Способ лечения рака предстательной железы антагонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (gnrh) дегареликсом

Способ лечения рака предстательной железы антагонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (gnrh) дегареликсом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Рак предстательной железы является ведущей причиной заболеваемости и смертности у мужчин в современном мире. По оценкам Американского общества по борьбе с раковыми заболеваниями (The American Cancer Society) только в течение одного 2007 года в США будет поставлен диагноз около 218890 новых случаев рака предстательной железы. Рак предстательной железы является второй после рака легких основной причиной гибели от рака среди американских мужчин. Однако в то время как примерно у 1 мужчины из 6 будет поставлен диагноз рака предстательной железы во время его жизни, только 1 мужчина из 35 действительно погибнет от него. По оценкам Американского общества по борьбе с раковыми заболеваниями 27050 мужчин в США погибнут от рака предстательной железы в 2007 году. Рак предстательной железы составляет около 9% связанных с раком летальных исходов у мужчин.

В то время как коэффициент заболеваемости раком предстательной железы чрезвычайно вырос в конце 1980х годов, полагают, что значительная часть такого возрастания отражает усовершенствование в обнаружении и диагностике благодаря широкому использованию тестирования на простатоспецифичный антиген (PSA). В действительности, коэффициент заболеваемости раком предстательной железы сокращается с начала 1990х годов, и коэффициент смертности от рака предстательной железы также снижается с начала 1990х годов (см. Программу выживаемости, распространенности и исходов злокачественных новообразований (SEER) и Национальный центр статистики здоровья (the National Center for Health Statistics) (http://seer.cancer.gov/)). Более 9 из 10 случаев рака предстательной железы обнаруживают на локальных и региональных стадиях (локальная означает, что рак все еще ограничен предстательной железой; региональная означает, что он распространился с предстательной железы на близлежащие области, но не на отдаленные области, такие как кости). При сравнении мужчин одного возраста и расы, у которых нет рака (относительное выживание), индекс 5-летнего относительного выживания для этих мужчин составляет приблизительно 100%, однако индекс 5-летнего относительного выживания для мужчин, у которых рак предстательной железы уже распространился на отдаленные части тела на момент постановки диагноза, составляет всего лишь приблизительно 32%. Оценивают, что только в США приблизительно $8 миллиардов тратится каждый год на лечение рака предстательной железы (Cancer Trends Progress Report (http://progressreport.cancer.gov)).

Преобладание рака предстательной железы зависит от тестостерона для роста, и существующее в настоящее время медикаментозное лечение распространенного рака предстательной железы заключается в андрогенной депривации, которая может быть достигнута путем двусторонней орхиэктомии или путем введения агонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Удаление яичков (кастрация) являлось в течение многих лет стандартным способом предупреждения секреции мужских гормонов половыми железами в качестве средства для снижения роста злокачественных опухолей предстательной железы. Совсем недавно секрецию мужских гормонов нарушали химическими средствами путем вмешательства в продуцирование лютеинизирующего гормона (LH), который регулирует синтез андрогенов. Свидетельства из рандомизированных исследований строго подтверждают, что ранняя эндокринная терапия при данном заболевании с неметастатическим локальным распространением, с метастазами лимфатических узлов или без них, ассоциирована с успехом выживания (см. Grantors et al. (1998) J.Urol. 159:2030-34; Messing et al. (1999) N.Eng. J.Med. 341:1781-88; и (1997) Br. J.Urol. 79:235-46).

Гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) представляет собой естественный гормон, продуцируемый гипоталамусом, который взаимодействует с рецептором в гипофизе для стимуляции продуцирования LH. Для снижения продуцирования LH были разработаны агонисты GnRH-рецептора (GnRH-R), такие как лейпролид и гозерелин. Такие GnRH-агонисты обычно являются аналогами GnRH, представляющего собой декапептид pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂. Например, GnRH-агонисты, имеющие D-изомер вместо Gly по положению 6, обладают большей аффинностью/силой связывания с рецептором и большей биологической эффективностью по сравнению с нативным гормоном; один из примеров представляет собой [D-Ala⁶]-GnRH (описанный в патенте США No. 4072668), имеющий следующую формулу: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂.

