Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора

Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 6-(1-пиперазинил)-пиридазинам, обладающим антагонистическими свойствами в отношении 5-HT₆ рецептора. Изобретение дополнительно связано со способами получения таких новых соединений, с фармацевтическими композициями, содержащими вышеупомянутое новое соединение в качестве активного ингредиента, а также с применением вышеупомянутых соединений в качестве лекарственного средства.

Уровень техники

WO-2003/066604 относится, среди прочего, к 3-арил-6-пиперазин-1-илпиридазинами, обладающими активностью в отношении гистаминового Н3 рецептора, которые можно использовать для лечения нарколепсии.

Описание изобретения

5-гидрокситриптаминовый рецептор 6 (5-HT₆ рецептор) принадлежит к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками, входят в состав Gs-семейства G белков, включая 5-HT₄ и 5-HT₇ рецептор, которые стимулируют аденилатциклазную активность. Полагают, также, что 5-HT₆ рецептор регулирует глутаминергическую и холинергическую неврональную активность. 5-HT₆ рецепторы селективным образом обнаружены в участках мозга, вовлеченных в когнитивные процессы. Блокирование серотонина 5-HT₆ может оказаться существенным в высших когнитивных процессах, таких как память и тогда, когда рассматриваются негативные симптомы, связанные с шизофренией. Действительно, многочисленные предклинические данные показали, что антагонизм в отношении 5-HT₆ рецептора оказывает положительные эффекты на когнитивные процессы у грызунов (Mitchell and Neumaier (2005) 5-HT₆ receptors: a novel target for cognitive enhancement. Pharmacology & Therapeutics 108:320-333). 5-HT₆ рецептор мало или вообще не экспрессируется периферическими тканями, что может проводить к селективности воздействия лекарственного средства с меньшим числом побочных эффектов.

В самых общих чертах, соединения с аффинностью к 5-HT₆ рецептору могут быть дополнительно полезны для лечения множества нарушений центральной нервной системы, тревожности, депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, болезни Альцгеймера, эпилепсиии и шизофрении.

Кроме того, 5-HT₆ антагонизм был связан с подавлением аппетита и приема пищи. Преобладание нарушений приема пищи, таких, например, как ожирение, делает это основной проблемой общественного здоровья во всех возрастных группах. Нарушения приема пищи провоцируют различные серьезные заболевания, такие как диабеты, нарушения желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистые заболевания, приступы апноэ во сне и остеоартрит. 5-HT₆ рецептор вызывает огромный интерес в качестве молекулярной мишени для разработки нового поколения безопасных и более эффективных лекарственных средств против ожирения.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые являются эффективными антагонистами 5-HT₆ рецептора, которые практически не взаимодействуют с другими рецепторами, приводя к меньшему числу побочных эффектов. Изобретение дополнительно связано со способами их получения и с содержащими их фармацевтическими композициями. Изобретение также относится к применению этих производных для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений когнитивных функций и нарушений, связанных с питанием.

Данное изобретение касается новых соединений, в соответствии с формулой (I):

и его стереоизомерных форм, в которых

R¹ является хлором, трифторметилом или циано;

R² является фенилом или фенилом, замещенным галогеном;

R³ является водородом, С_1-4-алкилом или пиридинилметилом;

X представляет собой -O-, -NH-, -CH₂-, -CH(OH)-, -SO₂-, -CO-, -NH-CH₂-, -O-CH₂-, 1,2-этендиил или этиндиил;

и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.

Далее будет описано настоящее изобретение. В следующих параграфах более подробно определены различные аспекты изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, можно объединить с другим аспектом или аспектами, если ясно не указано наоборот. В частности, любой признак, отмеченный как предпочтительный или преимущественный, можно объединить с любым другим признаком или признаками, отмеченными как предпочтительные или преимущественные.

