Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2

Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве лекарственных средств, к способам получения указанных соединений, композициям, которые содержат указанные соединения, и к их использованию при лечении и профилактике аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и других воспалительных заболеваний, опосредованных простагландином D₂(PGD₂) или другими агонистами, действующими на CRTH2 рецептор, расположенный на клетках, включающих эозинофилы, базофилы и Th2 лимфоциты.

PGD₂ относится к эйкозаноидам, классу химических медиаторов, синтезируемых клетками в ответ на локальное повреждение ткани, в ответ на нормальные стимулы или гормональные стимулы или через клеточные пути активации. Эйкозаноиды связываются со специфическими рецепторами клеточной поверхности в разнообразных тканях всего организма и опосредуют различные эффекты в этих тканях. Известно, что PGD₂ продуцируется тучными клетками, макрофагами и Th2 лимфоцитами, он обнаружен в высоких концентрациях в дыхательных путях пациентов, страдающих бронхиальной астмой, после провокации антигеном (Murray et al, (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). Инсталляция PGD₂ в дыхательные пути может провоцировать многие проявления астматического ответа, включая бронхоспазм (Hardy el al., (1984) N.Engl. J.Med. 311: 209-213; Sampson et al, (1997) Thorax 52: 513-518) и накопление эозинофилов (Emery el al., (1989) J.Appl. Physiol. 67: 959-962).

Способность экзогенно вводимого PGD₂ вызывать воспалительную реакцию подтверждена с использованием трансгенных мышей со сверэкспрессией PGD₂ - синтазы человека, у которых проявляются повышенная эозинофильная воспалительная реакция в легких и повышенная Th2 продукция цитокинов в ответ на антиген (Fujitani et al, (2002). / Immunol. 168: 443-449).

Первым обнаруженным специфичным для PGD₂ рецептором был DP рецептор, который связан с повышением внутриклеточных уровней цАМФ. Тем не менее, предполагают, что PGD2 опосредует большую часть своей провоспалительной активности через рецептор, сопряженный с G-белком, называемый CRTH2 (хемоаттрактантная рецепторноподобная молекула (chemoattxactant receptor-homologous molecule) экспрессируемая на Th2 клетках), которая экспрессируется Th2 лимфоцитами, эозинофилами и базофилами (Hirai et al, (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, and EP 0851030 and EP-A-1211513 and Bauer et al, EP-A-1170594). Представляется понятным, что действие PGD₂ в отношении активации Th2 лимфоцитов и эозинофилов опосредуется CRTH2, так как данную реакцию могут вызывать селективные агонисты CRTH2 13,14-дигидро-15-кето-PGD₂ и 15R-МЕТИЛ-PGD₂, и указанное действие PGD₂ блокируются антителами против CRTH2 (Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). В отличие от этого, селективный агонист DP - BW245C не способствует миграции Th2 лимфоцитов или эозинофилов (Hirai et al, 2001; Gervais et al, (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). На основании приведенных выше данных, антагонистическое воздействие на взаимодействие PGD₂ с CRTH2 рецептором является привлекательным подходом для лечения воспалительного компонента Th2-зависимых аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит и атопический дерматит.

В ЕР-А-1170594 предложен способ, который согласно данному документу можно использовать для идентификации соединений, которые полезны при лечении аллергической астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, аутоиммунных состояний, реперфузионных повреждений и ряда воспалительных состояний, все из которых опосредованы действием PGD₂ или других агонистов на CRTH2 рецептор.

Соединения, которые связываются с CRTH2 рецептором, рассмотрены в WO-A-03066046 и WO-A-03066047. Данные соединения не являются новыми, их свойства были впервые раскрыты, наряду со сходными соединениями, в GB 1356834, GB 1407658 и GB 1460348, в качестве соединений обладающих противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью. В WO-A-03066046 и WO-A-03066047 сообщают, что раскрытые в данных документах соединения являются модуляторами активности CRTH2 рецептора и поэтому полезны для лечения или профилактики обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ряда других заболеваний, включая различные патологические состояния костей и суставов, кожи и глаз, ЖКТ, центральной и периферической нервной системы и других тканей, а также реакции отторжения трансплантата. Все данные соединения являются производными индола, замещенными уксусной кислотой в положении 3 индольного кольца.