Такие GnRH-R-агонисты изначально действуют таким образом, чтобы стимулировать высвобождение LH, и только после продолжительной обработки действуют таким образом, чтобы уменьшить чувствительность GnRH-R, так что LH больше не продуцируется. Изначальная стимуляция продуцирования LH агонистом приводит к первичному резкому повышению в продукции мужских половых гормонов, так что первоначальным ответом на терапию агонистом является ухудшение состояния здоровья пациента, а не улучшение (например, рост опухоли может увеличиться). Это явление, известное как "выброс тестостерона" или "реакция вспышки," может продолжаться в течение двух-четырех недель. Дополнительно, каждое последующее введение агониста может вызывать дополнительный небольшой выброс LH (известный как явление "наслоение острого состояния на фоновое хроническое" ("acute-on chronic")), которое может дополнительно ухудшить состояние. Выброс тестостерона стимулирует рак предстательной железы и может привести к ухудшению имеющихся симптомов или появлению новых симптомов, таких как сдавление спинного мозга, костная боль и обструкция мочеиспускательного канала (Thompson et al. (1990) J.Urol. 140:1479-80; Boccon-Gibod et al. (1986) Eur. Urol. 12: 400-402). Один из подходов, который был предпринят, чтобы избежать эту проблему, представлял собой комбинированное введение GnRH-R-агониста с антиандрогеном, таким как флутамид, известное как терапия с тотальной андрогенной абляцией (total androgen ablation therapy (AAT)). Гормональную терапию GnRH-R-агонистом в комбинации с антиандрогеном использовали в качестве предварительного лечения перед радикальной простатэктомией, известного как адъювантная терапия. Однако, применение антиандрогенов ассоциировано с тяжелыми побочными эффектами со стороны печени и желудочно-кишечного тракта.

Антагонисты рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH-R) были разработаны для преодоления "выброса тестостерона" или "реакции вспышки", ассоциированных с GnRH-агонистами. Однако, GnRH-антагонистические пептиды часто ассоциированы с возникновением гистамин-высвобождающей активности. Такая гистамин-высвобождающая активность является серьезным препятствием для клинического применения таких антагонистов, так как высвобождение гистамина приводит в результате к неблагоприятным побочным эффектам, таким как отек и зуд.

Поиск улучшенных GnRH-антагонистов привел в результате к созданию антида (Antide), то есть [Ac-D-2Nal¹, D-4CIPhe², D-3Pal³, Lys(Nic)⁵, D-Lys(Nic)⁶, ILys⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH; и цетрореликса (Cetrorelix), то есть [Ac-D-2Nal¹, D-4CIPhe², D-3Pal³, D-Cit⁶, D-Ala¹⁰]-GnRH. В патенте США No. 5516887 описаны GnRH-антагонисты, про которые сказано, что они являются более эффективными, чем антид в снижении тестостерона в плазме крови, например [Ac-D-2Nal¹, D-4CIPhe², D-3Pal³, D-N^ε-карбамоил-Lys⁶, Ilys⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH, который назван антареликс (Antarelix). Кроме того, в патенте США No. 5296468 раскрыты разработка и синтез ряда GnRH-антагонистов, где боковые цепи выбранных остатков подвергают взаимодействию с образованием цианогуанидиновых группировок, некоторые из которых затем самопроизвольно превращаются в желаемый гетероцикл, например 3-амино-1,2,4-триазол(а1 г). Такие цианогуанидиновые группировки наращивают на омега-аминогруппу в аминокислотной боковой цепи, такой как лизин, орнитин, 4-амино-фенилаланин (4Aph) или их варианты с удлиненной цепью, такие как 4-амино-гомофенилаланин (4Ahp). GnRH-антагонисты, имеющие такие существенно модифицированные или неприродные аминокислоты в положениях 5 и 6, проявляют хорошую биологическую эффективность, и те, которые имеют наращенный Aph, обычно считаются особенно эффективными. Один из тех, которые особенно полезны, представляет собой азалин В (Azaline В), то есть [Ac-D-2Nal¹, D-4CIPhe², D-3Pal³, 4Aph(atz)⁵, D-4Aph(atz)⁶, ILys⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH. В патенте США No. 5506207 раскрыты биоэффективные GnRH-антагонисты с ацилированными, амино-замещенными фенилаланиновыми боковыми цепями остатков в положениях 5 и 6; один такой декапептид представляет собой ацилин (Acyline), то есть [Ac-D-2Nal¹, D-4CIPhe², D-3Pal³, 4Aph(Ac)⁵, D-4Aph(Ac)⁶, ILys⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH. Несмотря на привлекательные свойства этой группы GnRH-антагонистов, продолжается поиск еще более улучшенных GnRH-антагонистов, в частности тех, которые проявляют длительный период биологического действия. Часто может быть важным то, что пептидный аналог должен проявлять длительный период действия в отношении секреции LH, свойство, которое может быть усилено благодаря устойчивости пептида к разложению протеолитическими ферментами в организме в случае показаний как к краткосрочному, так и длительному лечению. В дополнение, для облегчения введения этих соединений млекопитающим, в частности людям, без значительного гелеобразования, считается чрезвычайно благоприятным для таких GnRH-антагонистических декапептидов иметь высокую растворимость в воде при нормальных физиологических значениях рН, то есть при рН от приблизительно 5 до приблизительно 7,4.