Например, изобретение связано с соединениями формулы (I) и его стереоизомерными формами, в которых

R¹ представляет собой трифторметил;

R² является фенилом или фенилом, замещенным галогеном; предпочтительно R² является фенилом, замещенным галогеном;

R³ является водородом С_1-4 алкилом или пиридинилметилом; предпочтительно R³ является водородом, метилом или пиридинилметилом;

X представляет собой -O-, -NH-, -CH₂-, -CH(OH)-, -SO₂-, -CO-, -NH-CH₂-, -О-CH₂-, 1,2-этендиил или этиндиил;

и с их фармацевтически приемлемыми аддитивными солями и сольватами.

Изобретение связано, в частности, с соединениями формулы (I) и их стереоизомерными формами, в которых

R¹ представляет собой трифторметил;

R² является фенилом или фенилом, замещенным фтором;

R³ является водородом, метилом или пиридинилметилом;

X представляет собой -O-, -NH-, -CH₂-, -CH(OH)-, -SO₂-, -CO-, -NH-CH₂-, -О-CH₂-, 1,2-этендиил или этиндиил;

и с их фармацевтически приемлемыми аддитивными солями и сольватами.

В дополнительном варианте осуществления изобретение связано с соединениями, согласно любому из других вариантов осуществления, в которых R² является фенилом или фенилом, замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогенов.

В дополнительном варианте осуществления изобретение связано с соединениями, согласно любому из других вариантов осуществления, в которых R² является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогенов.

В дополнительном варианте осуществления изобретение связано с соединениями, согласно любому из других вариантов осуществления, в которых R² является фенилом или фенилом, замещенным одним галогеном.

В дополнительном варианте осуществления изобретение связано с соединениями согласно любому из других вариантов осуществления, в которых галогеном является фтор.

Среди соединений формулы (I) и их стереоизомерных форм наиболее интересными являются, например,

4-(4-фторфенокси)-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-пиридазин, N-(4-фторфенил)-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-4-пиридазинамин, 4-(фенилметил)-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-пиридазин, фенил[6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-4-пиридазинил]-метанон, альфа-фенил-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-4-пиридазинметанол, 4-(фенилсульфонил)-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-пиридазин, 4-[(Z)-2-(4-фторфенил)этенил]-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-пиридазин, 4-[(E)-2-(4-фторфенил)этенил]-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-пиридазин, 4-[(4-фторфенил)этенил]-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-пиридазин, 6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-[(E)-2-фенилэтенил]-3-(трифторметил)-пиридазин, [6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-4-пиридазинил]фенил-метанон, N-[(4-фторфенил)метил]-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-4-пиридазинамин, 4-[(4-фторфенил)метокси]-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-пиридазин, 4-[(E)-2-фенилэтенил]-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-пиридазин, N-(4-фторфенил)-6-(1-пиперазинил)-3-(трифторметил)-4-пиридазинамин *2,5 HCl*0,5 H₂O, 4-[(E)-2-фенилэтенил]-6-[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-3-(трифторметил)-пиридазин, 4-[(E)-2-фенилэтенил]-6-[4-(2-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-3-(трифторметил)-пиридазин и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

Химические названия соединений по настоящему изобретению образуются согласно правилам номенклатуры принятым Химической реферативной службой (Chemical Abstracts Service, CAS). В случае таутомерных форм, образуют название показанной таутомерной формы структуры. Однако должно быть ясно, что другая, не показанная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.

Когда бы в настоящем изобретении не использовали термин «замещенный», он предназначен для обозначения того, что один или несколько водородов, предпочтительно от 1 до 3 водородов, более предпочтительно 1 водород у атома, отмеченного в выражении при помощи слова «замещенный», замещен на выбор из обозначенной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть к соединению, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и составление рецептуры терапевтического средства. Например, когда фенил замещают галогеном, это означает, что вышеупомянутый фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогенов.

На всем протяжении этой заявки термин «С_1-4 алкил» определяет прямоцепочечную или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1,1-диметилэтил. Термин галоген как группа или часть группы, характерен для фтора, хлора, брома и йода, если не указано или не ясно по-иному из контекста.

Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом заместителе, каждое определение является независимым.