PL 65781 и JP 43024418 также относятся к производным индол-3-уксусной кислоты, которые сходны по структуре с индометацином и показано, что, подобно индометацину, они обладают противовоспалительным и жаропонижающим действием. Таким образом, хотя это нельзя было установить на момент публикации данных документов, описанные в них соединения представляют собой ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназы), т.е. проявляют активность, которая совершенно отлична от активности соединений согласно настоящему изобретению. Действительно, ингибиторы ЦОГ противопоказаны при лечении многих заболеваний и состояний, например астмы и воспалительных заболеваний кишечника, для которых могут быть полезны соединения согласно настоящему изобретению, хотя они могут иногда быть использованы для лечения артритов.

Существует другие источники в уровне техники, которые относятся к соединениям индол-1-уксусной кислоты, хотя указанные соединения и не раскрыты в них в качестве CRTH2 антагонистов. Например, WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-01518489 и WO-А-0164205 относятся к соединениям, которые представляют собой производные индол-1-уксусной кислоты, но указано, что эти соединения представляют собой ингибиторы альдозы, которые полезны для лечения сахарного диабета (WO-A-9950268, WO-A-0032180 и WO-A-0164205) или гипоуремические агенты (WO-A-0151849). Ни один из указанных документов не содержит указаний на то, что данные соединения могут быть полезны при лечении заболеваний и состояний, опосредованных PGD₂ или другими агонистами CRTH2 рецептора.

US 4,363,912 относится к производным индол-1-алкил карбоновых кислот (включая аналоги индол-1-уксусной кислоты), которые указаны в качестве ингибиторов тромбоксан-синтетазы, полезных для лечения таких состояний, как тромбоз, ишемическая болезнь сердца и инсульт. Данные соединения имеют незамещенные 3-пиридил или 4-пиридил заместители в положении, эквивалентном положению пиридильной группы в общей формуле (I). Сравнение ближайшего аналога (5-фтор-2-метил-3-(пиридин-3-илметил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты, который рассматривается в заявке US 4,363,912, и соединений согласно настоящему изобретению показывает, что указанный аналог значительно менее активен в качестве антагониста CRTH2 по сравнению с соединениями согласно настоящему изобретению. В отличие от соединений согласно настоящему изобретению (все из которых являются производными индол-1-уксусной кислоты) предпочтительные соединения US 4,363,912 представляют собой производные 3-(индол-1-ил)-пропионовой кислоты.

WO-A-9603376 относится к соединениям, которые указаны в качестве ингибиторов SPLA₂, которые полезны для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита. Данные соединения имеют амидные или гидразидные заместители вместо производных карбоновой кислоты у соединений согласно настоящему изобретению.

JP 2001247570 относится к способу получения 3-бензотиазолил-индол-уксусной кислоты, которую рассматривают в качестве ингибитора альдозы.

US 4,859,692 относится к соединениям, которые рассматривают в качестве 5 антагонистов лейкотриена полезными для лечения патологических состояний, таких как астма, сенная лихорадка и аллергический ринит, а также некоторых воспалительных состояний, таких как бронхит, атоническая и эктопическая экзема. Некоторые из соединений, рассматриваемых в данном документе, являются индол-1-уксусными кислотами, но те же авторы, в J. Med. Chem., 33, 1781-1790 (1990), указывают, что соединения с уксуснокислой группой при азоте индола не имеют значимой пептидолейкотриеновой активности.

US 4,273,782 относится к производным индол-1-уксуксной кислоты, которые считают полезными для лечения таких патологических состояний, как тромбоз, ишемическая болезнь сердца, инсульт, транзиторный ишемический приступ и сосудистые осложнения диабета. В данном документе нет упоминания о состояниях, опосредованных PGD₂ или другими агонистами CRTH2 рецептора.

US 3,557,142 относится к 3-замещенным-1-индол карбоновым кислотам и эфирам, которые порлезны для лечения воспалительной патологии.

WO-A-03/097598 относится к соединениям, которые представляют собой антагонисты рецептора CRTH2. Указанные соединения не имеют ароматического заместителя в положении 3 индола.

Публикация Cross et al., J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986) относится к способу получения производных индол-1-уксусной кислоты из соответствующих эфиров. Данные соединения рассматривают в качестве ингибиторов тромбоксан-синтетазы.

