Терапевтические замещенные циклопентаны

Терапевтические замещенные циклопентаны

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка

Данная заявка заявляет приоритет по первоначальной заявке США под номером 61/037,625, поданной 18 марта 2008 года, и безусловной заявке на патент под номером 12/404,753, поданной 16 марта 2009 года, которые таким образом включены в данный документ во всей полноте посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники

Офтальмологические гипотензивные вещества полезны при лечении ряда различных офтальмологических гипертензивных состояний, таких как офтальмологические гипертензивные кризы после хирургической или лазерной трабекулэктомии, глаукома, и в виде прехирургического вспомогательного вещества.

Глаукома представляет собой заболевание глаза, характеризующееся повышенным внутриглазным давлением. На основании своей этиологии, глаукому подразделяют на первичную и вторичную. Например, первичная глаукома взрослых (врожденная глаукома) может быть или открытоугольной или хронической закрытоугольной. Вторичная глаукома возникает в результате предшествующих офтальмологических заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенная катаракта.

Истинные причины первичной глаукомы до сих пор неизвестны. Повышенное внутриглазное давление обусловлено нарушением оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера глаза и ее анатомические структуры кажутся нормальными, но отток внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера глаза уменьшена, угол передней камеры сужен, и радужная оболочка может блокировать трабекулярную сеть при вхождении шлеммова канала. Расширение зрачка может приводить к смещению корня радужки вперед к углу и может вызывать зрачковый блок и таким образом провоцировать острый приступ. Глаза с суженным углом передней камеры предрасположены к острым приступам закрытоугольной глаукомы различной степени тяжести.

Вторичная глаукома возникает в результате любого нарушения тока внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю камеру и затем в Шлеммов канал. Воспалительные заболевания переднего сегмента могут препятствовать водному оттоку по причине полной задней синехии в бомбированной радужной оболочке и закупоривать канал оттока при помощи экссудатов. Другими частыми причинами являются внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, закупорка центральной вены сетчатки, травма глаза, оперативные приемы и внутриглазное кровоизлияние.

При рассмотрении всех типов вместе, глаукома встречается у 2% всех людей старше 40 лет и может быть асимптотической в течение лет до прогрессирующего развития, приводящего к быстрой потери зрения. В случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, традиционно в качестве лекарственных средств для лечения глаукомы предпочитают местные антагонисты β-адренорецепторов.

Некоторые эйкозаноиды и их производные в настоящее время коммерчески доступны для применения при лечении глаукомы. Эйкозаноиды и производные включают многочисленные биологически важные соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины могут быть описаны в качестве производных простаноевой кислоты, обладающей следующей структурной формулой:

Известны различные типы простагландинов, в зависимости от структуры и заместителей, содержащихся в алициклическом кольце структуры простаноевой кислоты. Дальнейшая классификация основана на количестве ненасыщенных связей в боковой цепи, отмеченном числовыми индексами после общего типа простагландина ([например, простагландин Е₁(PGE₁)], простагландин E₂, и на конфигурации заместителей в алициклическом кольце, отмеченной посредством α или β [например, простагладин F₂α(PGF₂β)].

Аналог простагландина Е, показанный ниже, раскрыт в следующих документах, прямо включенных в данный документ посредством ссылки: патент США №5,462,968; патент США №5,698,598 и патент США №6,090,847.