Фармацевтически приемлемые соли определены как содержащие терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые соединения формулы (I) способны образовать. Вышеупомянутые соли можно получить путем обработки основных форм соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например, неорганическими кислотами, например, галогенводородной кислотой, в частности, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например, уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, цикламиновой кислотой, салициловой кислотой, п-аминосалициловой кислотой, памовой кислотой и миндальной кислотой. В противоположность этому, вышеупомянутые солевые формы можно превратить в свободные формы путем обработки соответствующим основанием. Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, также можно превратить в их нетоксичные метал или амин аддитивные солевые формы путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли и т.п., соли органических оснований, например, первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изозинолин; бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. В противоположность этому, солевую форму можно превратить в свободную кислотную форму путем обработки кислотой.

Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I) также как и их солевые формы. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Будет понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и обладать стереоизомерными формами.

Термин «стереоизомерные формы», используемый здесь ранее определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не отмечено или указано иным образом, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереоизомерных форм, причем вышеупомянутые смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более подробно, стереогенные центры могут обладать R- или S-конфигурацией; заместители при двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут обладать либо цис- либо транс- конфигурацией. Соединения, включающие двойные связи, могут обладать E или Z-стереохимией при вышеупомянутой двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем этого изобретения.

Когда говорят о специфической стереоизомерной форме, это означает, что вышеупомянутая форма практически свободна, то есть относится к форме, содержащей менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, даже более предпочтительно менее чем 5%, дополнительно предпочтительно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% другого(их) изомера(ов).

Для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются те соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, могут также найти применение, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), в том виде, в котором их получают по способу, описанному ниже, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить один от другого, следуя общеизвестным методикам разделения оптических изомеров. Рацемические соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие диастереомерные солевые формы по реакции с подходящей хиральной кислотой. Вышеупомянутые диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, и из них под действием щелочи высвобождают энантиомеры. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Вышеупомянутые чистые стереоизомерные формы могут также возникнуть из чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, вышеупомянутое соединение могло бы быть синтезировано стереоспецифическими способами получения, если требуется отдельный стереоизомер. Эти способы будут преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные вещества.

В рамках этой заявки соединение по изобретению, по существу, намерено включить в себя все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках этой заявки химический элемент, в частности, когда его упоминают в связи с соединением согласно формуле (I), включает все изотопы и изотопные смеси этого элемента. В частности, когда упоминают водород, под этим подразумевают ¹H, ²H, ³H и их смеси.

Соединение по изобретению, таким образом, по существу, включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов, их смеси, включая радиоактивное соединение, также называемое радиоактивно меченным соединением, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были замещены одним из его радиоактивных изотопов. Термином «радиоактивно меченное соединение» обозначают любое соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая содержит, по меньшей мере, один радиоактивный атом. Например, соединение можно пометить позитроном или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. Для методик радиолигандного связывания, ³H-атом или ¹²⁵I-атом является предпочтительным замещаемым атомом. Для получения изображения, наиболее часто используемыми излучающими позитрон (PET) радиоактивными изотопами являются ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, которые генерируются в ускорителе и обладают временами полураспада 20, 100, 2 и 10 минут (мин), соответственно. Поскольку время полураспада этих соединений такое короткое, то их применение практически осуществимо только в институтах, которые имеют на своей территории ускоритель для их получения, таким образом, их применение ограничено. Наиболее часто используемыми из них являются ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹Tl и ¹²³I. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и введение в молекулу хорошо известно специалисту в данной области.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода или галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br.

Как использовано в подробном описании и прилагаемой формуле изобретения, неопределенные и определенные артикли единственного числа «a», «an» и «the» также включают ссылки на множественное число, если из контекста явным образом не следует противоположное. Например, «соединение» означает 1 соединение или более чем 1 соединение.

Термины, описанные выше, и другие термины, используемые в подробном описании, являются широко распространенными среди специалистов в данной области.

Фармакология

Для того чтобы обнаружить соединения эффективные для лечения расстройств когнитивной деятельности и расстройств, связанных с приемом пищи, мы провели отбор соединений, селективно взаимодействующих с серотониновым 5-HT₆ рецептором. Соединения, включенные в объем этого изобретения, как было обнаружено, обладали чистым профилем, из-за того, что обладали низкой аффинностью в отношении тестируемых рецепторов, за исключением серотонинового 5-HT₆ рецептора.