ЕР-А-0539117 относится к производным индол-1-уксусной кислоты, которые представляют собой антагонисты лейкотриена.

US 2003/0153751 относится к производным индол-1-уксусной кислоты, которые являются ингибиторами sPLA₂. Тем не менее, все представленные соединения содержат объемные заместители в положениях 2 и 5 позициях индольной системы и поэтому существенным образом отличаются от соединений согласно настоящему изобретению.

US 2004/0116488 относится к производным индол-1-уксусной кислоты, которые представляют собой ингибиторы PAI-1. Отсутствуют указания на то, что данные соединения могли бы проявлять активность антагонистов CRTH2.

WO 2004/058164 относится к соединениям, которые рассматривают в качестве модуляторов астмы и аллергического воспаления. Единственные соединения, для которых показана активность, полностью отличаются по структуре от производных индол-1-уксусной кислоты согласно настоящему изобретению.

Соединения, которые связываются с CRTH2 рецептором, раскрыты в WO-A-03/097042 и WO-A-03/097598. Эти соединения представляют собой индолуксусные кислоты, но в WO-A-03/097042 индольная система соединена в положениях 2-3 с 5-7-членным карбоциклическим кольцом. В WO-A-03/097598 в положении 3 индола присутствует пирролидиновая группа.

WO-A-03/101981, WO-A-03/101961 и WO-A-2004/007451 относятся к производным индол-1-уксусной кислоты, которые рассматривают в качестве антагонистов CRTH2, но которые по структуре отличаются от соединений общей формулы (I) из-за отсутствия спейсера или -S- или -SO₂- группы, присоединенной к индолу в положении 3 на месте группы СН₂ соединений согласно настоящему изобретению, как описано ниже.

В WO-A-2005/019171 также описаны производные индол-1-уксусной кислоты, которые рассматривают в качестве антагонистов CRTH2 и которые считают полезными для лечения различных респираторных заболеваний. Все указанные соединения имеют заместитель, который присоединен по положению 3 индола через кислородный спейсер.

В WO-A-2005/094816 также описывает соединения индол-1-уксусной кислоты, но которые имеют алифатический заместитель в положении 3 индольного кольца. Данные соединения рассматривают в качестве антагонистов CRTH2.

WO-A-2006/034419 относится к антагонистам CRTH2 индольного ряда, которые имеют гетероциклический или гетероароматический заместитель, напрямую присоединенный по положению 3 системы индольного кольца.

В более ранней заявке авторов настоящего изобретения, WO-A-2005/044260, были описаны соединения, которые представляют собой антагонисты PGD₂ в отношении CRTH2 рецептору. Данные соединения представляют собой производные индол-1-уксусной кислоты, замещенные в положении 3 группой CR⁸R⁹, где R⁹ представляет собой водород или алкил, a R⁸ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителем. Соединения, описанные в указанном документе, являются эффективными антагонистами PGD₂ в отношении рецептора CRTH2 in vitro. Тем не менее, авторы настоящего изобретения обнаружили, что при тестировании in vivo, фармакокинетический профиль некоторых соединения не является оптимальным и их эффективность в тесте изменения формы эозинофилов цельной крови, который дает представление об активности соединений in vivo, часто ниже, чем можно было бы ожидать на основании результатов связывания in vitro.

В другой более ранней заявке авторов настоящего изобретения, WO 2006/095183. производные индол-1 уксусной кислоты замещены по положению 3 1-бензолсульфонил-1Н-пиррол-2-ил-метильной группой, причем фенильная группа молекулы бензолсульфонила может быть в свою очередь замещена. Данные соединения являются высокоактивными антагонистами CRTH2, но они ускоренно метаболизируются, что определяли посредством инкубации с препаратами микросом человека.

Заявка авторов настоящего изобретения, WO 2008/012511, также относится к антагонистам CRTH2, которые в данном случае представляют собой производные индол-1-уксусной кислоты, замещенные 2-фенилсульфонилбензильной группой в положении 3.

Было обнаружено, что положение группы фенилсульфонила оказывало значительное влияние, как на активность соединений, так и на их фармакокинетический профиль.

