(в) второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым, высвобождая ФС из комплекса,

В другом аспекте настоящего изобретения описывается способ приготовления фармацевтической композиции в целях предотвращения возможной переработки в нелегальные наркотические средства или возможного рекреационного злоупотребления ФС, который включает следующие стадии:

использование первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

использование второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым, высвобождая ФС из комплекса, и

смешивание первого и второго ингредиентов с фармацевтической субстанцией.

В другом аспекте настоящего изобретения описывается добавка для предотвращения возможной переработки в нелегальные наркотические средства или возможного рекреационного злоупотребления ФС, которая включает:

(а) первый ингредиент, способный образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

(в) второй ингредиент, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом, тем самым, высвобождая ФС из комплекса.

В другом аспекте настоящего изобретения описывется способ изготовления добавки для предотвращения возможной переработки в нелегальные наркотические средства или возможного рекреационного злоупотребления ФС, который включает следующие стадии:

использование первого ингредиента, способного образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС;

использование второго ингредиента, способного к селективному связыванию с первым ингредиентом внутри теплокровного животного, тем самым, высвобождая ФС из комплекса, и

смешивание первого и второго ингредиентов с фармацевтической субстанцией.

Следующие рисунки служат иллюстрациями к воплощениям настоящего изобретения и не должны ограничивать изобретение, определенного в формуле изобретения, являющейся частью настоящей заявки.

Рисунок 1 представляет график, иллюстрирующий абсорбцию ультрафиолетового (УФ) света при длине волны 430 нм раствора, содержащего танин, при добавлении раствора аминофиллина в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 2 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектр раствора после растворения комлекса дротаверина с танином в 0.1 М растворе HCl, содержащем 4.4% (масс.) по-лиэтиленгликоля в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 3 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектр дротаверина в 0.1 М растворе HCl в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 4 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектры комплекса папаверина с танином и полиэтиленгликолем в 0.1 М растворе HCl через (1)1 мин, (2) 3 мин, (3) 5 мин, (4) 7 мин, (5) 9 мин, (6) 11 мин, (7) 13 мин, (8) 15 мин и (9) 17 мин после растворения в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 5 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектр папаверина в 0.1 М растворе НС1 в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 6 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектры комплекса аминофилина с танином и полиэтиленгликолем в 0.1 М растворе HCl через (1)1 мин, (2) 3 мин, (3) 5 мин, (4) 7 мин, (5) 9 мин, (6) 11 мин, (7) 13 мин, (8) 15 мин, (9) 17 мин и (10) 19 мин после растворения в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 7 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектр аминофиллина в 0.1 М растворе HCl в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 8 представляет график, иллюстрирующий УФ-спектры комплекса дротаверина с танином и полиэтиленгликолем в 0.1 М растворе HCl через (1)1 мин, (2) 3 мин, (3) 5 мин, (4) 7 мин, (5) 9 мин, (6) 11 мин, (7) 13 мин, (8) 15 мин, (9) 17 мин и (10) 19 мин после растворения в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 9 представляет хроматограмму сыворотки крови мышей, полученную методом ВЭЖХ через три минуты после интраназального введения 20 рл контрольного раствора, содержащего 4% (масс.) аминофиллина в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 10 представляет хроматограмму сыворотки крови мышей, полученную методом ВЭЖХ через три минуты после интраназального введения 20 µл контрольного раствора, содержащего 24% вес аминофиллина в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 11 представляет график, показывающий концентрацию алкалоида в сыворотке крови мышей во времени после перорального приема резистентной композиции в соответствии с настоящим изобретением;

Рисунок 12 представляет график, показывающий концентрацию алкалоида в сыворотке крови мышей через 10 мин и 120 мин после перорального према резистентной композиции при разных дозах алкалоида в соответствии с настоящим изобретением.