Селективные агонисты простагландина EP₂ полезны при лечении глаукомы и, как полагают, для некоторых медицинских применений. Например, патент США №6,437,146 сообщает о применении селективных агонистов простагландина ЕР₂ «для лечения и предупреждения воспаления и боли в суставе и мыщце (например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита, ювенильного артрита и т.д.), воспалительного состояния кожи (например, солнечного ожога, ожога, экземы, дерматита и т.д.), воспалительного состояние глаза (например, коньюктивита и т.д.), заболевания легких, в которое вовлечено воспаление (например, астмы, бронхита, болезни голубятника, аллергического альвеолита фермера и т.д.), состояния желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с воспалением (например, афтозной язвы, болезни Крона, атрофического гастрита, вариалоформного гастрита, язвенного колита, целиакии, регионарного илеита, синдрома раздраженного кишечника и т.д.), гингивита, воспаления, боли и опухания после операции или травмы, гипертермии, боли и других состояний, ассоциированных с воспалением, аллергических заболеваний, системной красной волчанки, склеродермии, полимиозита, тендинита, бурсита, нодозного периартериита, ревматической лихорадки, синдрома Сьегрена, болезни Бехчета, тиреоидита, диабета 1 типа, диабетического осложнения (диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и т.д.), нефротического синдрома, апластической анемии, миастении гравис, увеитного контактного дерматита, псориаза, болезни Кавасаки, саркоидоза, болезни Ходжкина, болезни Альцгеймера, почечной дисфункции (нефрита, нефритического синдрома и т.д.), дисфункции печени (гепатита, цирроза и т.д.), желудочно-кишечной дисфункции (диареи, синдрома раздраженного кишечника и т.д.), шока, заболевания костей, характеризующегося ненормальным обменом веществ в костной ткани, такогой как остеопороз (особенно, постклимактеритический остеопороз), гиперкальцемии, гиперпаратиреоза, заболевания костей Педжета, остеолиза, гиперкальцемии в результате злокачественной опухоли с и без метастаз в костях, ревматоидного артрита, периодонрита, остеоартрита, боли в костях, остеопении, раковой кахексии, калькулеза, литиаза (уролитиаза), солидного рака, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, отека (особенно сердечного отека, отека мозга и т.д.), гипертензии, такой как злокачественная гипертензия, или т.п., предменструального синдрома, уролита, олигурии, такой как, вызванной острой или хронической недостаточностью, гиперфосфатурии или т.п.».

Патент США №6,710, 072 сообщает о применении агонистов EP₂ при лечении или предупреждении «остеопороза, констипации, заболеваний почек, половой дисфункции, облысения, диабета, рака и при расстройстве иммунной регуляции… различных патофизиологических заболеваний, включая острый инфаркт миокарда, тромбоз сосудов, гипертензию, легочную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, острую сердечную недостаточность и стенокардию».

Краткое описание изобретения

В данном документе раскрыты соединения полезные при лечении глаукомы, воспалительного заболевания кишечника, стимуляции роста волос и превращения пушковых волос в терминальные волосы. Сами соединения раскрыты ниже.

Описание изобретения В данном документе раскрыто соединение, содержащее

'

или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарственную форму, где пунктирная линия показывает наличие или отсутствие связи.

Поскольку пунктирная линия показывает наличие или отсутствие связи, возможны соединения, показанные ниже, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы.

Не ограничивая объем изобретения каким-либо образом, в частности предусмотрены соединения, обладающие стереохимией, показанной на структурных формулах, приведенных ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Соединения, раскрытые в данном документе, полезны для предотвращения и лечения глаукомы или глазной гипертензии у млекопитающих, или для производства лекарственных препаратов для лечения глаукомы или глазной гипертензии. Кроме того, соединения, описанные в данном документе, могут быть полезны при лечении облысения. Также они полезны для лечения заболеваний, раскрытых в области техники, как поддающихся лечению агонистом простагландина ЕР₂, таких как изложенные ранее.

«Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой любую соль, сохраняющую активность исходного соединения и не оказывающую никаких дополнительных вредных или неблагоприятных воздействий на субъекта, которому ее вводят, и в среде, в которой ее вводят, по сравнению с исходным соединением. Фармацевтически приемлемая соль также относится к любой соли, которая может образовываться in vivo в результате введения кислоты, другой соли или пролекарственной формы, которая превращается в кислоту или соль.

Фармацевтически приемлемые соли кислых функциональных групп могут быть получены из органических и неорганических оснований. Соль может содержать моно или поливалентный ион. Особый интерес представляют неорганические ионы лития, натрия, калия, кальция и магния. Органические соли могут быть получены при помощи аминов, особенно солей аммония, таких как моно-, ди- и триалкиламины или этаноламины. Также соли могут быть получены при помощи кофеина, трометамина и подобных молекул. Соляная кислота или какая-либо другая фармацевтически приемлемая кислота могут образовывать соли с соединением, которое включает основную группу, такую как аминная группа или пиридиновое кольцо.