Настоящее изобретение относится к пиридильным аналогам соединений согласно WO 2008/012511. Данные соединения лишены недостатков в отношении метаболической нестабильности, которыми обладают соединения согласно WO 2006/095183 и, неожиданно, было обнаружено, что специфические позиционные изомеры пиридила и их замещенные формы приводят к оптимальному балансу активности и фармакокинетических свойств. В частности, было обнаружено, что введение фенилсульфонильного заместителя в положение 2 позиционного изомера пиридин-3-ила дает соединения с высокой активностью в функциональном тесте in vitro и хорошей фармакокинетикой in vivo. То, что данная комбинация должна в итоге давать выигрышное сочетание свойств не является очевидным, и на это нет указаний в литературе и патентных заявках, относящихся к антагонистам CRTH2. Особенно неожиданным оказалось то, что соединения 2-бензолсульфонил-пиридин-3-ила являются эффективными и специфичными антагонистами CRTH2 рецептора, как по данным теста связывания с рецептором, так и по данным функционального теста in vitro, поскольку авторы настоящего изобретения обнаружили, что аналогичное соединение - 3-бензолсульфонил-пиридин-2-ил значительно менее активно и, что 3-бензолсульфонил-пиридин-4-ил проявляет более низкую активность в функциональном тесте in vitro, чем можно было ожидать, учитывая степень его сродства к рецептору. Таким образом оказалось, что положение азота пиридила является особенно значимым в соединениях согласно настоящему изобретению.

Поэтому настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с CRTH2 рецептором и которые, поэтому, полезны для лечения заболеваний и патологических состояний, опосредованных действием PGD₂ на CRTH2 рецептор.

Настоящее изобретение обеспечивает соединение общей формулы (I)

где

W представляет собой хлор или фтор;

R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, -CN, -C₁-С₆ алкила, -SOR³, -SO₂R³, -SO₂N(R²)₂, -N(R²)₂, -NR²C(O)R³, -CO₂R², -CONR²R³, -NO₂, -OR², -SR², -O(CH₂)_pOR², и -O(CH₂)_pO(CH₂)qOR² где

каждый R² независимо представляет собой водород, -С₁-С₆ алкил, -С₃-C₈ циклоалкил,

арил или гетероарил;

каждый R³ независимо представляет собой -C₁-С₆ алкил, -С₃-C₈ циклоалкил, арил или гетероарил;

р и q независимо представляют собой целое число от 1 до 3;

или фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, комплекс или пролекарство указанного соединения.

