Производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение

Производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому производному ацилтиомочевины или его соли, и к его применению.

Предпосылки изобретения

Фермент c-Met представляет собой рецептор тирозин киназы, идентифицированный как прото-онкоген и проявляет свою физиологическую функцию, когда присоединен к HGF, служащему в качестве лиганда. В нормальных тканях c-Met играет роль в регенерации, лечении ран и формировании органов. Однако, во многих раковых клетках (рак клеток почки, рак желудка, рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак клеток печени, рак головы и шеи, меланома и так далее) промотируется проявление сверхэкспрессии, мутации или транслокации c-Met, что приводит к чрезмерно активированному состоянию (непатентный документ 1). В таких условиях c-Met играет некоторую роль в клеточной пролиферации, инфильтрации/метастаз, онкогенезе, образовании новых сосудов и анти-апоптозе (смотри непатентные документы 2, 3 и 4). Кроме того, во многих исследованиях было выявлено, что сверхэкспрессия и повышение уровня активации c-Met в раковых клетках негативно соотносится с предсказанием дальнейшего протекания болезни, и известно, что c-Met является фактором, сопутствующим неблагоприятному прогнозу рака (смотри непатентные документы 5 и 6).

Таким образом, если вводится лекарственное средство, которое специфически ингибирует c-Met в клетках рак/опухоль, в которых c-Met активирован путем сверхэкспрессии, то пролиферация, инфильтрация и метастаз раковых клеток могли бы быть ингибированы более специфически и интенсивно, и, таким образом, как полагают, лекарственное средство будет вносить свой вклад в лечение рака, продление жизни пациентов и улучшение QOL. Между тем, в современной терапии, поскольку выражение уровень и уровень активации c-Met служат в качестве индикаторов для стратификации пациентов, пациенты могли бы получать подходящее лечение, которое является в высшей степени предпочтительным с этической точки зрения.

К настоящему времени широко было изучено применение производных ацилтиомочевины в качестве фармацевтических агентов или других агентов (смотри, например, патентные документы 1 - 7). Однако никогда не сообщалось о производном ацилтиомочевины по настоящему изобретению, представленном формулой (I), где указанное соединение имеет аминокарбонильную группу в качестве заместителя в 6-положении хинолинового кольца и алкокси группу в качестве заместителя в 7-положении хинолинового кольца.

Документы, относящиеся к уровню техники

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Cancer Letters, 225, p. 1-26 (2005).

Непатентный документ 2: J. Cell Biol. 111, p. 2097-2108 (1990).

Непатентный документ 3: Semin Cancer Biol, 11, p. 153-165 (2001).

Непатентный документ 4: Am. J. Pathol., 158, p. 1111-1120 (2001).

Непатентный документ 5: Jpn. J. Cancer Res., 87, p. 1063-1069 (1996).

Непатентный документ 6: Cancer, 85(9), p.1894-1902 (1999).

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2001/047890.

Патентный документ 2: WO 2002/032872.

Патентный документ 3: WO 2003/000660.

Патентный документ 4: WO 2005/030140.

Патентный документ 5: WO 2005/121125.

Патентный документ 6: WO 2006/104161.

Патентный документ 7: WO 2006/108059.

Сущность изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Объектом настоящего изобретения является противоопухолевый агент, который показывает превосходное ингибирующее c-Met действие и который уменьшает побочные эффекты путем избирательного поражения опухолевых клеток, в которых специфически экспрессируется c-Met.