В то время как применение и агонистов, и антагонистов GnRH при андрогенной депривационной терапии для лечения рака предстательной железы дало обнадеживающие результаты, имеются опасения, связанные с относительной безопасностью этих доступных лекарственных средств. Например, было обнаружено, что GnRH абареликс несет риск возникновения тяжелых аллергических реакций, в том числе анафилактической реакции с гипотензией и потерей сознания, и кроме того, как было обнаружено, с потерей эффективности во время курса лечения в некоторых случаях. В действительности, Abarelix™ (Plenaxis™ в США) был в конечном итоге одобрен, но только для пациентов с распространенным раком предстательной железы, и был в конце концов изъят с рынка в 2005 году по коммерческим соображениям, по-видимому связанным с этими проблемами. Кроме того, в то время как смертность от рака предстательной железы возрастает, вряд ли он оказывает полное влияние на коэффициент смертности в этой группе, предполагая возможность повышенного риска гибели от причин, не связанных с раком предстательной железы. В частности, предполагается, что некоторые андрогенные депривационные терапии могут неблагоприятным образом влиять на здоровье сердечно-сосудистой системы (см. Yannucci et al. (2006) J.Urology 176:520-525; и Etzioni et al. (1999) J.Natl. Cane. Inst. 91:1033).

Соответственно, необходимы новые терапевтические подходы для лечения рака предстательной железы, которые не имеют неблагоприятных последствий выброса тестостерона, связанного с GnRH-агонистом, а также нежелательных побочных эффектов доступных терапий GnRH-антагонистами.

Краткое изложение сущности изобретения

Заявители обнаружили, что относительно низкая доза GnRH-антагониста дегареликса (degarelix), доставляемая приблизительно один раз в каждые 28 суток (например, ежемесячно), может безопасно и быстро подавлять уровни тестостерона до терапевтических уровней у пациентов, страдающих раком предстательной железы, не вызывая выброса тестостерона и со значительно сниженным риском возникновения нежелательного побочного эффекта (отличного от побочного эффекта, связанного с местом введения, например местом инъекции), ассоциированного с андрогенной депривационной терапией, такого как расстройство сердечной деятельности, артралгия и/или инфекция мочевыводящих путей. Преимущества применения дегареликса для лечения рака предстательной железы могут включать пониженную вероятность возникновения и/или пониженную тяжесть симптомов неблагоприятных реакций, неблагоприятных явлений или побочных действий в отношении органов или тканей.