Соединения общей формулы (I) представляют собой антагонисты CRTH2 рецептора и полезны для лечения состояний, которые опосредованы PGD₂ или другими агонистами, которые связываются с CRTH2. Указанные состояния включают: аллергические заболевания, астматические состояния и воспалительные заболевания, примерами которых могут служить астма, включая аллергическую астму, бронхиальная астма, обострения астмы и родственные аллергические заболевания, вызванные вирусной инфекцией, в особенности, обострения которых вызваны риновирусом и респираторным синцитиальным вирусом, астма физического напряжения, астма, вызванная лекарственными средствами, пылью; лечение кашля, включая хронический кашель, связанный с воспалительными патологическими состояниями и нарушениями секреторной функции дыхательных путей, а также ятрогенный кашель; острые и хронические риниты, включая медикаментозный ринит, вазомоторный ринит, постоянный аллергический ринит, сезонный аллергический ринит, назальный полипоз; острые вирусные инфекции, включая обычную простуду, инфицирование респираторным синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом и аденовирусом; атопический дерматит, повышенную контактную чувствительность (включая контактный дерматит), экзематозный дерматит, фитодерматит, фотодерматит, себорейный дерматит, герпетический дерматит, плоский красный лишай, склерозирующий и атрофический лишай, гангренозную пиодермию, саркоид кожи, красную дискоидную волчанку, пузырчатку, пемфигоид, буллезный крапивочный эпидермолиз, ангиневротический отек, васкулит, токсическую эритему, кожную эозинофилию, очаговую алопецию, мужскую форму облысения, синдром Свита, синдром Вебер-Кристиана, мультиформную эритему, целлюлит, панникулит, кожную лимфому, немеланомный рак кожи и другие очаги дисплазии; блефарит, конъюктивит, особенно аллергический конъюктивит, передний и задний увеит, хориоидит, аутоиммунное, дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку, офтальмит; бронхит, включая инфекционный и эозинофилический бронхит; эмфизему, бронхоэктазы, легкое "фермера", пневмонит сверхчувствительность, идиопатическую интерстициальную пневмонию, осложнения при трансплантации легкого, сосудистые и тромботические нарушения легочного сосудистого русла, легочную гипертензию, пищевую аллергию, гингивит, глоссит, периодонтит, эзофагит, включая рефлюкс-эзофагит, эозинофилический гастроэнтерит, проктит, pruris ani, целиакию, аллергию, связанную с пищей, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и болезнь Крона, мастоцитоз; а также другие, опосредованные CRTH2 заболевания, например аутоиммунные заболевания, такие как синдром повышенного иммуноглобулина Е, тиреоидит Хашимото, болезнь Грэвиса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилический фасцит, антифосфолипидный синдром и системная красная волчанка; СПИД, лепра, синдром Сезари, паранеопластический синдром; смешанные или недифференцированные заболевания соединительной ткани, воспалительные миопатии, включая дерматомиозит и полимиозит; ревматическую полимиалгию, ювенильный артрит, ревматическую лихорадку, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Черга-Страуса, узловой полиартрит, микроскопические полиартерииты, артериит височной артерии, миастению, острую и хроническую боль, синдромы невропатической боли, осложнения опухолевых, инфекционных и аутоиммунных процессов центральной и периферической нервной системы, поясничные боли, наследственную средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэльса, наследственную ирландскую лихорадку, болезнь Кикучи, псориаз, акнэ, рассеянный склероз, реакцию отторжения трансплантанта, реперфузионное повреждение, хроническое обструктивное заболевание легких; а также ревматоидный артрит, болезнь Стила, анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, недифференцированную спондартропатию, псориатический артрит, септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии; костные нарушения и остеоартрит; острый и хронический индуцированный кристаллами синовиит, включая подагру, болезни отложения кристаллов пирофосфата кальция, кальцевый паптит, связанный с ним сухожильный синдром и синовиит, болезнь Бехчета, первичный и вторичный синдром Съегрен; системный склероз и ограниченную склеродерму; гепатит, цирроз печени, холецистит, панкреатит, нефрит, нефритический синдром, цистит и язву Ханнера, острый и хронический уретрит, простатит, эпидимит, овариит, сальпингит, вульво-вагинит, болезнь Пейрони, эректильную дисфункцию, болезнь Альцгеймера и другие деменции; перикардит, миокардит, воспалительную и аутоиммунную кардиомиопатию, включая кардиальный саркоид, ишемические реперфузионные повреждения, эндокардит, вальвулит, аортит, флебит, тромбоз, лечение онкологических Заболеваний и фибротических патологических состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, включая криптогенный фиброзирующий альвсолит, келоиды, чрезмерные постхирургические фиброзные шрамы и сращения, фиброз печени, включая фиброз, ассоциированный с гепатитом В и С, фибромы матки, саркоидоз, включая невральный саркоидоз, склеродерма, связанный с диабетом фиброз почек, фиброз ассоциированный, с ревматоидным артритом; атеросклероз, включая церебральный атеросклероз, васкулит, миокардиальный фиброз в результате инфаркта миокарда, фиброз мочевого пузыря, рестеноз, системный склероз, болезнь Дюшоитрена, фиброз, как осложнение противоопухолевой терапией и хронической инфекцией, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции, фиброз ЦНС, вследствие инсульта, или для предотвращения образования рубцов в процессе заживления.

Улучшенные показатели активности в тесте изменения формы эозинофилов цельной крови и фармакокинетического профиля соединений общей формулы (I) особенно неожиданны, поскольку некоторые соединения WO-A-2005/044260, которые по структуре являются ближайшими аналогами соединений общей формулы (I) не обладают указанными благоприятными свойствами. В частности, соединение Примера 17, приведенное в WO-A-2005/044260, сходно с соединениями согласно настоящему изобретению и у него следовало бы ожидать наличие похожих свойств. Тем не менее, в экспериментах in vivo, проведенных на собаках, замена 4-метилсульфонилбензильной группы в соединении Примера 17 WO-A-2005/044260 на 2-(бензолсульфонил)пиридин-ил-метильную группу в соединениях формулы (I) оказывало значительное влияние на фармакокинетический профиль данных соединений, поскольку, когда Соединение 17 вводили перорально, его фармакокинетический профиль in vivo уступал профилю для соединений общей формулы (I).

Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили в отношении многих соединений WO-A-2005/044260, что их in vitro активность в тесте изменения формы эозинофилов цельной крови часто была ниже, чем можно было бы ожидать, учитывая их активность in vitro, которую измеряли в экспериментах по связыванию радиолиганда с CRTH2 рецептором.

Более того, улучшение показателей активности является очень специфичным для группы соединений общей формулы (I). Соединения, которые представляют собой даже более близкие аналоги соединений приведенных в WO-A-2005/044260, не обладают такими благоприятными свойствами. Например, аналоги соединений общей формулы (1), у которых группа SO₂R находится в положении пиридинового кольца отличном от положения, смежного к метиленовому спейсеру, присоединенному в положении 3 индолильного остова, менее активны в in vitro в тесте изменения формы эозинофилов цельной крови.

В настоящем описании "C₁-C₆алкил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода и, как вариант, замещенной одним или более заместителем - галогеном и/или одной или более C₃-C₈ циклоалкильной группой. Примеры включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-хлорэтил, метиленциклопропил, метиленциклобутил и метиленциклопентил.

Термин "C₁-C₁₈алкил" имеет сходное с указанным выше значение, с той разницей, что он относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-18 атомов углерода.

В настоящем описании "C₃-C₈циклоалкил" относится к насыщенной карбоциклической группе, содержащей от 3-х до 8-и атомов в кольце, которая может иметь один или более заместитель. Примеры включают в себя циклопропил, циклопентил, циклогексил и 4-фтор-циклогексил.

В настоящем описании "галоген" относится к фтору, хлору, брому, или йоду

Термин "арил" в контексте настоящего описания относится к кольцевой системе ароматического характера, имеющей от 5 до 14 атомов углерода и содержащей до 3-х колец. В случае, когда арильная группа содержит более одного кольца, полностью ароматическими могут быть не все кольца. Примерами ароматических структур являются бензол, нафталин, индан и инден.

Термин "гетероарил" в контексте настоящего описания относится к кольцевой системе ароматического характера, имеющей от 5 до 14 атомов кольца, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащей до 3-х колец. В случае, когда гетероарильная группа содержит более одного кольца, полностью ароматическими могут быть не все кольца. Примеры гетероарильных групп включают в себя пиридин, пиримидин, индол, бензофуран, бензимидазол и индолен.

Подходящие, приемлемые в фармации и ветеринарии соли соединений общей формулы (I) включают в себя соли, полученные с помощью добавления оснований, такие как соли натрия, калия, кальция, алюминия, цинка, магния и других солей металлов, а также холина, диэтаноламина, этаноламина, этилдиамина, мегульмина и других хорошо известных солей, как это подробно изложено у Paulekuhn et al., (2007) J. Med. Chem. 50: 6665-6672 и/или известно специалистам в данной области.

Соли, которые не приемлемы в фармации и ветеринарии могут все же представлять ценность как промежуточные соединения.

Пролекарства представляют собой любые ковалентно-связанные соединения, которые высвобождают in vivo активное лекарственное средство, соответствующее общей формуле (I). Примеры пролекарств включают в себя алкиловые эфиры соединений общей формулы (I), например, эфиры общей формулы (II), приведенной ниже.

В особенно перспективных соединениях общей формулы (I), W представляет собой фтор, а фенильная группа R¹ остается незамещенной, или она замещена единственным заместителем галогеном, обычно фтором или хлором, которые находятся, как правило, в положении 4 фенильной группы R¹.

Особенно активны следующие соединения согласно настоящему изобретению: (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусная кислота;

[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота;

[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусная кислота;

или C₁-C₆алкил, арил, (CH₂)_mOC(=O)C₁-C₆алкил,

((CH₂)_mO)_nCH₂CH₂X,

(CH₂)_mN(R⁵)₂ или CH((CH₂)_mO(C=O)R⁶)₂ эфир указанных соединений;

m равно 1 или 2;

n равно от 1 до 4;

X представляет собой OR или N(R⁵)₂;

R⁵ представляет собой водород или метил;

R⁶ представляет собой C₁-C₁₈алкил.

