Активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами

Активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к активатору рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами (PPAR).

Предшествующий уровень техники

В качестве рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами (PPAR), были идентифицированы три подтипа, а именно, PPARα, PPARγ и PPARδ (непатентный документ 1: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp.7335-7359, 1994).

Имеются данные о различных соединениях, обладающих функциями активирования транскрипции подтипов PPAR, снижения уровня сахара в крови или улучшения метаболизма липидов.

Например, в WO 01/000603 (патентный документ 1) сообщается о разработке GW-501516 (GSK), представленном нижеследующей формулой, в качестве средства для улучшения метаболизма липидов.

WO 2005/077926 (патентный документ 2) раскрывает нижеследующее соединение, в котором кольцо тиазола GW-501516 заменено циклической структурой бензотиофена или циклической структурой бензофурана.

Авторами было обнаружено, что нижеследующее соединение, раскрытое в WO 2005/090920 (патентный документ 3), и соединения, раскрытые в патентных документах 4-10, обладают функцией активирования транскрипции PPAR.

Патентный документ 4: WO 02/014291

Патентный документ 5: WO 02/076957

Патентный документ 6: WO 03/016291

Патентный документ 7: WO 03/033493

Патентный документ 8: WO 2007/004733

Патентный документ 9: WO 2007/119887

Патентный документ 10: WO 2008/016175

В соединении, раскрытом в патентном документе 2, линкер между циклической структурой бензотиофена и феноксиуксусной кислотой представляет собой алкиленовую цепь, прерываемую атомом серы или кислорода (X²), в то время как в соединении по данному изобретению, представленном нижеописанной формулой (I), алкиленовая цепь не прерывается. В этом отношении соединение по данному изобретению отличается от соединения, раскрытого в патентном документе 2.

Линкер в соединении по данному изобретению отличается от линкера GW-501516 таким же образом, как он отличается от линкера в соединении, раскрытом в патентном документе 2. Кроме того, конденсированная циклическая структура, такая как структура бензотиофена, содержащаяся в соединении по данному изобретению, в GW-501516 заменена тиазольным циклом.

Что касается соединений, раскрытых в патентных документах 3-10, то А в соединении, раскрытом в патентном документе 3, представляет собой моноциклическую структуру, такую как пиразол, тиофен, фуран, пиррол, в то время как соединение по данному изобретению имеет конденсированную циклическую структуру, такую как структура бензотиофена. Соединения, раскрытые в патентных документах 4-10, также имеют моноциклическую структуру, соответствующую А соединения, раскрытого в патентном документе 3.

Как следует из описанного выше, существуют очевидные структурные различия между соединением по данному изобретению и вышеупомянутыми соединениями, раскрытыми в документах предшествующего уровня.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка соединения, представленного формулой (I), (II) или (III), или его фармакологически приемлемой соли, которое обладает функцией активирования рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему нижеследующую формулу (I), или его фармакологически приемлемой соли:

где R¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, карбоксил, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, С_6-10 арил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена, или С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой;

R² представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_2-8 ацил, С_6-10-арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном;

X представляет собой кислород, серу или NR⁷, где R⁷ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена, С_2-8 ацил или С_2-8 алкенил;

Y представляет собой кислород, серу, NR⁸ или связь, где R⁸ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил или С_2-8 алкенил;

p равно 0 или 1;

A представляет собой кислород, CH₂, N-NH₂ или N-OR⁹, где R⁹ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, С_2-8 алкенил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

когда p равно 1, В представляет собой фенил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидроксила, нитро, амино, С_1-8 алкила, 3-7-членного циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкила, замещенного галогеном, С_1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, С_2-8 ацила, C_6-10 арила или аралкила, состоящего из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

когда p равно 0, В представляет собой конденсированную циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из индола, бензофурана, бензизоксазола или 1,2-бензизотиазола, каждый из которых может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидроксила, нитро, амино, С_1-8 алкила, 3-7-членного циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкила_, замещенного галогеном, С_1-8 алкила_, замещенного С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, С_2-8 ацила, C_6-10 арила или аралкила, состоящего из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена, где Y связан с бензольным кольцом конденсированной циклической структуры B и -(C(R³)(R⁴))m- связан с конденсированной циклической структурой в 3-положении B;

m представляет собой целое число, равное 1-4;

n представляет собой целое число, равное 0-5; и

когда n равно 0, Y представляет собой связь.

Данное изобретение также относится к соединению, имеющему нижеследующую формулу (II), или его фармакологически приемлемой соли:

где R¹¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, карбоксил, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, C_6-10 арил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена, или С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой;

R¹² представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, C_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_2-8 ацил, C_6-10 арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

каждый из R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном;

Y¹ представляет собой кислород, серу, NR¹⁸ или связь, где R¹⁸ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил или С_2-8 алкенил;

A¹ представляет собой кислород, CH₂, N-NH₂ или N-OR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, С_2-8 алкенил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

Q¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, C_6-10 арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

r представляет собой целое число, равное 1-4; и

s представляет собой целое число, равное 1-5.