Как было отмечено выше, химические и физические методы экстракции, используемые в среде пользователей нелегальными наркотическими средствами, относительно просты. Настоящее изобретение, по крайней мере, существенно затрудняет использование этих простых физических и химических методов выделения и, таким образом, затрудняет или даже делает невозможным для нелегальных пользователей переработывать ФС в нелегальные наркотические сдедства или злоупотреблять ФС в рекреационных целях.

Композиция настоящего изобретения специфически разработана таким образом, чтобы ФС была биодоступной при использовании готовых лекарственных средств (ГЛС) по назначению врача. В частности, настоящее изобретение представляет оригинальную комбинацию ФС в кислой форме с определенными компонентами или ингредиентами, которые вместе обладают уникальным сочетанием определенных химических и физических свойств, которые делают композицию резистентной как к рекреационному злоупотреблению, так и переработке в нелегальных целях.. Композиции настоящего изобретения, включая фармацевтические композиции, созданные на их основе, включают, по крайней мере, одну ФС, каждая из которых находится в кислой форме.

Кроме того, композиция настоящего изобретения включает определенную добавку, включающую первый ингредиент, способный образовывать комплекс с кислой формой ФС, который является резистентным к переработке традиционными методами выделения ФС, и второй ингредиент, способный к селективному связыванию с первым ингредиентом, тем самым, высвобождая ФС из комплекса в условиях, отвечающих медицинскому назначению. Предпочтительно также, чтобы первый ингредиент был бы также способен к аутоокислению и образованию тонкой суспензии в присутствии ФС в условиях повышенного рН (например, в щелочном растворе), что повышает резистентность композиции к переработке для последующего нелегального использования. Композиции настоящего изобретения могут быть произведены в виде любой готовой лекарственной формы, включая, но без ограничений, таблетки, дражже, мягкие и жесткие капсулы, гели, жидкости и оральные растворы и тому подобное.

Термин «кислая форма ФС», используемый в настоящем тексте относится к любой фармацевтической субстанции (ФС), которая находится в кислой форме или была конвертирована в кислую форму, используя кислоту, включая слабые и сильные кислоты. Примером сильных кислот, которые могут быть использованы, являются соляная кислота, бромистово-дородная кислота, хлорная кислота, азотная кислота и подобные. Примером слабых кислот, которые могут быть использованы, являются фосфорная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, виноградная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота и подобные. В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения рекоммендуется сильная кислота, предпочтительно - соляная кислота.

Как только кислая форма ФС образует комплекс с первым ингредиентом, ФС не может быть извлечена, используя какой-либо экономически целесообразный химический или физический метод выделения как, например, модификация солевой формы лекарства в основание с последующим извлечением ФС неполярным растворителем. Предпочтительно также, чтобы первый ингредиент был бы также способен к аутоокислению и образованию тонкой суспензии в присутствие ФС в условиях повышенного рН (например, в щелочном растворе), что повышает резистентность композиции по переработке для последующего нелегального использования.

Кроме того, желательно, чтобы первый ингредиент также обладал дубильными свойствами, включая способность сужения или сокращения тканей тела, таких как кровеносные сосуды и слизистые оболочки у теплокровных животных, включая человека. Дубильные свойства первого ингредиента способствуют предотвращению или затруднению определенных методов рекреационного злоупотребления композицией настоящего изобретения (например, внюхивания и передозировки). Сужение сосудов, вызываемое первым ингредиентом, предотвращает или существенно ограничивает абсорбцию ФС в условиях злоупотребления. Таким образом, дубильные свойства первого ингредиента полезны для повышения резистентности композиции против рекреационного злоупотребления.