«Пролекарственная форма» представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения и этот термин следует интерпретировать в данном документе также широко, как обычно в данной области техники. Не с целью ограничения объема изобретения, превращение может происходить посредством гидролиза сложноэфирной группы или какой-либо другой биологически лабильной группы. В основном, но не необязательно, пролекарственная форма является неактивной или менее активной, чем терапевтически активное соединение, в которое она превращается. В частности предусмотрены эфирные пролекарственные формы соединений, раскрытых в данном документе. Эфир может быть получен из карбоновой кислоты C₁ (т.е. концевой карбоновой кислоты естественного простагландина) или эфир может быть получен из функциональной группы карбоновой кислоты на другой стороне молекулы, такой как фенильное кольцо. Без ограничения, эфир может быть алкиловым эфиром, ариловым эфиром или гетероариловым эфиром. Термин алкил имеет значение, обычно понимаемое специалистами в данной области техники, и относится к линейным, разветвленным и циклическим молекулам. Особенно полезны C_1-6алкиловые эфиры, где алкильная часть эфира содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничивается, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и т.д. C_1-6 алкиловые эфиры обладают молекулой алкила, состоящей из от 1 до 6 атомов углерода непосредственно связанных с кислородом эфира.

Также предусмотрены следующие соединения, а также их любая фармацевтически приемлемая соль или любая пролекарственная форма, в частности предусмотренная в данном документе. Все соединения представляют собой смеси диастериомеров, кроме указных случаев:

Одно воплощение представляет собой применение любого соединения, раскрытого в данном документе, включая таковые, раскрытые ранее, в производстве лекарственного препарата для лечения глаукомы или глазной гипертензии.

Другое воплощение представляет собой применение соединения, раскрытого в данном документе, включая таковые, раскрытые ранее, в производстве лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Другое воплощение представляет собой способ, содержащий введение любого соединения, раскрытого в данном документе, включая таковые, раскрытые ранее, местно в глаз млекопитающего для лечения глаукомы или глазной гипертензии.

Другое воплощение представляет собой соединение, раскрытое в данном документе, включая таковые, раскрытые ранее, в производстве лекарственного препарата для лечения облысения.

Специалистам в данной области техники будет легко понять, что для введения или производства лекарственных препаратов, соединения, раскрытые в данном документе, могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые сами по себе хорошо известны в данной области техники. В частности, для систематического введения лекарственного средства, оно может быть приготовлено в виде порошка, пилюли, таблетки или т.п., или в виде раствора, эмульсии, суспензии, аэрозоля, сиропа или эликсира, приемлемых для орального или парентерального введения или ингаляции.

Твердые лекарственные формы или лекарственные препараты, нетоксичные твердые носители включают, но не ограничены, фармацевтические категории маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, полиалкиленгликолей, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы и карбоната магния. Твердые лекарственные формы могут быть непокрытыми или покрытыми посредством известных способов для замедления дезинтеграции и адсорбции в желудочно-кишечном тракте, и таким образом обеспечивают замедленное действие в течение длительного периода. Например, может быть использован материал, обеспечивающий временную задержку, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрыты посредством способа, описанного в патентах США №4,256,108; 4,166,452 и 4,265,874 для формирования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения. Жидкие фармацевтически вводимые лекарственные формы могут, например, содержать раствор или суспензию одного или более полезных в настоящий момент соединений и дополнительные фармацевтические добавки в носителе таком как, например, воды, соляной раствор, водная декстроза, глицерол, этанол и т.п., таким образом, формируя раствор или суспензию. По желанию, вводимая фармацевтическая композиция может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных материалов, таких как увлажняющие или эмульгирующие вещества, pH буферные вещества и т.п. Типичными примерами таких вспомогательных веществ являются ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламин, ацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.д. Действительные способы приготовления таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники, например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16^th Edition, 1980. Композиция вводимого препарата в любом случае содержит долю одного или более полезных в настоящий момент соединений в количестве эффективном для обеспечения желаемого терапевтического эффекта.