Соединения по настоящему изобретению могут дополнительно, как ожидается, быть активными в «тесте оценки адаптации структуры поведения к смене режима подкрепления» (J.S. Rodefer et al., Neurospychopharmacology (2007), 1-10).

Принимая во внимание вышеупомянутую фармакологию соединений формулы (I), из этого следует, что они пригодны в качестве лекарственных средств.

Особенно лекарственных средств для лечения или предотвращения состояний, в которых поражена когнитивная деятельность; болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, болезни Хантингтона, болезни диффузных телец Леви, слабоумия, вызванного вирусом иммунодефицита человека, слабоумия, вызванного болезнью Крейцфельда-Якоба; амнестических нарушений; умеренных когнитивных нарушений; и возрастного когнитивного отклонения; для лечения и/или предотвращения пищевых нарушений или заболеваний, для регуляции аппетита; для поддержания, увеличения или снижения массы тела; анорексии, булимии, ожирения, кахексии, диабета II типа (инсулин-независимого сахарного диабета), диабета II типа, вызванного ожирением; для лечения и/или предотвращения припадка; мигрени; травмы головы; эпилепсии; синдрома повышенной раздражимости толстой кишки; синдрома раздраженной кишки; для лечения нарушений центральной нервной системы; шизофреноморфного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, непродолжительного психотического расстройства, коллективного психотического расстройства, психотического расстройства из-за общего медицинского состояния, психотического расстройства, вызванного воздействием психоактивного вещества, психотического расстройства без дополнительных уточнений; психоза, связанного со слабоумием; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства без дополнительных уточнений, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, биполярного расстройства без дополнительных уточнений, расстройства настроения из-за общего медицинского состояния, расстройства настроения под воздействием психоактивного вещества, расстройства настроения без дополнительных уточнений; генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства, вызванного острым стрессом, пост-травматического стрессового расстройства; умственной отсталости; общих расстройств психологического развития; синдромов дефицита внимания, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства социального поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; тикового расстройства, синдрома Туретта; трихотилломании; конвульсивного расстройства; эпилептического припадка; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; отказа от употребления психоактивных веществ; для лечения и/или предотвращения наркозависимости и/или отказа от наркотических средств; для лечения и/или предотвращения зависимости от никотина и/или отказа от нее; для лечения и/или предотвращения алкогольной зависимости и/или отказа от нее.

Для оптимизации лечения пациентов, страдающих от нарушений, упомянутых в предыдущем параграфе, соединения формулы (I) можно применять совместно с другими психотропными соединениями.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения теплокровных животных, страдающих от таких нарушений, причем вышеупомянутый способ включает систематическое применение терапевтических количеств соединения формулы (I), эффективных для лечения вышеупомянутых нарушений.

Настоящее изобретение также связано с применением соединений формулы (I), как определено здесь выше, для изготовления лекарственного средства, особенно лекарственного средства для лечения и/или предотвращения состояний, в которых поражена когнитивная деятельность; болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, болезни Хантингтона, болезни диффузных телец Леви, слабоумия, вызванного вирусом иммунодефицита человека, слабоумия, вызванного болезнью Крейцфельда-Якоба; амнестических нарушений; умеренных когнитивных нарушений; и возрастного когнитивного отклонения; для лечения и/или предотвращения пищевых нарушений или заболеваний, для регуляции аппетита; для поддержания, увеличения или снижения массы тела; анорексии, булимии, ожирения, кахексии, диабета II типа (инсулиннезависимого сахарного диабета), диабета II типа, вызванного ожирением; для лечения и/или предотвращения припадка; мигрени; травмы головы; эпилепсии; синдрома повышенной раздражимости толстой кишки; синдрома раздраженной кишки; для лечения нарушений центральной нервной системы; шизофреноморфного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, непродолжительного психотического расстройства, коллективного психотического расстройства, психотического расстройства из-за общего медицинского состояния, психотического расстройства, вызванного воздействием психоактивного вещества, психотического расстройства без дополнительных уточнений; психоза, связанного со слабоумием; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства без дополнительных уточнений, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, биполярного расстройства без дополнительных уточнений, расстройства настроения из-за общего медицинского состояния, расстройства настроения под воздействием психоактивного вещества, расстройства настроения без дополнительных уточнений; генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства, вызванного острым стрессом, посттравматического стрессового расстройства; умственной отсталости; общих расстройств психологического развития; синдромов дефицита внимания, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства социального поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; тикового расстройства, синдрома Туретта; трихотилломании; конвульсивного расстройства; эпилептического припадка; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; отказа от употребления психоактивных веществ; для лечения и/или предотвращения наркозависимости и/или отказа от наркотических средств; для лечения и/или предотвращения зависимости от никотина и/или отказа от нее; для лечения и/или предотвращения алкогольной зависимости и/или отказа от нее.