Настоящее изобретение может быть применимо для модификации фармацевтических композиций, которые содержат синтетические, полусинтетические или природного или растительного происхождения ФС, их аналоги или полуфабрикаты, включая, но без ограничений, транквилизаторы, антидепрессанты, снотворные средства, психотропные средства и противопростудные средства.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения первый ингредиент выбран из класса полифенолов. Полифенолы обладают способностью образовывать комплекс с кислой формой алкалоидов и подвергаться аутоокислению в щелочной среде, образуя тонкую суспензию в присутствии ФС, а также обладают ярко выраженными дубильными свойствами, включая сужение или сокращение тканей тела. Такие полифенолы включают в себя гидролизуемые танины, такие как эфиры галловой кислоты с сахарами, и фенилпропаноиды, такие как лигнины, флавоны и конденсированные танины. Особенно предпочтительны такие полифенолы как таниновая и галловая кислоты. Способность полифенолов образовывать связи с белками, приводя к их осаждению, дает им свойства, необходимые для обеспечения резистентности ГЛС против рекреационного злоупотребления, в то время как их способность к аутоокислению при повышенных рН (например, в щелочной среде) делает их эффективными против возможности выделения ФС для последующей переработки в нелегальные наркотические средства.

Результатом взаимодействия полифенола с кислой формой ФС является образование нерастворимого комплекса с ограниченой биодоступностью ФС, что практически создает композицию, резистентную ко всем формам злоупотребления. Как обсуждалось выше, нерастворимый комплекс не поддается обработке традиционными методами, тем самым, делая возможность выделения ФС исключительно трудной задачей. Для восстановления биодоступности ФС второй ингредиент в определеных условиях селективно взаимодействует с первым ингредиентом (предпочтительно образуя с ним связи). В результате ФС высвобождается из нерастворимого комплекса и становится доступным для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Тенденция полифенола к аутоокислению и образованию тонкой суспензии частиц в присутствии ФС при повышении рН (например, в щелочной среде) дополнительно делает данную композицию резистентной к переработке ГЛС в нелегальные наркотические средства. При рекреационном злоупотреблении способность полифенолов к сужению или сжатию тканей тела, включая слизистые оболочки и кровеносные сосуды, существенно понижает абсорбцию ФС органами человека, в частности через слизистую оболочку носа или оболочку желудочно-кишечного тракта.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения второй ингредиент выбирается из водорастворимых полимеров, включая, но не граничиваясь, полиалкиленоксиды (ПОА), такие как, например, полиэтиленоксид (например, полиэтиленгликоль (ПЕГ).

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения общее количество первого и второго ингредиентов превышает количество ФС.

В более предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения весовое соотношение ФС к первому и второму ингредиентам находится в диапазоне 1:1-10:1-30. Более предпочтительно, что это весовое соотношение находится в диапазоне 1:1-3:5-10 и еще более предпочтительно -1:1:7.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также включать поверностно-активные вещества такие как, например, полисорбат-80, лаурил сульфат натрия и т.п., и/или гелеобразующие добавки такие как, например, альгиновая кислота, хитозан, коллаген, желатин, сульфаты полисахаров и т.п., которые могут использоваться как стабилизаторы коллоидных растворов, тем самым, усиливая резистентные свойства композиций, особенно тех, где в качестве ФС используются алкалоиды с высоким молекулярным весом. Количество необходимых поверностно-активных веществ и гелеобразующих добавок находится в типичных для ГЛС диапазонах от 0,1 до 5,0% (масс.) от состава композиции. Если используются только поверностно-активные вещества, то их количество находится в диапазоне ои 0,1 до 1,0% (масс.), от состава композиции.

В настоящем тексте термины «фармацевтическая субстанция» или «ФС» используются для любого вещества, способного вызывать биологические, физиологические или фармакологические эффекты (например, галлюциногенный) у теплокровных животных, включая человека, и представляющие потенциал для нелегального использования, включая, но, не ограничиваясь, незаконное приобретение, рекреационное злоупотребление, переработка в нелегальные средства и т.п., а также способного образовывать комплекс с первым ингредиентом (например, полифенолами) в определенных условиях. Кроме того, ФС включает вещества, способные к извлечению прибыли на нелегальном рынке наркотиков вне зависиости от того являются ли они предметом рекреационного злоупотребления (использованию не по медицинскому назначению). Соответственно, настоящее изобретение применимо к любой ФС, которая является предметом интереса для экстракции, изоляции или ее выделения из композиции, ГЛС или смесей для целей, находящихся за пределами рамок медицинского применения.