В следующем аспекте настоящего изобретения представлено соединение общей формулы (II):

где W и R¹ определены также, как и в общей формуле (I); а

R⁴ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкил, замещенный арилом, арил, (CH₂)_mOC(=O)C₁-C₆алкил, ((CH₂)_mO)_nCH₂CH₂X, (CH₂)_mN(R⁵)₂ или CH((CH₂)_mO(C=O)R⁶)₂;

m равно 1 или 2;

n равно от 1 до 4;

X представляет собой OR или N(R⁵)₂;

R⁵ представляет собой водород или метил;

R⁶ представляет собой C₁-C₁₈алкил.

или фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, комплекс, или пролекарство указанного соединения.

Соединения общей формулы (II) являются новыми и могут быть использованы в качестве пролекарств для соединений общей формулы (1). В случае, если соединение общей формулы (II) действует как пролекарство, оно впоследствии превращается в лекарство под действием эстеразы в крови или тканях пациента.

Примеры особенно подходящих R⁴ групп, когда соединение общей формулы (II) используют, в качестве пролекарства включают: метил, этил, пропил, фенил,

→ -O(CH₂)₂O(CH₂)₂OR⁵, -O(CH₂)₂O(CH₂)₂O(CH₂)₂OR⁵, -O(CH₂)₂O(CH₂)₂NR⁵ ₂, -O(CH₂)₂O(CH₂)₂O(CH₂)₂NR⁵ ₂, -CH₂OC(=O)tBu, -CH₂CH₂N(Me)₂, -CH₂CH₂NH₂ или -CH(CH₂O(C=O)R⁶)₂, где R⁵ и R⁶, такие же, как определено выше.

В дополнение к их использованию в качестве пролекарств, соединения формулы (II), в которых R⁴ представляет собой C₁-C₆алкил или бензил, можно использовать в способе получения соединения общей формулы (I), указанный способ включает в себя осуществление взаимодействие соединения общей формулы (II) с основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития. Такая реакция может проходить в водном или органическом растворителе или в их смеси. Типичный растворитель, используемый для данной реакции представляет собой смесь тетрагидрофурана и воды.

Соединения общей формулы (II) могут быть получены из соединений общей формулы (III):

где W идентичен определенному для общей формулы (1), a R⁴ идентичен определенному для общей формулы (II); путем взаимодействия с альдегидом общей формулы (IV):

где R¹ идентичен определенному для общей формуле (I). Данную реакцию можно проводить в присутствии триметилсилилтрифлата (TMSOTf) в неполярном органическом растворителе при пониженной температуре, например от -5 до 10°C, как правило, при 0°C. Промежуточный продукт затем восстанавливают, например, с помощью триалкилсилана, такого как триэтилсилан.

Процедуры получения соединений общей формулы (III) известны специалистам в данной области и, в общем случае, включают в себя алкилирование 5-галоген-индольного производного в положении производным 1 альфа-бромацетата или родственным алкилирующим агентом. Производные 5-галоген-индола коммерчески доступны или могут быть приготовлены известными методами.

Соединения общей формулы (IV) могут быть получены посредством осуществления взаимодействия соединения общей формулы (V):

где X - уходящая группа, такая как галоген, в частности, фтор или хлор;

с соединением общей формулы (VI):

где R¹ идентичен определенному для общей формулы (I).

Данная реакция может быть проведена в полярном органическом растворителе, таком как ДМСО при повышенной температуре, как правило, температуре рефлюкса в течение продолжительного периода, например от 48 до 120 часов.

Соединения общих формул (V) и (VI) коммерчески доступны.

Соединения общей формулы (I) представляют собой антагонисты CRTH2 рецептора, а соединения общей формулы (II) представляют собой пролекарства соединений общей формулы (I). Поэтому соединения общих формул (I) и (II) полезны для лечения заболеваний и состояний, опосредованных PGD₂ или других агонистов CRTH2 рецептора, данный способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, подходящего количества соединения общей формулы (I) или (II).

