Лечение метастатической стадии рака предстательной железы дегареликсом

Лечение метастатической стадии рака предстательной железы дегареликсом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Рак предстательной железы является ведущей причиной заболеваемости и смертности у мужчин в современном мире, составляя около 9% связанных с раком летальных исходов у мужчин. Рак предстательной железы является второй после рака легких основной причиной гибели от рака среди американских мужчин. По оценкам Американского общества по борьбе с раковыми заболеваниями (The American Cancer Society) 27050 мужчин в США погибнут от рака предстательной железы в 2007 году. В Европе рак предстательной железы является третьей из наиболее распространенных причин гибели от рака у мужчин в Европе, по оценкам с 87400 летальными исходами в 2006 году (см. Ferlay et al. (2007) Ann. Oncol.: 18:581-92; Lukka et al. (2006) Curr. Oncol.: 13:81-93).

Более 9 из 10 случаев рака предстательной железы обнаруживают на локальных и локально распространенных стадиях. При сравнении мужчин одного возраста и расы, у которых нет рака (относительное выживание), индекс 5-летнего относительного выживания для мужчин, у которых поставлен диагноз локализованной или локально распространенной стадии рака, составляет приблизительно 100%. Однако, индекс 5-летнего относительного выживания для мужчин с метастатической стадией рака предстательной железы, у которых рак уже распространился на отдаленные части тела на момент постановки диагноза, составляет приблизительно 32% (см. Cancer Trends Progress Report (http:// progress report.cancer.gov; Программу выживаемости, распространенности и исходов злокачественных новообразований (SEER) и Национальный центр статистики здоровья (the National Center for Health Statistics) (http://seer.cancer.gov/). На этой терминальной метастатической стадии ускоренное падение выживаемости сопровождается симптомами, включающими боль (например костную боль), потерю массы и усталость. Таким образом, лечение, которое приводит к снижению или остановке костного метастатического роста опухолевых клеток, будет не только увеличивать среднюю продолжительность жизни, которая может достигать до примерно 3 лет или более, но также будет обеспечивать улучшенное качество жизни (QoL), так как эти симптомы облегчаются.

Так как большинство раковых опухолей предстательной железы зависит от тестостерона для роста, существующее в настоящее время медикаментозное лечение распространенного рака предстательной железы включает терапии на основе гормонов, такие как андрогенная депривация, которая может быть достигнута путем двусторонней орхиэктомии или путем введения агонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Удаление яичков (кастрация) являлось в течение многих лет стандартным способом предупреждения секреции мужских гормонов половыми железами в качестве средства для снижения роста злокачественных опухолей предстательной железы. Совсем недавно секрецию мужских гормонов нарушали химическими средствами путем вмешательства в продуцирование лютеинизирующего гормона (LH), который регулирует синтез андрогенов. Свидетельства из рандомизированных исследований строго подтверждают, что ранняя эндокринная терапия при данном заболевании с неметастатическим локальным распространением, с метастазами лимфатических узлов или без них, ассоциирована с успехом выживания (см. Granfors et al. (1998) J. Urol. 159:2030-34; Messing et al. (1999) N. Eng, J. Med. 341:1781-88; и (1997) Br. J. Urol. 79:235-46).

Гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) представляет собой естественный гормон, продуцируемый. гипоталамусом, который взаимодействует с рецептором в гипофизе для стимуляции продуцирования лютеинизирующего гормона (LH). Для снижения продуцирования LH были разработаны агонисты GnRH-рецептора (GnRH-R), такие как лейпролид и гозерелин. GnRH-R-агонисты изначально действуют таким образом, чтобы стимулировать высвобождение LH, и только после продолжительной обработки действуют таким образом, чтобы уменьшить чувствительность GnRH-R, так что LH больше не продуцируется. Изначальная стимуляция продуцирования LH агонистом приводит к первичному резкому повышению в продукции мужских половых гормонов, так что первоначальным ответом на терапию агонистом является ухудшение состояния здоровья пациента, а не улучшение (например, рост опухоли может увеличиться). Это явление, известное как "выброс тестостерона" или "реакция вспышки," может продолжаться в течение двух- четырех недель. Дополнительно, каждое последующее введение агониста может вызывать дополнительный небольшой выброс LH (известный как явление "наслоение острого состояния на фоновое хроническое" ("acute-on chronic"), которое может дополнительно ухудшить состояние. Выброс тестостерона стимулирует рак предстательной железы и может привести к ухудшению имеющихся симптомов или появлению новых симптомов, таких как сдавление спинного мозга, костная боль и обструкция мочеиспускательного канала (Thompson et al. (1990) J. Urol. 140:1479-80; Boccon-Gibod et al. (1986) Eur. Urol. 12: 400-402). Относительная эффективность и безопасность (включая неблагоприятные побочные эффекты) терапии GnRH-агонистом лейпролидом (также лейпрорелин или LUPRON DEPOT) известны в данной области (см., например, Persad (2002) Int. J. Clin. Pract. 56:389-96; Wilson et al. (2007) Expert Opin. Invest. Drugs 16:1851-63; и Berges et al. (2006) Curr. Med. Res. Opin. 22:649-55). Один из подходов, который был предпринят, чтобы избежать выброса тестостерона (реакции вспышки), представлял собой комбинированное введение GnRH-R-агониста с антиандрогеном, таким как флутамид, известное как терапия с тотальной андрогенной абляцией (total androgen ablation therapy (AAT)). Гормональную терапию GnRH-R-агонистом в комбинации с антиандрогеном использовали в качестве предварительного лечения перед радикальной простатэктомией, известного как адъювантная терапия. Однако, применение антиандрогенов ассоциировано с тяжелыми побочными эффектами со стороны печени и желудочно-кишечного тракта.