Средства для решения поставленных задач

Создатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью решения вышеуказанной задачи и обнаружили, что по сравнению с вышеуказанными соединениями, которые обладают ингибирующим c-Met действием, производное ацилтиомочевины по настоящему изобретению, представленное формулой (I), соединение, имеющее аминокарбонильную группу в качестве заместителя в 6-положении хинолинового кольца и алкокси группу в качестве заместителя в 7-положении хинолинового кольца, (1) обладает ингибирующим c-Met действием, эквивалентным или более высоким, чем то, которым обладают общеизвестные соединения в исследованиях in vitro, (2) проявляет более высокое избирательное поражающее действие в отношении опухолевых клеток, в которых c-Met сверх экспрессирован или высоко активирован, по сравнению с опухолевыми клетками, в которых c-Met экспрессируется в более низкой степени, и нормальными клетками, и (3) снижает побочные эффекты и проявляет сильную регрессию опухоли в исследованиях in vivo, в которых используются ксенотрансплантатные модели. Другими словами, создатели настоящего изобретения обнаружили, что производное ацилтиомочевины, представленное формулой (I), которое селективно действует на опухолевые клетки, в которых специфически экспрессируется c-Met, снижает побочные эффекты и может быть использовано в качестве превосходного противоопухолевого агента. Настоящее изобретение было создано на базе данного обнаружения.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к производному ацилтиомочевины, представленному формулой (I):

где каждый из R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_6-14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, или R¹ и R² могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;

R³ представляет собой C_1-6 алкильную группу; и

каждый из R⁴, R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси группу, C_1-6 алкиламино группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, или R⁵ и R⁶ могут образовывать кольцо вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены,

или к его соли.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическому агенту, содержащему, в качестве активного ингредиента, производное ацилтиомочевины, представленное формулой (I) или его соль.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей производное ацилтиомочевины, представленное формулой (I), или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к применению производного ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его соли при получении противоопухолевого агента.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения рака, заключающемуся во введении субъекту, при необходимости этого, эффективного количества производного ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его соли.

Осуществление изобретения

В патентном документе 6 описано соединение, подобное соединению по настоящему изобретению, где указанное описанное соединение имеет хинолиновое кольцо и структуру ацилтиомочевины. Однако в патентном документе 6 не описано такое соединение, которое имеет аминокарбонильную группу в качестве заместителя в 6-положении хинолинового кольца, а указанный заместитель является характеристическим признаком настоящего изобретения. Как показано в примерах исследований, описанных здесь далее, соединение по настоящему изобретению, отличающееся тем, что имеет аминокарбонильную группу в качестве заместителя в 6-положении хинолинового кольца, проявляет в исследованиях in vitro ингибирующую активность по отношению к киназе c-Met, эквивалентную или выше, чем активность у подобного соединения, описанного в патентном документе 6 (сравнительное соединение 1). Однако, совершенно неожиданно, при введении в дозе, при которой сравнительное соединение 1 было бы токсичным, соединение по настоящему изобретению не проявляет токсичности (то есть, потери массы тела). Таким образом, доза соединения могла бы быть увеличена, и в in vivo исследованиях на голых мышах наблюдалось эффективное действие по уменьшению опухоли.

Как указано выше, соединение (I) по настоящему изобретению или его соль обладает превосходным ингибирующим c-Met действием в исследованиях in vitro, указанное ингибирующее c-Met действие имеет высокую селективность по отношению к опухолевым клеткам, в которых специфически экспрессируется c-Met, и проявляет сильное уменьшающее опухоль действие в исследованиях in vivo. Поэтому соединение по изобретению является полезным противоопухолевым агентом, уменьшающим побочные эффекты.

Заболевания, которые можно лечить путем введения лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению включают, например, злокачественные опухоли, такие как рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря/желчного протока, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак груди, рак яичников, рак шейки матки, рак матки, рак почки, рак мочевого пузыря, рак простаты, тестикулярную опухоль, саркому костей и мягких тканей, лейкемию, злокачественную лимфому, множественную миелому, рак кожи, опухоль мозга и мезотелиому. Кроме того, соединение по изобретению особенно эффективно при лечении пролиферативных заболеваний, включая стимулирование дифференцировки и пролиферацию клеток (например, пролиферативные и иммунологические злокачественные заболевания кожи, включая кератинизацию или воспаление, такие как псориаз); является полезным в качестве иммуносупрессора при лечении иммунологических заболеваний, таких как ревматизм; и при трансплантации органов.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 - график, показывающий действие на массу тела мышей соединения по настоящему изобретению и сравнительного соединения.

Фиг. 2 - график, показывающий противоопухолевые эффекты в исследованиях in vivo соединения по настоящему изобретению и сравнительного соединения.