Кроме того, данное изобретение относится к соединению, имеющему нижеследующую формулу (III), или его фармакологически приемлемой соли:

где R²¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, карбоксил, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, C_6-10 арил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена, или С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой;

R²² представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_2-8 ацил, C_6-10 арил, или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

каждый из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном;

Y² представляет собой кислород, серу, NR¹⁸ или связь, где R²⁸ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил или С_2-8 алкенил;

Q² представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, C_6-10 арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена,

t представляет собой целое число, равное 1-4; и

u представляет собой целое число, равное 1-5.

Кроме того, данное изобретение относится к активатору рецептора δ, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами (PPARδ), который содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное формулой (I), (II) или (III), или его фармакологически приемлемую соль.

Кроме того, данное изобретение относится к лекарственному средству для лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного рецептором, активируемым стимулирующими рост пероксисом агентами, которое содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное формулой (I), (II) или (III), или его фармакологически приемлемую соль.

Лучшие варианты осуществления изобретения

Ниже данное изобретение описывается более подробно.

В формуле (I) R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкил. Примеры С_1-8 алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_2-8 алкенил. Примеры С_2-8 алкенила включают винил и аллил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_2-8 алкинил. Примеры С_2-8 алкинила включают пропаргил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой 3-7-членный циклоалкил. Примеры 3-7-членного циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой галоген. Примеры галогена включают фтор, хлор и бром.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкила, замещенного галогеном, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, которые замещены 1-3 галогенами, такими как фтор, хлор и бром. Предпочтительными являются трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и 2-фторэтил.

R¹, R² и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси. Предпочтительным является этоксиэтил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкокси, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси, которые замещены 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора или атом брома. Предпочтительными являются трифторметокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси и 2-фторэтокси.

R¹, R² и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой C_6-10 арил. Примеры C_6-10 арила включают фенил.

R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_2-8 ацил. Примеры С_2-8 ацила включают ацетил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу. Примеры 5- или 6-членной гетероциклической группы включают пиридил.

R¹, R² и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом. Примеры С_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом.

R¹, R², R⁷, R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена. Примеры вышеуказанного аралкила включают бензил и фенетил.

R¹ может представлять собой С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой. Примеры С_1-8 алкила, замещенного 5- или 6-членной гетероциклической группой, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены пиридилом.

R¹ (кроме водорода) и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут присутствовать в виде 1-3 групп, две из которых могут отличаться друг от друга.

R¹ может также представлять собой диалкиламино. Примеры диалкиламино включают диметиламино и диэтиламино. R² может также представлять собой 3-7-членный циклоалкил. Примеры 3-7-членного циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

R¹ предпочтительно представляет собой группу или атом, исключая водород, и R² предпочтительно представляет собой C_2-6 алкил.

В формуле (II) R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой C_1-8 алкил. Примеры C_1-8 алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой C_2-8 алкенил. Примеры C_2-8 алкенила включают винил и аллил.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой С_2-8 алкинил. Примеры С_2-8 алкинила включают пропаргил.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой 3-7-членный циклоалкил. Примеры 3-7-членного циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой галоген. Примеры галогена включают фтор, хлор и бром.

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкила, замещенного галогеном, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, которые замещены 1-3 галогенами, такими как фтор, хлор и бром. Предпочтительными являются трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и 2-фторэтил.

R¹¹, R¹² и Q¹ могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси. Предпочтительным является этоксиэтил.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой С_1-8 алкокси, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси, которые замещены 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора или атом брома. Предпочтительными являются трифторметокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси и 2-фторэтокси.

R¹¹, R¹² и Q¹ могут представлять собой C_6-10 арил. Примеры C_6-10 арила включают фенил.

R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой C_2-8 ацил. Примеры C_2-8 ацила включают ацетил.

R¹¹ может представлять собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу. Примеры 5- или 6-членной гетероциклической группы включают пиридил.

R¹¹, R¹² и Q¹ могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом. Примеры С_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом.

R¹¹, R¹², R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена. Примеры указанного аралкила включают бензил и фенетил.

R¹¹ может представлять собой С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группы. Примеры С_1-8 алкила, замещенного 5- или 6-членной гетероциклической группой включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены пиридилом.

R¹¹ (за исключением водорода) и Q¹ могут присутствовать в виде 1-3 групп, две из которых могут отличаться друг от друга.