В третьем своем аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или (II) для применения в медицине, в частности, применения для лечения и профилактики заболеваний и состояний, опосредованных агонистами CRTH2 рецептора, особенно PGD₂

Кроме тога, также обеспечено применение соединения общей формулы (I) или (II) для приготовления агента для лечения или профилактики заболеваний и состояний, опосредованных агонистами CRTH2 рецептора, в особенности PGD₂.

Как указано выше, такие заболевания и патологические состояния включают в себя аллергические заболевания, астматические состояния и воспалительные заболевания, примерами, которых являются: астма, включая аллергическую астму, бронхиальная астма, эндогенная, экзогенная, астма физического напряжения, астма, индуцированная лекарственными средствами, пылью, лечение кашля, включая хронический кашель, связанный с воспалительными патологическими состояниями и нарушениями секреторной функции дыхательных путей, а также ятрогенный кашель, острые и хронические риниты, включая медикаментозный ринит, вазомоторный ринит, постоянный аллергический ринит, сезонный аллергический ринит, назальный полипоз, острые вирусные инфекции, включая обычную простуду, инфекцию респираторным синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом и аденовирусом; атопический дерматит, повышенная контактная чувствительность (включая контактный дерматит), экзематозный дерматит, фитодерматит, фотодерматит, себорейный дерматит, герпетический дерматит, плоский красный лишай, склерозирующий и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, саркоид кожи, красная дискоидная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, буллезный крапивочный эпидермолиз, ангиневротический отек, васкулит, токсическая эритема, кожная эозинофилия, очаговая алопеция, мужская форма облысения, синдром Свита, синдром Вебер-Кристиана, мультиформная эритема, целлюлит, панникулит, кожная лимфома, немеланомный рак кожи и другие очаги дисплазии; блефарит, конъюктивит, особенно аллергический конъюктивит, передний и задний увеит, хориоидит, аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку, офтальмит; бронхит, включая инфекционный и эозинофилический бронхит, эмфизема, бронхоэктазы, легкое "фермера", пневмонит сверхчувствительность, идиопатическая иитерстициальная пневмония, осложнения при трансплантации легкого, сосудистые и тромботические нарушения легочного сосудистого русла, легочная гипертензия, пищевая аллергия, гингивит, глоссит, периодонтита, эзофагит, включая рефлюкс-эзофагит, эозинофилический гастроэнтерит, проктит, pruris ani, целиакия, аллергия, связанная с пищей, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и болезнь Крона, мастоцитоз, а также другие, опосредованные CRTH2 заболевания, например аутоиммунные заболевания, такие как синдром повышенного иммуноглобулина Е, тиреоидит Хашимото, болезнь Грэвиса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилический фасцит, антифосфолипидный синдром и системная красная волчанка, СПИД, лепра, синдром Сезари, паранеопластический синдром, смешанные или недифференцированные заболевания соединительной ткани, воспалительные миопатии, включая дерматомиозит и полимиозит, ревматическая полимиалгия, ювенильный артрит, ревматическая лихорадка, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Черга-Страуса, узловой полиартрит, микроскопический полиартериит, артериит височной артерии, миастения, острая и хроническая боль, синдромы невропатической боли, осложнения опухолевых, инфекционных и аутоиммунных процессов центральной и периферической нервной системы, поясничные боли, наследственная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэльса, наследственная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи, псориаз, акнэ, рассеянный склероз, реакция отторжения трансплантанта, реперфузионное повреждение, хроническое обструктивное заболевание легких, а также ревматоидный артрите, болезнь Стила, анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, недифференцированная спондартропатия, псориатический артрит, септический артритеи другие связанные с инфекцией артропатии, костные нарушения и остеоартрит; острый и хронический индуцированный кристаллами синовиит, включая подагру, болезни отложения кристаллов пирофосфата кальция, кальцевый паптит, связанный с ним сухожильный синдром и синовиит, болезнь Бехчета, первичный и вторичный синдром Съегрен, системный склероз и ограниченная склеродерма; гепатит, цирроз печени, холецистит, панкреатит, нефрит, нефритический синдром, цистит и язва Ханнера, острый и хронический уретрит, простатит, эпидимит, овариит, сальпингит, вульво-вагинит, болезнь Пейрони, эректильная дисфункция, болезнь Альцгеймера и другие деменци