Примерами фармацевтических субстанций (ФС), подпадающими под настоящее изобретение, но при этом, не ограничивая его рамки, являются: эфедрин, псевдоэфедрин, опиаты (морфин, оксикодон, кодеин, тримеперидин (промедол), продин, атропин, гиосциамин, платифиллин, реланиум, седуксен, феназепам, оксазепам, диазепам, тизерцин, барбитураты, оксибутират, аминазин и подобные.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения фармацевтической субстанцией являются алкалоиды. Композиция настоящего изобретения может быть селективно разработана таким образом, чтобы обеспечить биодоступность алкалоида в условиях медицинского применения.

В настоящем тексте термин «алкалоид» используется для описания любого химического вещества или его полуфабриката, которые имеют заряженные атомы азота или же азотсодержащие основные функциональные группы, как например амин, и предпочтительно обладающие фармакологическим эффектом у теплокровных животных, включая человека. Алкалоиды могут быть природного происхождения, синтетичекими или полусинтетическими, включая алкалоиды, производимые различными бактериями, дрожжами, растениями и животными. Основные свойства алкалоидов связаны с избытком электронов у атомов азота. Алкалоиды часто обладают важными фармакологическими эффектами и используются как лекарственные средства и рекреационные наркотические средства.

Примеры алкалоидов включают, не ограничиваясь указанными примерами, эфедрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, опиаты такие, как оксикодон, морфин, гидрокодон, оксиморфин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Алкалоиды также часто классифицируются следующим образом.

Пиридиновая группа включает пиперин, кониин, тригонелин, ареколин, арекайдин, гувацин, цитизин, лобелин, никотин, анабазин, спареин, пеллетерин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Пирролидиновая группа включает гигрин, каскогигрин и никотин, Тропановая группа включает атропин, кокаин, эсгонин, скополамин, катуабин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Хинолиновая группа включает хинин, хинидин, дигидрохинин, стрихнин, бруцин, вератрин, севадин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Изохинолиновая группа включает опиумные алкалоиды (папаверин, наркотин, нарцин), сангвинарин, гидрастин, берберин, эметин, бербамин, оксиакантин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Венантреновая группа включает опиумные алкалоиды, морфин, кодеин, тебаин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Фенетиламинная группа включает мескалин, эфедрин, допамин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Индольная група включает триптамины, серотонин, диметилтриптамин (ДМТ), 5-МеО-диметилтриптамин, буфотенин, псилоцибин, эрголины, алкалоиды из спорыньи, эргин, эрготамин, лизергиновая кислота, бета-карболины, гармин, гармалин, тетрагидрогармин, иохимбиновые алкалоиды, резерпин, иохимбин, винкаалкалоиды, винбластин, винкристин, кратом-алкалоиды, митрагинин, 7-гидроксимитрагинин, ибога-алкалоиды, ибогаин, воакан-гин, коронаридин, алкалоиды чилибухи, стрихнин, бруцин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Пуриновая группа включает ксантозины, кофеин, теобромни, теофиллин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Терпеновая группа включает алкалоиды из борца, аконитин, стероидные алкалоиды (включающие стероидные цепи в азотсодержащей структуре), соланум, (например, картофельные и помидорные алкалоиды), соланидин, соланин, чаконин, алкалоиды из чемерицы, вератрамин, циклопамин, цуслопозин, жервин, мулдамин, алкалоиды из желтобрюхого тритона, самандарин, конессин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Группа четвертично-аммониевых оснований включает мускарин, холин, нейрин, их фармацевтически приемлемые соли и т.п.

Другие разные алкалоиды включают сапсайцин, цинарин, фитолацин, фитолацотоксин, и т.п.

В предпочтительной иллюстрации настоящего изобретения алкалоидом является опиат, выбранный из альфентанила, бупренорфина, буторфанола, карфеотонила, кокаина, кодеина, дезоцина, диацетилморфина, дигидрокодеина, дигидроморфина, дифеноксилата, дипренорфина, эторфина, фентанила, героина, гидрокодона, гидроморфо