Согласно настоящему изобретению в его первом аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения у субъекта рака предстательной железы, обеспечивающего пониженную частоту и/или вероятность возникновения побочного эффекта, отличного от побочного эффекта, связанного с местом инъекции. Композиция может быть предназначена для лечения у субъекта рака предстательной железы с пониженной частотой и/или вероятностью возникновения побочного эффекта, отличного от побочного эффекта, связанного с местом введения. Согласно изобретению в его дополнительном аспекте предложено применение дегареликса в изготовлении лекарственного средства для лечения у субъекта рака предстательной железы, обеспечивающего пониженную частоту и/или вероятность возникновения побочного эффекта, отличного от побочного эффекта, связанного с местом инъекции.

Лечение может сопровождаться или быть ассоциированным с пониженной частотой или вероятностью возникновения одного или более чем одного из следующего: сердечно-сосудистые и/или сосудистые побочные эффекты (например, с пониженной частотой и/или вероятностью возникновения одного или более чем одного из следующего: инфаркт миокарда, боль в груди, нарастание боли в груди, шум в сердце, нарастание шума в сердце, ишемия миокарда, атриовентрикулярная блокада, тромбоз глубоких вен (DVT), сердечная аритмия, заболевание коронарных артерий и/или расстройство сердечной деятельности), скелетно-мышечное расстройство (например артралгия и/или скелетно-мышечная скованность), заболевание соединительной ткани, расстройство мочевыводящей или почечной системы.

Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения, где частота и/или вероятность возникновения побочного эффекта, отличного от побочного эффекта, связанного с местом инъекции/или введения, снижена по сравнению с частотой и/или вероятностью возникновения такого побочного эффекта, ассоциированного с лечением GnRH-агонистом лейпролидом.

Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения, например, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-365 сутки лечения. Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 30%-ное снижение (например по меньшей мере 50%-ное снижение) уровня простатоспецифичного антигена (PSA), к 14 суткам лечения. Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 60%-ное снижение (например по меньшей мере 75%-ное снижение) уровня простатоспецифичного антигена (PSA), к 28 суткам лечения. Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения с по меньшей мере 80%-ной вероятностью поддержания уровня простатоспецифичного антигена (PSA) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены, например, для лечения с пониженной частотой и/или вероятностью возникновения сердечно-сосудистого и/или сосудистого побочного(ых) эффекта(ов) у субъекта, подвергаемого лечению. Например, они могут быть предназначены для лечения с пониженной частотой и/или вероятностью возникновения одного или более чем одного из следующего: инфаркт миокарда, боль в груди, нарастание боли в груди, шум в сердце, нарастание шума в сердце, ишемия миокарда, атриовентрикулярная блокада, тромбоз глубоких вен (DVT), сердечная аритмия, заболевание коронарных артерий и/или расстройство сердечной деятельности.

Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены, например, для лечения с пониженной частотой и/или вероятностью возникновения одного или более чем одного из следующего: скелетно-мышечное расстройство и/или заболевание соединительной ткани у субъекта, подвергаемого лечению. Например, они могут быть предназначены для лечения с пониженной частотой или вероятностью возникновения артралгии и/или скелетно-мышечной скованности (например, у субъекта с локально распространенным раком предстательной железы и/или у субъекта возрастом менее 65 лет).

Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены, например, для лечения с пониженной частотой и/или вероятностью возникновения расстройства мочевыводящей или почечной системы. Например, они могут быть предназначены для лечения с пониженной частотой и/или вероятностью повышения мочевой ретракции и/или инфекции мочевыводящих путей (например, неинфекционного цистита). Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения субъекта с локально распространенным раком предстательной железы.

Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения субъекта с индексом массы тела (ВМ1) менее чем 30 кг/м², например, для лечения субъекта с индексом массы тела (ВМ1) от 20 до 30 кг/м², например от 20 до 25 кг/м². Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения субъекта с уровнем холестерина большим или равным 4 ммоль/л.

Согласно настоящему изобретению в его дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего индекс массы тела от 20 до 30 кг/м², например, у субъекта, имеющего индекс массы тела от 20 до 25 кг/м². Согласно настоящему изобретению в его дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень холестерина больший или равный 4 ммоль/л.