В варианте осуществления вышеупомянутые состояния выбирают из лечения и/или предотвращения наркозависимости и/или отказа от наркотических средств; для лечения и/или предотвращения зависимости от никотина и/или отказа от нее; для лечения и/или предотвращения алкогольной зависимости и/или отказа от нее.

В варианте осуществления вышеупомянутые заболевания или состояния выбирают из состояний, в которых в которых поражена когнитивная деятельность, нарушений центральной нервной системы, тревожности, депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, болезни Альцгеймера, эпилепсии, шизофрении, пищевых нарушений и заболеваний.

В варианте осуществления вышеупомянутые заболевания или состояния выбирают из состояний, в которых поражена когнитивная деятельность, нарушений центральной нервной системы, тревожности, депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, болезни Альцгеймера, эпилепсии и шизофрении.

В варианте осуществления вышеупомянутые заболевания или состояния выбирают состояний, в которых поражена когнитивная деятельность, тревожности, болезни Альцгеймера и шизофрении.

В варианте осуществления вышеупомянутые заболевания или состояния выбирают из тревожности, болезни Альцгеймера и шизофрении.

В варианте осуществления, вышеупомянутым заболеванием является шизофрения.

В варианте осуществления, вышеупомянутым заболеванием является болезнь Альцгеймера.

В варианте осуществления вышеупомянутым состоянием является состояние, в котором поражена когнитивная деятельность.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I), как определено здесь выше, для изготовления лекарственных средств, в особенности лекарственных средств для лечения вышеупомянутых заболеваний или состояний.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в лечении или предотвращении заболеваний или состояний, упомянутых здесь ранее.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в лечения заболеваний или состояний, упомянутых здесь ранее.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, упомянутых здесь ранее.

Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I) для лечения заболеваний или состояний, упомянутых в данном описании выше.

По результатам тестов, представленных ниже, специалисты в лечении таких заболеваний могут определить эффективное терапевтическое ежедневное количество. Эффективное терапевтическое ежедневное количество может составлять от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг массы тела.

Изобретение также связано с фармацевтической композицией, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I).

Для легкости введения испытуемые соединения можно включить в состав рецептур различных фармацевтических форм для целей применения. Соединения по изобретению, в частности, соединения согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемые кислотные или основные аддитивные соли, их стереоизомерные формы или их любую подгруппу или комбинацию можно составить в рецептуры различных фармацевтических форм для целей применения. В качестве подходящей композиции можно упомянуть все композиции, обычно используемые для системного применения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по этому изобретению эффективное количество отдельного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента соединяют в тщательно перемешанную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, в которой носитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от вида препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции требуются в единой лекарственной форме, пригодной, в частности, для применения орально, ректально, чрезкожно, путем парентеральной инъекции или ингаляции. Например, при изготовлении композиций в оральной лекарственной форме можно использовать любую фармацевтическую среду, такую как, например, воду, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазочные средства, связующие, дезинтеграторы и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости их применения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные оральные единые лекарственные формы, в случае которых очевидно применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя можно включить другие ингредиенты, например, для целей растворимости. Можно, например, получить, растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно составить в рецептуру в масле для пролонгированного действия. Соответствующими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, масло семян хлопчатника, кукурузное масло, масло соевых бобов, синтетические сложные эфиры глицерина с длинноцепочечными жирными кислотами и смеси этих и других масел. Можно также получить растворы для инъекций, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для того, чтобы превратить их, незадолго до применения, в жидкие формы препаратов. В композициях, пригодных для чрезкожного применения, носитель необязательно содержит средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно объединенное с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, в которых добавки не привносят вредное влияние на кожу. Вышеупомянутые добавки могут содействовать введению через кожу и/или могут быть полезны для изготовления требуемых композиций. Эти композиции можно вводить различными способами, например, в качестве трансдермальных пластырей, в качестве средства, действующего в месте нанесения, в качестве мази. Кислотные или основные аддитивные соли соединений формулы (I) из-за их повышенной растворимости в воде по отношению к соответствующей кислой или основной форме, являются более пригодными для изготовления водных композиций.