Парентеральное введение обычно осуществляют посредством инъекции подкожной, внутримышечной, либо внутривенной. Инъецируемый препарат может быть приготовлен в общепринятых формах либо в виде жидких растворов, либо суспензий, твердых форм приемлемых для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Приемлемыми эксципиентами являются, например, вода, соляной раствор, декстроза, глицерол, этанол и т.п. Кроме того, по желанию, инъецируемые фармацевтические композиции для введения могут также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие вещества, pH буферные вещества и т.п.

Количество вводимого полезного в настоящий момент соединения или соединений зависит от желаемого терапевтического эффекта или эффектов, от конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, от серьезности и природы состояния млекопитающего, от способа введения, от активности и фармакодинамики конкретного применяемого соединения или соединений и от решения лечащего врача. Терапевтически эффективная доза полезного в настоящий момент соединения или соединений может быть в диапазоне от приблизительно 0,5 или приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/кг/день.

Офтальмологически приемлемой является жидкость, приготовленная так, что ее можно вводить местно в глаз. Должно быть обеспечено максимальное удобство настолько, насколько это возможно, хотя иногда факторы препарата, которые необходимо учитывать (например, стабильность) препарата могут неизбежно снижать оптимальное удобство. В случае, когда удобство не может быть максимизировано, жидкость должна быть приготовлена так, чтобы жидкость являлась приемлемой для пациента в случае местного глазного применения. Дополнительно, офтальмологически приемлемая жидкость должна быть либо упакована для однократного применения или должна содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном использовании.

Растворы и лекарственные препараты для офтальмологического применения часто готовят при помощи физиологического соляного раствора в качестве растворителя. Глазные растворы предпочтительно должны поддерживаться на достаточном уровне pH при помощи соответствующей буферной системы. Препараты также могут содержать общепринятые фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.

Консерванты, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничены, бензалконий хлорид, хлоробутанол, тимеросал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат. Полезными поверхностно-активными веществами являются, например Твин 80. Также, различные полезные растворители могут быть применены в офтальмологических препаратах по настоящему изобретению. Эти растворители включают, без ограничения, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.

При необходимости и удобстве могут быть добавлены добавки, регулирующие тоничность. Они включают, но не ограничены, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любые другие пригодные офтальмологически приемлемые добавки, регулирующие тоничность.

Могут быть применены различные буферы и средства для подведения pH для того, чтобы конечный препарат являлся офтальмологически приемлемым. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости для подведения pH этих препаратов могут быть применены кислоты и основания.

Таким же образом, офтальмологически приемлемый антиксидант для применения в настоящем изобретении включает, но не ограничен, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол,

Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие вещества. Полезным хелатирующим веществом является динатрия ЭДТА (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), хотя другие хелатирующие вещества также могут быть применены вместо или совместно с ним.

Вещества обычно применяют в следующих количествах:

Вещество	Количество (%м/о)
активное вещество	приблизительно 0,001-5
консервант	0-0,10
носитель	0-40
добавка, регулирующая тоничность	1-10
буфер	0,01-10
добавка, регулирующая pH	достаточное количество до pH 4,5-7,5
антиоксидант	сколько необходимо
поверхностно-активное вещество	сколько необходимо
очищенная вода	сколько необходимо до 100%

Для местного применения используют крема, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение, раскрытое в данном документе. Местные препараты обычно могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгирующего вещества, вещества, способствующего проникновению, смеси консервантов и смягчающего вещества.

Действительная доза активного соединения по настоящему изобретению зависит от конкретного соединения и от подлежащего лечению состояния, выбор соответствующей дозы хорошо известен специалистам в данной области техники.

Соединения, раскрытые в данном документе, также полезны в сочетании с другими лекарственными средствами, применяемыми при лечении глаукомы или других состояний.