Подробное описание изобретения

В описании настоящего изобретения, когда выражение "необязательно замещенный" добавляют к описанию структур, это относится к тому факту, что релевантная структура может иметь один или несколько заместителей в положении(ях), которое(ые) может(могут) быть химически замещены.

Вид, число и положение заместителя(ей), представленного(ых) в структуре, специально не ограничиваются. Когда присутствуют два или более заместителей, то они могут быть идентичными или отличаться один от другого. Примеры "заместителя" включают атом галогена, гидроксильную группу, циано группу, нитро группу, C_1-6 алканоильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_3-10 циклоалкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкокси группу, амино группу, C_1-6 алкиламино группу, C_1-6 алканоиламино группу, C_1-6 алкиламинокарбонильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, C_6-14 ароматическую углеводородную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклил-карбонильную группу и оксо группу. Когда имеется или имеются заместитель(и), их число обычно составляет от 1 до 3.

В формуле (I) "C_1-6 алкильная группа" в определении "необязательно замещенная C_1-6 алкильная группа", обозначенная как R¹ или R², представляет собой C1-C6 линейную или разветвленную алкильную группу. Примеры алкильной группы включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, н-гексильную и изогексильную группы.

В формуле (I) "C_3-10 циклоалкильная группа" в определении "необязательно замещенная C_3-10 циклоалкильная группа", обозначенная как R¹ или R², представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу. Примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.

В формуле (I) "C_6-14 ароматическая углеводородная группа" в определении "необязательно замещенная C_6-14 ароматическая углеводородная группа", обозначенная как R¹ или R², представляет C6-C14 ароматическую углеводородную группу. Примеры включают фенильную и нафтильную группы.

В формуле (I) "насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа" в определении "необязательно замещенная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа", обозначенная как R¹ или R², представляет собой моноциклическую или бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры включают пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолино, тиоморфолино, гомопиперидинильную, тетрагидротиенильную, имидазолильную, тиенильную, фурильную, пирролильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолинильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиразильную, пиримидинильную, пиридазильную, индолильную, изоиндолильную, индазолильную, метилендиоксифенильную, этилендиоксифенильную, бензофуранильную, дигидробензофуранильную, бензоимидазолильную, бензоксазольную, бензотиазолильную, пуринильную, хинолильную, изохинолильную, хиназолинильную и хиноксалильную группы. Из указанных, предпочтительными являются 5-7-членные насыщенные гетероциклы, где каждый имеет один или два атома азота; например, пирролидинильная, пиперидинильная, пиперазинильная, гомопиперидинильная и тетрагидротиенильная группы.

В формуле (I) примеры "азот-содержащего гетероциклического кольца" в определении "необязательно замещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо", образованное R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают азот-содержащие насыщенные гетероциклические группы, такие как пирролидинильная, пиперидинильная, пиперазинильная и морфолино группы. Из указанных, пирролидинильная и пиперидинильная группы являются предпочтительными.

В формуле (I) примеры "C_1-6 алкильной группы", обозначенной как R³, включают вышеуказанные алкильные группы. Из указанных, C_1-3 алкильные группы являются предпочтительными, при этом метильная группа является более предпочтительной.

В формуле (I) примеры атома галогена, обозначенные как R⁴, R⁵ или R⁶, включают атом фтора, атом брома, атом хлора и атом йода. Из указанных, атом фтора и атом хлора являются предпочтительными.

В формуле (I) "C_1-6 алкильная группа" в определении "необязательно замещенная C_1-6 алкильная группа", обозначенная как R⁴, R⁵ или R⁶, включает вышеуказанные алкильные группы. Из указанных, метильная группа является предпочтительной.

В формуле (I) "C_1-6 алкокси группа" в определении "необязательно замещенная C_1-6 алкокси группа", обозначенная как R⁴, R⁵ или R⁶, представляет собой C1-C6 линейную или разветвленную алкокси группу. Примеры включают метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси и н-гексилокси группы. Из указанных, C_1-3 алкокси группы являются предпочтительными, при этом метокси группа является более предпочтительной.

В формуле (I) "C_1-6 алкиламино группа" в определении "необязательно замещенная C_1-6 алкиламино группа", обозначенная как R⁴, R⁵ или R⁶, представляет собой амино группу, моно- или ди-замещенную вышеуказанными C_1-6 алкильными группами. Примеры включают метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино и н-гексиламино группы.