Особенно преимущественным является составление рецептуры вышеупомянутых фармацевтических композиций в единой лекарственной форме для легкости применения и однородности дозированных единиц. Единая лекарственная форма, как использовано здесь, относится к физически дискретным единицам, используемым в качестве единицы дозирования, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, вычисленное для обеспечения требуемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки (включая шероховатые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластины, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., их изолированные кратные единицы.

Поскольку соединения по изобретению являются соединениями для потенциального орального применения, фармацевтические композиции, содержащие вышеупомянутые соединения, предназначенные для орального применения, являются особенно предпочтительными.

Для того чтобы увеличить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, можно преимущественно использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности, гидроксиалкил замещенные циклодекстрины, например, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин. Также растворимость и/или стабильность соединений по изобретению в фармацевтических композициях могут улучшать со-растворители, такие как спирты.

В зависимости от способа применения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, даже более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% соединения формулы (I), и от 1 до 99,95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, даже более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты основаны на общей массе композиции.

Получение

Соединения формулы (I-a),

в которой R¹ является хлором, трифторметилом или циано, R^3a является С_1-4 алкилом или пиридинилметилом, и где R² и X являются такими как определено ранее, можно получить по реакции соединения формулы (I-b)

в которой R¹, X и R² являются такими, как определено ранее, с C_1-4-альдегидом (таким как, например, формальдегид или ацетальдегид) или пиридинкарбоксальдегидом в присутствии основания, такого как Et₃N, восстановителя, такого как NaBH(OAc)₃, Pt/C (не пригодно для R^1a=Cl) или никеля Ренея (не пригодно для R^1a=CN) и подходящего растворителя для проведения реакции, такого как дихлорметан (DCM), метанол или этанол.

Соединения формулы (I-b)

в которой заместители определены ранее, можно получить путем снятия защитной группы в промежуточном соединении формулы (II),

в которой L представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, и R¹, R² и X определены ранее, в соответствующих условиях, таких как в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) в DCM, или кислой катионообменной смолы, относящейся к типу сульфированного полистирола (например, AMBERLITE™ кислоты) в метаноле (MeOH), или в HCl, в растворителе, таком как диоксан.

Промежуточные соединения формулы (II'')

в которой L представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, и R² и X определены ранее, можно получить по реакции хлорпроизводного (II'') с Zn(CN)₂ в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис (трифенилфосфин)палладий в подходящем растворителе, таком как, например, ДМФ.

Промежуточные соединения формулы (II-a)

в которой R^1a является хлором или трифторметилом и другие заместители определены ранее, обычно получают в промотируемой N,N-диметилглицином реакции присоединения Ульмана между промежуточным соединением формулы (III)

в которой R^1a и L определены ранее, с коммерчески доступным R^x-фенолом, в котором R^x является водородом или галогеном. Реакцию этого типа обычно проводят в условиях катализа медью или никелем (например, используя соли меди или никеля, такие как, например, Cu₂O, CuI или Ni(OAc)₂) и основания, подобного Cs₂CO₃, K₃PO₄ или K₂CO₃ при повыше