Для лечения глаукомы предусмотрено сочетание лечения со следующими классами лекарственных средств:

β-блокаторы (или β-адренергические антагонисты), включающие картеолол, левобунолол, метипаранолол, полугидрат тимолола, малеат тимолола, β1-селективные антагонисты, такие как бетаксолол и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;

Адренергические агонисты, включающие

неселективные адренергические агонисты, такие как борат эпинефрина, гидрохлорид эпинефрина и дипевефрин и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;

α₂-селективные адренергические агонисты, такие как апраклонидин, бримонидин и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;

Ингибиторы карбоангидразы, включающие ацетозаламид, дихлорфенамид, метазоламид, бринзоламид, дорзоламид и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;

Холинергические агонисты, включающие

холинергические агонисты прямого действия, такие как карбахол, гидролорид пилокарпина, нитрат пилокарпина, пилокарпин и т.п.или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;

ингибиторы холинэстеразы, такие как демекарий, эхотиофат, физостигмин и т.п. или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;

Антагонисты глутамата и другие нейропротективные вещества, такие как блокаторы Са²⁺ каналов, такие как мемантин, амантадин, римантадин, нитроглицерин, декстрофан, детрометорфан, CGS-19755, дигидропиридины, верапамил, эмопамил, бензотиазепины, бепридил, дифенилбутилпипередины, дифенилпиперазины, НОЕ 166 и связанные с ним лекарственные средства, флуспирилен, элипродил, ифенпродил, СР-101,606, тибалозин, 2309 ВТ и 840S, флунаризин, никардипин, нифедимпин, нимодипин, бамидипин, верапамил, лидофлазин, лактат прениламина, амилорид и т.п.или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы;

Простамиды, такие как биматопрост, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы; и

Простагландины, включающие травопрост, UFO-21, хлопростенол, флупростенол, 13,14-дигидрохлопростенол, изопропилунопростон, латанопрост и т.п.

Каннабиноиды, включающие агонисты СВ1, такие как WIN-55212-2 и СР-55940 и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы.

Для лечения заболеваний глаз, включающих глаукому, эти соединения могут быть введены местно, периокулярно, интраокулярно или посредством любого другого эффективного способа, известного в области техники.

Также эти соединения могут быть применены для лечения и предотвращения состояний, воздействующих на заднюю часть глаза, включая макулопатию/дегенерацию сетчатки, такую как не экссудативная возрастная макулярная дегенерация (ВМД), экссудативная возрастная макулярная дегенерация (ВМД), хороидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия, острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориопатия, кистозный макулярный отек, диабетический макулярный отек; увеит/ретинит/хороидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохороидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), интермедиарный увеит (pars planitis), мультифокальный хороидит, синдром множественных исчезающих белых пятен, глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз и увеитный синдром, синдром Вогт-Каянаги и Харада; васкулярные заболевания/экссудативные заболевания, такие как окклюзия артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветвей вены сетчатки, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризма артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеолярная телеангиэктазия, частичная окклюзия вены сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ветвей артерии сетчатки, заболевание сонной артерии, ангиит по типу заиндевелых веток, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, наследственная экссудативная витреоретинопатия и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеитные заболевания сетчатки, отслоение сетчатки, травма, состояния, вызванные лазером, состояния, вызванные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия во время операции, радиационная ретинопатия и ретинопатия при трансплантации костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреальная ретинопатия и эпиретинальные мембраны и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как гистоплазмоз глаз, токсокароз глаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (СПГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, хориоидальное заболевание, ассоциированное с ВИЧ-инфекцией, увеитное заболевание, ассоциированное с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий наружный некроз сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, сифилис глаза, туберкулез глаза, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические нарушения, такие как пигментный ретинит, системные расстройства с ассоциированной ретинальной дистрофией, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, частичная дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, умеренная концентрическая макулопатия, кристаллиновая дистрофия Биетти и эластическая псевдоксантома; разрывы сетчатки/отверстия, такие как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и большой разрыв сетчатки; опухоли, такие как заболевания сетчатки, ассоциированные с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, задняя увеальная меланома, хориоидальная гемангинома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфомы; и другие различные заболевания, воздействующие на заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя хориопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый пигментный эпителиит сетчатки. Предпочтительно, заболевание или состояние является пигментной дистрофией сетчатки, пролиферативной витреальной ретинопатией (ПВР), возрастной дегенерацией желтого пятна (ВДЖП), диабетической ретинопатией, диабетической эдемой желтого пятна, отслоением сетчатки, разрывом сетчатки, увеитом или цитомегаловирусным ретинитом.