В формуле (I) "ароматическая углеводородная группа" в определении "необязательно замещенная ароматическая углеводородная группа", обозначенная как R⁴, R⁵ или R⁶, представляет собой вышеуказанную C6-C14 ароматическую углеводородную группу. Примеры предпочтительных членов включают фенильную и нафтильную группы.

В формуле (I) "насыщенный или ненасыщенный гетероцикл" в определении "необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл", обозначенный как R⁴, R⁵ или R⁶, включает вышеуказанные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы. Примеры предпочтительных членов включают 5-7-членные насыщенные гетероциклы, каждый из которых имеет один или два атома азота, такие как пирролидинильная, пиперидинильная и пиперазинильная группы.

Примеры кольца, образованного вместе с фенильным кольцом, к которому присоединены R⁵ и R⁶, включают нафталиновое кольцо, хинолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, индольное кольцо, бензимидазольное кольцо, метилендиоксифенильное кольцо и этилендиоксифенильное кольцо.

Более подробно вышеуказанные заместители описаны ниже. Примеры атома галогена включают вышеуказанные атомы галогена. Примеры C_1-6 алканоильной группы включают формильную, ацетильную, пропионильную и бутилильную группы. Примеры C_1-6 алкильной группы включают вышеуказанные C_1-6 алкильные группы. Примеры C_3-10 циклоалкильной группы включают вышеуказанные C_3-10 циклоалкильные группы. Примеры C_2-6 алкенильной группы включают винильную и 2-пропенильную группу. Примеры C_1-6 алкокси группы включают вышеуказанные C_1-6 алкокси группы. Примеры C_1-6 алкиламино группы включают вышеуказанные C_1-6 алкиламино группы. Примеры C_1-6 алканоиламино группы включают аминогруппы, каждая из которых замещена вышеуказанными C_1-6 алканоильными группами. Примеры C_1-6 алкиламинокарбонильных групп включают аминокарбонильные группы, каждая из которых моно- или ди-замещена вышеуказанными C_1-6 алкильными группами. Примеры C_1-6 алкилсульфонильных групп включают сульфонильные группы, каждая из которых замещена вышеуказанными C_1-6 алкильными группами. Примеры C_6-14 ароматических углеводородных групп включают вышеуказанные C_6-14 ароматические углеводородные группы. Примеры насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы включают вышеуказанные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы.

R¹, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу, при этом атом водорода и метил являются более предпочтительными. Из указанных, атом водорода является особенно предпочтительным.

R², предпочтительно, представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_6-14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу.

C_1-6 алкильная группа, обозначенная как R², является, более предпочтительно, C_1-4 алкильной группой, при этом метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная и втор-бутильная группы являются особенно предпочтительными. Далее заместитель «C_1-6 алкильная группа», обозначенный как R², будет описан подробно. Заместитель предпочтительно выбран из гидроксильной группы, C_3-10 циклоалкильной группы, C_1-6 алкокси группы, C_1-6 алкиламино группы, C_1-6 алканоиламино группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, ароматической углеводородной группы, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, C_1-6 алкиламинокарбонильной группы и насыщенной или ненасыщенной гетероциклил-карбонильной группы. C_3-10 циклоалкильной группой более предпочтительно является циклогексильная группа. C_1-6 алкокси группа, более предпочтительно, является C_1-3 алкокси группой, при этом метокси, этокси и изопропилокси группы являются особенно предпочтительными. C_1-6 алкокси группа может дополнительно иметь заместитель. Таким заместителем предпочтительно является гидроксильная группа. C_1-6 алкиламино группой, более предпочтительно, является диэтиламино группа. C_1-6 алканоиламино группой более предпочтительно является ацетиламино группа. C_1-6 алкилсульфонильной группой, более предпочтительно, является метилсульфонильная группа. Ароматической углеводородной группой, более предпочтительно, является фенильная группа. Насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, более предпочтительно, является 5-7-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота и/или атома кислорода, при этом пирролидинильная, морфолино, диоксоланильная, тетрагидропиранильная, пиридильная и тетразолильная группы являются особенно предпочтительными. Насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы могут дополнительно иметь заместитель. Таким заместителем, предпочтительно, является C_1-6 алкильная группа (особенно метильная группа) или оксо группа. C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, более предпочтительно, является этиламинокарбонильная, диметиламино или метилбутиламино группа. C_1-6 алкиламинокарбонильная группа может дополнительно иметь заместитель. Таким заместителем, предпочтительно, является гидроксильная группа или C_1-6 алкокси группа (особенно метокси группа). Насыщенной или ненасыщенной гетероциклил-карбонильной группой особенно предпочтительно является 5-7-членная насыщенная гетероциклил-карбонильная группа, содержащая 1 или 2 атома азота и/или атома кислорода, при этом пирролидинилкарбонильная и морфолинокарбонильная группы являются особенно предпочтительными. Насыщенная или ненасыщенная гетероциклил-карбонильная группа может дополнительно иметь заместитель. Таким заместителем, предпочтительно, является атом галогена (особенно атом фтора) или C_1-6 алкильная группа (особенно метильная группа), которая может иметь гидроксильную группу.