В формуле (III) R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁸ и Q² могут представлять собой С_1-8 алкил. Примеры С_1-8 алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

R²¹, R²², R²⁸ и Q² могут представлять собой C_2-8 алкенил. Примеры C_2-8 алкенила включают винил и аллил.

R²¹ и Q² могут представлять собой C_2-8 алкинил. Примеры C_2-8 алкинила включают пропаргил.

R²¹ и Q² могут представлять собой 3-7-членный циклоалкил. Примеры 3-7-членного циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

R²¹ и Q² могут представлять собой С_1-8 алкокси. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

R²¹ и Q² могут представлять собой галоген. Примеры галогена включают фтор, хлор и бром.

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R^2S, R²⁸ и Q² могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкила, замещенного галогеном, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, которые замещены 1-3 галогенами, таким как фтор, хлор и бром. Предпочтительными являются трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и 2-фторэтил.

R²¹, R²² и Q² могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси. Предпочтительным является этоксиэтил.

R²¹ и Q² могут представлять собой С_1-8 алкокси, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси, которые замещены 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора или атом брома. Предпочтительными являются трифторметокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси и 2-фторэтокси.

R²¹, R²² и Q² могут представлять собой C_6-10 арил. Примеры C_6-10 арила включают фенил.

R²¹, R²², R²⁸ и Q² могут представлять собой C_2-8 ацил. Примеры C_2-8 ацила включают ацетил.

R²¹ может представлять собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу. Примеры 5- или 6-членной гетероциклической группы включают пиридил.

R²¹, R²² и Q² могут представлять собой C_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом. Примеры C_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом.

R²¹, R²² и Q² могут представлять собой аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена. Примеры вышеуказанного аралкила включают бензил и фенетил.

R²¹ может представлять собой C_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой. Примеры C_1-8 алкила, замещенного 5- или 6-членной гетероциклической группой, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены пиридилом.

R²¹ (за исключением водорода) и Q² могут присутствовать в виде 1-3 групп, две из которых могут отличаться друг от друга.

Ниже представлены предпочтительные соединения по данному изобретению.

(1) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(2) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где R¹² представляет собой С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(3) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R¹³ и R¹⁴ представляет собой водород.

(4) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой водород или С_1-8 алкил.

(5) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где Y¹ представляет собой кислород, N(С_1-8 алкил) или связь.

(6) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где A¹ представляет собой кислород, CH₂, N-OH или N-O-бензил.

(7) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где Q¹ представляет собой С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(8) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где r равно 2.

(9) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где s равно 1 или 2.

(10) Соединение, имеющее формулу (III), или его фармакологически приемлемая соль, где R²¹ представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(11) Соединение, имеющее формулу (III), или его фармакологически приемлемая соль, где R²² представляет собой С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(12) Соединение, имеющее формулу (III), или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R²³ и R²⁴ представляет собой водород.

(13) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой водород или С_1-8 алкил.

(14) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, где Y² представляет собой кислород, N(С_1-8 алкил) или связь.

(15) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, где Q² представляет собой С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(16) Соединение, определенное в п.12, или его соль, где t равно 2.

(17) Соединение, определенное в п.12, или его фармакологически приемлемая соль, где u равно 1 или 2.

(18) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, и это соединение выбрано из группы, состоящей из 2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]феноксиуксусной кислоты, 2-метил-2-[2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]фенокси]пропионовой кислоты, 2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты, 2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионовой кислоты, 2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты, 2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионовой кислоты, 3-[4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты, 3-[4-[3-[3-этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты, 3-[2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты, 3-[2-метил-4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты, 3-[2-метил-4-[3-[3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты, 3-[2-метил-4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты, 3-[4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты, 3-[4-[1-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]винил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты, 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]-1-метоксииминопропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 4-[1-бензилоксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, [3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илокси]уксусной кислоты, N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина и 3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]пропионовой кислоты.

(19) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, и это соединение выбрано из группы, состоящей из 5-гидрокси-2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты, 5-гидрокси-4-[1-гидроксиимино-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, N-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина, [5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]уксусной кислоты, 3-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]пропионовой кислоты, 2-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илокси]пропионовой кислоты и N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина.

Соединение, имеющее формулу (I), (II) или (III), может присутствовать в форме фармакологически приемлемой соли. Примеры вышеуказанной соли включают соль щелочных металлов, такую как натриевая соль, калиевая соль и соль лития.

Кроме того, соединение по данному изобретению может присутствовать в форме оптического изомера, такого как энантиомер или рацемическая смесь-вещество, или геометрического изомера, такого как цис- или транс-. Эти изомеры входят в объем данного изобретения.