Применения для стимуляции роста волос

В одном воплощении соединения, раскрытые в данном документе, могут быть полезны при лечении облысения и/или потери волос. Алопеция (облысение) представляет собой либо нехватку нормальных волос или ненормальные волосы и в первую очередь являются для людей косметической проблемой. Она представляет собой недостаток терминальных волос широкого диаметра, окрашенных волос, который легко увидеть. Однако, хотя у так называемых лысых людей, существует заметное отсутствие терминальных волос, их кожа содержит пушковый волос, представляющий собой тонкий неокрашенный волос, для обнаружения которого может потребоваться микроскопическое исследование. Такой пушковый волос является предшественником терминального волоса.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть полезны для стимуляции, такой как переход пушковых волос к росту в виде терминальных волос, а также для повышения скорости роста терминальных волос. Полезность соединений, раскрытых в данном документе, для стимуляции роста волос описана ниже.

В курсе лечения пациентов, страдающих глаукомой, лечение может быть предназначено только для одного глаза. В течение курса ежедневного применения было обнаружено, что у пациента, лечившегося при помощи биматопроста, аналога простагландина, на глазу, подвергнутому лечению, развились ресницы, которые были длиннее, толще и объемнее, чем на глазу, который не лечили. При исследовании была обнаружена значительная разница. Ресницы на обработанном глазу были длиннее и были объемнее имели более густой внешний вид. Внешний вид ресниц на веках обработанных глаз оказался достаточно привлекательным, если придать им двусторонний эффект. В результате их ассиметричной природы длинные ресницы с одной стороны могут быть расценены как неприятные с косметической точки зрения. Исходя из ассиметричного эффекта, было выполнено общее исследование. Вскоре обнаружилось, что этот измененный внешний вид был не единственным показателем. Сравнение век пациентов, которые применяли биматопрост только на одном глазу, выявило у некоторых пациентов небольшие изменения ресничных волос и волос, примыкающих к области обработанной биматопростом. Конкретные отличия в различной степени могут быть выявлены в ресницах и прилегающих волосах всех пациентов, кто принимал лекарственное средство на односторонней основе в течение более чем 6 месяцев.

После того как внимание было сосредоточено на данном вопросе, у некоторых пациентов при макроскопическом исследовании были выявлены изменения ресниц. У пациентов со светлыми волосами и ресницами, различия с легкостью наблюдались только при помощи сильного увеличения и световых мощностях щелевой лампы биомикроскопа. Во время дополнительного исследования глаукомы внимание обычно незамедлительно сосредотачивалось на самом глазу. В результате требуемой высокой мощности увеличения единовременно наблюдали только один глаз и глаз наблюдали при достаточно высокой мощности, при которой ресницы были не в фокусе. При таких высоких мощностях маловероятно обнаружить любую ассиметрию ресниц между двумя глазами, за исключением систематического сравнения ресниц и прилегающих волос на глазных веках обоих глаз.

Наблюдаемые параметры, приводящие к заключению, что более сильный рост волос происходил в обработанных областях в результате введения аналога простогландина, были комплексными. Они включали повышенную длину ресниц, повышенное число ресниц вдоль нормальной линии, повышенную толщину и блеск ресниц, повышенные вспомогательные терминальные волосы, подобные ресницам в переходных областях, прилегающих к областям с нормальным ростом ресниц, повышенные вспомогательные терминальные волосы, подобные ресницам, в средней и боковой кантальной области, повышенную пигментацию ресниц, повышенное число, повышенную длину, а также повышенный блеск и толщину тонких волос на коже примыкающего глазного века и, наконец, повышенную нормальную изогнутость ресниц и терминальных волос, подобных ресницам. Таким образом, заключение, что рост волос стимулируется аналогами простогландина, такими как би