C_6-14 ароматической углеводородной группой, обозначенной как R², более предпочтительно, является фенильная группа. Конкретным примером заместителя C_6-14 ароматической углеводородной группы, обозначенной как R², предпочтительно является C_1-6 алкильная группа, при этом метильная группа является более предпочтительной.

Насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, обозначенной как R², является 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота или атома серы, при этом пиперидинильная, гомопиперидинильная и тетрагидротиенильная группы являются более предпочтительными. Конкретным примером заместителя насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, обозначенной как R², предпочтительно, является гидроксильная группа, C_1-6 алканоильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа, C_1-6 алкиламинокарбонильная группа или оксо группа, при этом гидроксильная группа, ацетильная группа, этиламинокарбонильная группа, трет-бутилоксикарбонильная группа и оксо группа являются более предпочтительными.

R² представляет собой, особенно предпочтительно, метильную, метоксиэтильную, морфолиноэтильную, морфолинокарбонилметильную, 2-гидрокси-н-бутильную, 2-гидрокси-2-метил-н-пропильную или 1-гидрокси-н-бутан-2-ильную группу. В случае 1-гидрокси-н-бутан-2-ильной группы (S)-форма является особенно предпочтительной.

R⁴ представляет собой, предпочтительно, атом галогена, при этом атом фтора и атом хлора являются особенно предпочтительными. Положением R⁴, предпочтительно, является 2-положение или 3-положение, при этом 2-положение является особенно предпочтительным.

Каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой, предпочтительно, атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу или C_1-3 алкокси группу. Заместителем C_1-6 алкильной группы, определенным как R⁵ или R⁶, предпочтительно, является атом галогена, при этом атом фтора является более предпочтительным.

В одном предпочтительном случае, один из R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу или метокси группу. В одном более предпочтительном осуществлении один из R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода или атом галогена. Когда один из R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода и другой представляет собой атом галогена, положением R⁶ является, предпочтительно, 2-положение или 4-положение.

В настоящем изобретении особенно предпочтительными являются следующие производные ацилтиомочевины и их соли.

4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид,

4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-(метоксиэтил)хинолин-6-карбоксамид,

4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-(2-морфолиноэтил)хинолин-6-карбоксамид,

4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)хинолин-6-карбоксамид,

4-(2-фтор-4-(3-(2-(4-фторфенил)ацетил)тиоуреидо)фенокси)-N-(2-гидроксибутил)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид,

4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид,

(S)-4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид,

4-(2-фтор-4-(3-(2-(4-фторфенил)ацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-(2-морфолиноэтил)хинолин-6-карбоксамид,

(S)-4-(2-фтор-4-(3-(2-(4-фторфенил)ацетил)тиоуреидо)фенокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид,

(S)-4-(2-фтор-4-(3-(2-(2-фторфенил)ацетил)тиоуреидо)фенокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид,

(S)-4-(4-(3-(2-(4-хлорфенил)ацетил)тиоуреидо)-2-фторфенокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид.