Ниже описывается схема синтеза, иллюстрирующая получение соединения формулы (I) или (II) по данному изобретению.

Способ синтеза 1 (где в формуле (I) Y представляет собой кислород)

В формулах Z¹ представляет собой галоген, такой как бром, R⁰¹ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, p, A, B, m и n такие, как описаны выше.

(а) Сложный эфир формулы (iii) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (i) с соединением формулы (ii) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ацетон.

(b) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (iv), может быть получено реакцией гидролиза соединения формулы (iii) в присутствии гидроксида лития в инертном растворителе, таком как этанол или метанол.

Способ синтеза 2 (где в формуле (I) комбинация Y и (C)_n(R⁵)(R⁶) представляет собой этилен)

В формулах R⁰² представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹, R², R³, R⁴, X, p, A, B и m такие, как описаны выше.

(а) Соединение формулы (vi) может быть получено, подвергая соединение формулы (v) диазотированию, например, используя бромистоводородную кислоту и нитрит натрия, и взаимодействию с алкилакрилатом.

(b) Соединение формулы (vii) может быть получено кипячением с обратным холодильником соединения формулы (vi) при нагревании в присутствии основания, такого как триэтиламин, в спирте, таком как метанол.

(c) Соединение формулы (viii) может быть получено, исходя из соединения формулы (vii), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

(d) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (ix), может быть получено восстановлением соединения формулы (viii), используя гидрат гидразина.

Способ синтеза 3 (где в формуле (I) Y представляет собой NR⁸)

В формулах Z² представляет собой галоген, такой как бром, R⁰³ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, X, p, A, B, m и n такие, как описаны выше.

(a) Соединение формулы (xii) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (x) с соединением формулы (xi) в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком как ДМФА.

(b) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (xiii), может быть получено, исходя из соединения формулы (xii), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

Способ синтеза 4 (где в формуле (II) A¹ представляет собой кислород и (C)_r(R¹³)(R¹⁴) представляет собой этилен)

В формулах R⁰⁴ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, Y¹, Q¹ и s такие, как описаны выше.

(a) Соединение формулы (xvi) может быть получено взаимодействием соединения формулы (xiv) с соединением формулы (xv) в присутствии метоксида натрия в инертном растворителе, таком как ТГФ.

(b) Соединение формулы (xvii) может быть получено, подвергая соединение формулы (xvi) гидрогенизации в присутствии катализатора палладия-на-углероде.

(c) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (xviii), может быть получено, исходя из соединения формулы (xvii), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

Способ синтеза 5 (где в формуле (II) A¹ представляет собой N-OH)

В формулах R⁰⁵ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Y¹, Q¹, r и s такие, как описаны выше.

(a) Соединение формулы (xx) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (xix) с хлорводородной солью гидроксиламина.

(b) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (xxi), может быть получено, исходя из соединения формулы (xx), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

Способ синтеза 6 (где в формуле (II) A¹ представляет собой CH₂)

В формулах R⁰⁶ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Y¹, Q¹, r и s такие, как описаны выше.

(а) Соединение формулы (xxiii) может быть получено взаимодействием соединения формулы (xxii) с триметилфосфонийбромидом в присутствии амида натрия в растворителе, таком как ТГФ.

(b) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (xxiv), может быть получено, исходя из соединения формулы (xxiii), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

Соединения по данному изобретению формул (I), (II) и (III) могут быть получены, ссылаясь на вышеупомянутые способы синтеза, а также нижеизложенные примеры синтеза и примеры синтеза, описанные в вышеупомянутых патентных документах 1-10.

Ниже представлены примеры соединений по данному изобретению.

Репрезентативное соединение 1

В формуле R¹¹, R¹², A¹, Q¹, Y¹, R¹⁵ и R¹⁶ такие, как представлены в таблицах 1-3.

Таблица 1
R11	R12	A1	Q1	Y1	R15/R16
H	Метил	O	2-CH3	O	H/H
H	Метил	O	2-CH3	O	CH3/CH3
5-CF3	Метил	O	2-CH3	O	H/H
5-CF3	Метил	O	2-CH3	O	CH3/CH3
6-CF3	Метил	O	2-CH3	O	H/H
6-CF3	Метил	O	2-CH3	O	CH3/CH3
6-CF3	Изопропил	O	2-CH3	O	H/H
6-CF3	Изопропил	N-OH	2-CH3	O	H/H

Таблица 2
R11	R12	A1	Q1	Y1	R15/R16
6-CF3	Изопропил	N-O-метил	2-CH3	O	H/H
6-CF3	Изопропил	N-O-бензил	2-CH3	O	H/H
6-CF3	Пропил	CH2	3-CH3	O	H/H
6-CF3	Гексил	O	2,5-CH3	S	H/H
6-CH3	Гексил	NOH	2-OCH3