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения у субъекта рака предстательной железы с пониженной вероятностью выброса тестостерона или другого побочного эффекта терапии агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Способ включает введение субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг с последующим введением этому субъекту дегареликса в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг один раз в каждые приблизительно 28 суток и таким образом лечение у этого субъекта рака предстательной железы с пониженной вероятностью выброса тестостерона или другого побочного эффекта, связанного с GnRH-агонистом.

В дополнительном аспекте изобретения предложен способ лечения у субъекта рака предстательной железы с пониженной вероятностью выброса тестостерона или другого побочного эффекта терапии агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Способ включает введение субъекту дегареликса в начальной дозе 160-320 мг с последующим введением этому субъекту дегареликса в поддерживающей дозе 60-160 мг один раз в каждые 20-36 суток и таким образом лечение у этого субъекта рака предстательной железы с пониженной вероятностью выброса тестостерона или другого побочного эффекта, связанного с GnRH-агонистом.

В некоторых воплощениях этих способов по изобретению поддерживающую дозу вводят ежемесячно. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность развития или проявления нежелательного побочного эффекта во время лечения по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом. В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность развития или проявления сердечнососудистого побочного эффекта, такого как инфаркт миокарда, боль в груди, шум в сердце, или сосудистого побочного эффекта (например, тромбоза глубоких вен (DVT)) во время лечения по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом. В дополнительных воплощениях данных способов субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность развития побочного эффекта, выбранного из группы, состоящей из сердечной аритмии, заболевания коронарных артерий и расстройства сердечной деятельности. В особенно полезных воплощениях субъект, которого лечат, имеет индекс массы тела (BMI) менее чем 30 кг/м², в частности BMI менее чем 25 кг/м². В дополнительных полезных воплощениях субъект, которого лечат, имеет уровень холестерина больший или равный 4 ммоль/л (155 мг/дл).

В дополнительных воплощениях способы по изобретению используют для лечения субъекта, который имеет риск развития сердечно-сосудистого заболевания. В особенно полезных воплощениях способы по изобретению дополнительно включают стадию идентификации рака предстательной железы у субъекта, который также имеет риск развития сердечно-сосудистого заболевания, для лечения этим способом.

В еще дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность развития или проявления усиления артралгии и/или скелетно-мышечной скованности во время лечения по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом. В особенно полезных воплощениях изобретения субъект, которого лечат, имеет локально распространенный рак предстательной железы и/или возраст менее чем 65 лет.

В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность развития скелетно-мышечного расстройства и/или заболевания соединительной ткани во время лечения по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом. В конкретных воплощениях скелетно-мышечное расстройство и/или заболевание соединительной ткани представляет собой артралгию. В других воплощениях скелетно-мышечное расстройство и/или заболевание соединительной ткани представляет собой скелетно-мышечную скованность.

В еще дополнительных воплощениях этих способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность развития неинфекционного цистита во время лечения по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом.

В другом воплощении субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность развития расстройства мочевыводящей или почечной системы по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом. В некоторых воплощениях расстройство мочевыводящей или почечной системы представляет собой инфекцию мочевыводящих путей. В особенно полезных воплощениях изобретения субъект, которого лечат, имеет локально распространенный рак предстательной железы. В другом воплощении расстройство мочевыводящей или почечной системы представляет собой увеличение задержки мочевыделения. В еще одном воплощении расстройство мочевыводящей или почечной системы представляет собой неинфекционный цистит.

В еще дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность развития эректильной дисфункции во время лечения по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом: В других воплощениях субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность снижения либидо во время лечения по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом.

В конкретных воплощениях указанных выше способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере приблизительно 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения. В некоторых воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере приблизительно 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-364 сутки лечения. В еще дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере приблизительно 30%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 14 суткам лечения. В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере приблизительно 50%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 14 суткам лечения. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере приблизительно 60%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 28 суткам лечения. В еще дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере приблизительно 75%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 28 суткам лечения.