Производное ацилтиомочевины по настоящему изобретению, представленное в виде формулы (I), также охватывает его стереоизомер, его оптический изомер и его сольват, такой как гидрат.

Производное ацилтиомочевины по настоящему изобретению, представленное в виде формулы (I), может быть в виде соли. Соль, предпочтительно, представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Примеры соли включают соли неорганического основания, соли органического основания, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с кислотной аминокислотой и соли с основной аминокислотой.

Конкретные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочного металла (например, натрия или калия) и соли щелочноземельного металла (например, магния или кальция).

Примеры органических оснований, образующих соли, включают триметиламин, триэтиламин, пиридин, N-метилпиридин, N-метилпирролидон, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и дициклогексиламин.

Примеры неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту.

Примеры органических кислот включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, виноградную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту.

Примеры кислотных аминокислот включают глютаминовую кислоту и аспарагиновую кислоту, а примеры основных аминокислот включают лизин, аспарагин и орнитин.

Производное ацилтиомочевины по настоящему изобретению, представленное в виде формулы (I), может быть фармацевтически приемлемым пролекарством. Нет конкретных ограничений относительно фармацевтически приемлемого пролекарства, и может быть использовано любое пролекарство в той степени, пока пролекарство может быть преобразовано в соединение, представленное в виде формулы (I), в физиологических условиях in vivo (желудочные кислоты или фермент) посредством гидролиза, окисления или восстановления. Примеры пролекарства включают производные сложных эфиров, которые модифицируют карбоксильную группу, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиоксиметиловый эфир и этоксикарбониловый эфир. Примерами типичных пролекарств являются соединения, которые в физиологических условиях преобразуются в соединения (I), описанные в работе "Development of Drugs, vol. 7, p. 163-198)", опубликованной в Hirokawa Shoten (1990).

Производное ацилтиомочевины по настоящему изобретению, представленное в виде формулы (I), или его соль также охватывает его гидрат, его сольват и его кристаллический полиморф.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено в соответствии с нижеописанной схемой. Исходные продукты, требуемые для синтеза соединения по настоящему изобретению, могут быть коммерческими продуктами или могут быть получены способом, описанным в литературе. На схеме заместители имеют такие же значения, какие определены для формулы (I).

На схеме L представляет собой удаляемую группу, P представляет собой низшую алкильную группу или бензильную группу, имеющую заместитель, особенно метильную, этильную, метоксиметильную, трет-бутильную, бензильную, 4-нитробензильную, 4-метоксибензильную группы и так далее. Другие группы имеют такие же значения, какие определены для формулы (I).

Стадия 1

На стадии 1 соединение (I-2) получают из соединения (I-1). В частности, соединение (I-1), которое может быть получено в соответствии со способом, описанным в документе WO 2002-032872, обрабатывают тионилхлоридом, оксихлоридом фосфора и так далее, служащим в качестве растворителя, вводя, таким образом, галоген в виде удаляемой группы L. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения, предпочтительно от 80°C до температуры кипения. Время реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов. Если требуется, может быть добавлен N,N-диметилформамид, от 0,001 до 1 объема, предпочтительно от 0,002 до 0,1, относительно соединения (I-1).

После завершения вышеуказанной реакции, помимо удаления группы L, карбоксильную группу в 6-положении также преобразовывали в галогенангидрид кислоты. Таким образом, галогенангидрид кислоты подвергали взаимодействию со спиртом P-OH, необязательно, в присутствии основания, вводя таким образом защитную группу P, вследствие чего может быть получено соединение (I-2). Нет никаких конкретных ограничений в отношении растворителя, до той степени, пока растворитель не является реакционно-способным в отношении галогенангидрида кислоты, и в качестве растворителя может быть использовано основание. Примеры спирта P-OH включают метанол, этанол, трет-бутанол, бензиловый спирт, 4-нитробензиловый спирт и 4-метоксибензиловый спирт. Спирт может быть использован в количестве 1 эквивалента по отношению к эквивалентному количеству растворителя, предпочтительно 10 эквивалентов по отношению к эквивалентному количеству растворителя. Примеры основания включают органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин; гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия и трет-бутоксид калия. Основание может быть использовано в относительном количестве от 1 до 200, предпочтительно от 1,5 до 100, по отношению к соединению (I-1). Температура реакции составляет от -30°C до температуры кипения, предпочтительно от 0 до 50°C. Время реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов.

Стадия 2

Стадия 2 включает реакцию конденсации между соединением (I-2) и соединением (I-3), что дает таким образом соединение (I-4). Соединение (I-3) может быть использовано в относительном количестве от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 10 эквивалентов, по отношению к соединению (I-2). Реакцию конденсации, предпочтительно, осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин; и неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Основание может быть использовано в относительном количестве от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 10 эквивалентов. Нет никаких конкретных ограничений в отношении растворителя, используемого в реакции, до той степени, пока растворитель не вступает легко в реакцию с соединениями (I-2), (I-3) и (I-4) и так далее. Примеры растворителя включают N,N-диметилацетамид, дифениловый эфир, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, N-метилпирролидин-2-он и диметил сульфоксид. Указанные растворители могут быть использованы сами по себе или в сочетании. Температура реакции составляет от -30 до 300°C, предпочтительно от 30 до 200°C. Время реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 0,5 до 24 часов.

Стадия 3

На стадии 3 нитро группу соединения (I-4) восстанавливают, получая таким образом соединение (I-5). Восстановление нитро группы может быть осуществлено с помощью восстанавливающего агента, такого как железо-хлорид аммония или железо-уксусная кислота. Если соединение (I-4) не содержит в качестве группы P Cl, Br или I, или функциональную группу, такую как бензил, 4-нитробензил или 4-метоксибензил, то может быть выбрано каталитическое восстановление. Когда используют железо-хлорид аммония, в качестве растворителя могут быть использованы вода, метанол, этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, метилен хлорид, хлороформ, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметил сульфоксид и так далее. Указанные растворители могут быть использованы сами по себе или в сочетании. Температура реакции составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 30 до 100°C. Время реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 0,5 до 24 часов.

Когда используют каталитическое восстановление, примеры катализатора, используемого в реакции, включают 5-10% Pd-C и гидроксид палладия. Катализатор может быть использован в относительном количестве от 0,01 до 10, предпочтительно от 0,02 до 5, по отношению к соединению (I-4). Источник водорода, например, муравьиная кислота, формиат аммония, циклогексен или дициклогексен, могут быть использованы в количестве от 1 до 200 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 100 эквивалентов. Когда используют водород, давление водорода может быть от 0,01 до 3,0 MPa, и предпочтительно составляет от 0,1 до 1,0 MPa. Примеры растворителя включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, этил ацетат, N,N-диметилформамид и диметилформамид, и указанные растворители могут быть использованы сами по себе или в сочетании.

Стадия 4

На стадии 4 соединение (I-7) получают из соединения (I-5) с использованием тиоизоцианата (I-6). Тиоизоцианат (I-6) может быть получен отдельно посредством способа, описанного в документе WO 2005-082855, из галогенангидрида кислоты или карбоновой кислоты. Соединение (I-6) может быть использовано в количестве от 1 до 100 эквивалентов по отношению к соединению (I-5), предпочтительно от 1,1 до 30 эквивалентов. Нет никаких конкретных ограничений в отношении растворителя, используемого в реакции, и могут быть использованы гексан, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, метанол, этанол, изопропанол и так далее. Указанные растворители могут быть использованы сами по себе или в сочетании. Температура реакции составляет от -30 до 200°C, предпочтительно от 0 до 100°C. Время реакции составляет от 0,1 до 100 часов, предпочтительно от 0,5 до 24 часов.

Стадия 5

На стадии 5 карбоновую кислоту (I-8) получают из сложного эфира (I-7). Реакция может быть осуществлена в основных или кислотных условиях, или может быть осуществлено каталитическое восстановление, таким образом, чтобы сложный эфир преобразовывался в карбоновую кислоту.

Когда группа P представляет собой метил или этил, удаление защитных групп, предпочтительно, осуществляют в основных условиях. Примеры основания включают гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития. Основание может быть использовано в количестве от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 30 эквивалентов. Пр