В дополнительных воплощениях способа по изобретению субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере приблизительно 80%-ную (например 95%-ную) вероятность поддержания уровня простатоспецифичного антигена (PSA) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

В дополнительных воплощениях способа по изобретению субъект, которого лечат, имеет локально распространенный рак предстательной железы и имеет по меньшей мере приблизительно 40%-ное снижение уровня PSA к 14 суткам лечения.

В еще дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет метастатический рак предстательной железы и имеет по меньшей мере приблизительно 60%-ное снижение уровня PSA к 14 суткам лечения.

В конкретных воплощениях описанных выше способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет индекс массы тела менее чем 30 кг/м² (особенно менее чем 25 кг/м²). Согласно настоящему изобретению в дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего повышенную вероятность развития сердечно-сосудистого заболевания или расстройства. Согласно настоящему изобретению в дополнительном аспекте предложено применение дегареликса в изготовлении лекарственного средства для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего повышенную вероятность развития сердечно-сосудистого заболевания или расстройства. Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для введения дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения. Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения, которое включает стадию идентификации подходящего субъекта, имеющего рак предстательной железы и имеющего риск развития сердечнососудистого заболевания или расстройства. Сердечно-сосудистое заболевание или расстройство может представлять собой, например, шум в сердце, атриовентрикулярную блокаду или ишемию миокарда.

Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта, имеющего индикатор повышенного и/или высокого риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Индикатор повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания представляет собой одно или более чем одно из следующего; высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности, низкий уровень холестерина в липопротеинах высокой плотности, высокий уровень сывороточной глюкозы и привычка курения. Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с кровяным давлением большим или равным 130 на 85 мм рт. ст. (ртутного столба). Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта, ежедневно курящего сигареты. Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с уровнем холестерина в липопротеинах низкой плотности большим или равным приблизительно 160 мг/дл. Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта, имеющего уровень холестерина в липопротеинах высокой плотности менее чем 35 мг/дл. Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с уровнем глюкозы натощак более чем приблизительно 120 мг/дл. Индикатором высокого риска развития сердечно-сосудистого заболевания является одно или более чем одно из следующего: высокий уровень сывороточного С-реактивного белка (CRP), высокий уровень сывороточного гомоцистеина, высокий уровень сывороточного фибриногена и высокий уровень сывороточного липопротеина (a) (Lp(a)). Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с уровнем С-реактивного белка более чем 3 мг/дл. Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с уровнем сывороточного гомоцистеина более чем 30 мкмоль/л. Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с уровнем сывороточного фибриногена более чем 7,0 г/л. Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с уровнем сывороточного Lp(a) более чем 30 мг/дл.

Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с индексом массы тела менее чем 30 кг/м², например менее чем 25 кг/м². Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с индексом массы тела от 20 до 30 кг/м², например от 20 до 25 кг/м². Композиция или лекарственное средство могут быть предназначены для лечения субъекта с уровнем холестерина большим или равным 4 ммоль/л.

В другом аспекте изобретения предложены способы лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего риск развития сердечнососудистого заболевания или расстройства, путем введения терапевтически эффективной дозы дегареликса данному субъекту, страдающему раком предстательной железы, у которого имеется риск развития сердечнососудистого заболевания или расстройства. В конкретных воплощениях терапевтически эффективная доза включает начальную стартовую дозу от 160 до 320 мг дегареликса и ежемесячную поддерживающую дозу от 60 до 160 мг дегареликса. В дополнительных воплощениях терапевтически эффективная доза дегареликса включает поддерживающую дозу приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения. В некоторых воплощениях изобретения терапевтически эффективная доза дегареликса дополнительно включает однократную начальную дозу приблизительно 240 мг дегареликса в начале лечения.

В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, идентифицирован как имеющий риск развития конкретного сердечно-сосудистого заболевания или расстройства, такого как шум в сердце, атриовентрикулярная блокада и/или ишемия миокарда.

В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет индикатор повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания, например, высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности, низкий уровень холестерина в липопротеинах высокой плотности, высокий уровень сывороточной глюкозы и/или привычка курения. В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, имеет высокое кровяное давление, которое больше или равно 130 на 85 мм рт.ст. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, ежедневно курит сигареты. В еще дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет повышенный уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности, который больше или равен приблизительно 160 мг/дл. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет низкий уровень холестерина в липопротеинах высокой плотности, который меньше чем 35 мг/дл. В других воплощениях субъект, которого лечат, имеет повышенный уровень глюкозы натощак, который больше чем приблизительно 120 мг/дл.

В еще других особенно полезных воплощениях субъект, которого лечат, имеет индикатор повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания, такой как высокий уровень сывороточного С-реактивного белка (CRP), высокий уровень сывороточного гомоцистеина, высокий уровень сывороточного фибриногена и/или высокий уровень сывороточного липопротеина (a) (Lp(a)). В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, имеет повышенный уровень С-реактивного белка, составляющий более чем 3 мг/дл. В других воплощениях субъект, которого лечат, имеет повышенный уровень сывороточного гомоцистеина, составляющий более чем 30 мкмоль/л. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет повышенный уровень сывороточного фибриногена, составляющий более чем 7,0 г/л. В еще дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет повышенный уровень сывороточного Lp(a), составляющий более чем 30 мг/дл.

В некоторых воплощениях субъект, которого лечат, имеет индекс массы тела менее чем 30 кг/м² (в частности менее чем 25 кг/м²).

В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет пониженную вероятность, по сравнению с лечением агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) лейпролидом, развития сердечнососудистого побочного эффекта, такого как сердечная аритмия, заболевание коронарных артерий и/или расстройство сердечной деятельности. В конкретных воплощениях изобретения субъект, которого лечат, имеет индекс массы тела (ВМ1) менее чем 30 кг/м² (особенно менее чем 25 кг/м²). В других воплощениях субъект, которого лечат, имеет уровень холестерина больший или равный 4 ммоль/л (155 мг/дл).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего риск развития сердечнососудистого заболевания или расстройства, путем сначала идентификации подходящего субъекта, страдающего раком предстательной железы, который также имеет риск развития сердечно-сосудистого заболевания или расстройства. Этому подходящему субъекту, имеющему риск развития сердечно-сосудистого заболевания, затем вводят начальную дозу приблизительно 240 мг дегареликса с последующим введением поддерживающей дозы приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток, тем самым лечат рак предстательной железы у субъекта, имеющего риск развития сердечно-сосудистого заболевания или расстройства. В некоторых воплощениях поддерживающую дозу дегареликса вводят ежемесячно.

В дополнительном аспекте изобретения предложен способ лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего риск развития сердечнососудистого заболевания или расстройства, путем сначала идентификации подходящего субъекта, страдающего раком предстательной железы и имеющего риск развития сердечно-сосудистого заболевания или расстройства. Этому подходящему субъекту, имеющему риск развития сердечно-сосудистого заболевания, затем вводят начальную дозу 160-320 мг дегареликса с последующим введением поддерживающей дозы 60-160 мг дегареликса, доставляемой один раз в каждые приблизительно 28 суток, тем самым лечат рак предстательной железы у субъекта, имеющего риск развития сердечнососудистого заболевания или расстройства, с пониженной вероятностью выброса тестостерона или другого побочного эффекта, связанного с GnRH-агонистом. В некоторых воплощениях поддерживающую дозу дегареликса вводят ежемесячно. В конкретных воплощениях данного аспекта субъект, которого лечат, имеет индекс массы тела менее чем 30 кг/м² (в частности, BMI менее чем 25 кг/м²). В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет риск развития сердечно-сосудистого заболевания или расстройства, такого как шум в сердце, атриовентрикулярная блокада и/или ишемия миокарда. В еще других воплощениях субъект, которого лечат, имеет индикатор повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет индикатор повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания, например, высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности, низкий уровень холестерина в липопротеинах высокой плотности, высокий уровень сывороточной глюкозы и/или привычку курения. В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, имеет высокое кровяное давление, которое больше или равно 130 на 85 мм рт.ст. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, ежедневно курит сигареты. В еще дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет повышенный уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности, который больше или равен приблизитель