Недостатки, ассоциированные с антиандрогенами, привели к разработке антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH-R) для преодоления "выброса тестостерона" или "реакции вспышки", ассоциированных с GnRH-агонистами. GnRH-антагонисты конкурентно связываются и блокируют GnRH-рецепторы и вызывают быстрое снижение секреции LH и фолликулостимулирующего гормона (FSH), тем самым снижая продуцирование тестостерона без каких-либо первоначальной стимуляции/выброса. Однако, GnRH-антагонистические пептиды часто ассоциированы с возникновением гистамин-высвобождающей активности. Такая гистамин-высвобождающая активность является серьезным препятствием для клинического применения таких антагонистов, так как высвобождение гистамина приводит в результате к неблагоприятным побочным эффектам, таким как отек и зуд.

Поиск улучшенных GnRH-антагонистов привел в результате к созданию антида (Antide), цетрореликса (Cetrorelix) и антареликса (Antarelix) (патент США No. 5516887). GnRH-антагонисты, имеющие такие существенно модифицированные или неприродные аминокислоты в положениях 5 и 6, проявляют хорошую биологическую эффективность, и те, которые имеют наращенный Aph (аминофенилаланин), обычно считаются особенно эффективными. Один из тех, которые особенно полезны, представляет собой азалин В (Azaline В). В патенте США No. 5506207 также раскрыты биоэффективные GnRH-антагонисты с ацилированными, амино-замещенными фенилаланиновыми боковыми цепями остатков в положениях 5 и 6; один такой декапептид представляет собой ацилин (Acyline).

Несмотря на привлекательные свойства этой группы GnRH-антагонистов, наблюдаются неблагоприятные эффекты. Сообщалось об относительной эффективности и безопасности (включая неблагоприятные побочные эффекты) GnRH-антагониста абареликса (abarelix) (PLENAXIS) (см., например, Mongiat-Artus et al. (2004) Expert Opin. Pharmacother. 5:2171-9; и Debruyne et al. (2006) Future Oncol. 2:677-96). Как таковой поиск дополнительных улучшенных GnRH-антагонистов все еще продолжается, в частности, таких, которые объединяют длительность биологического действия и улучшенный профиль безопасности.

На эти желательные свойства было направлено несколько выданных патентов и патентных заявок, относящихся к GnRH-антагонисту дегареликсу для лечения рака предстательной железы (см., например, ЕР 1003774, U.S. 5925730, U.S. 6214798, ЕР 02749000.2 и U.S.S.N. 12/155897 и ЕР 08250703.9, содержания которых включены в данное описание во всей полноте). В дополнение, в U.S.S.N. 61/027742 раскрыты результаты долговременного определения в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, которое демонстрирует, что дегареликс хорошо переносится без проявления системных аллергических реакций. Лечение дегареликсом также приводило в результате к быстрому, полному и продолжительному подавлению тестостерона (Т) без Т-выброса, а также хорошим данным по эффективности и безопасности.

Однако, хотя продолжительные исследования дали прогресс в общем предупреждении и лечении рака предстательной железы и других видов рака, мало или никто не фокусировался на пациентах, страдающих терминальной метастатической стадией рака.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение основано, в его части, на неожиданном обнаружении того факта, что введение GnRH-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы, и/или пациентам, имеющим уровни простатоспецифичного антигена (PSA) 50 нг/мл или выше, обеспечивает значительное и долговременное снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP). Такое снижение является показателем лучшего контроля над (например, скелетными) метастазами (см. Пример 1, Фиг.1-4, Таблицу 2). Результаты дополнительно указывают на то, что введение дегареликса может задерживать или предупреждать прогрессирование от локализованной или локально распространенной стадии рака предстательной железы до метастатической стадии. Кроме того, результаты указывают на то, что введение дегареликса этим пациентам ассоциировано с задержкой прогрессирования до стадии, не поддающейся лечению гормонами. Примечательно, что такое значительное и долговременное снижение уровня S-ALP не проявляется после введения GnRH-агониста лейпролида.

В одном аспекте, в изобретении предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Способ включает первичную стадию идентификации подходящего субъекта, страдающего метастатической стадией рака предстательной железы, и затем введение субъекту дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг. Данному субъекту затем вводят дегареликс в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Таким образом, данным способом лечат метастатическую стадию рака предстательной железы у субъекта. В конкретном аспекте в изобретении предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, включающий первичную стадию идентификации подходящего субъекта, страдающего метастатической стадией рака предстательной железы, и затем введение субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг. Данному субъекту затем вводят дегареликс в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Таким образом, данным способом лечат метастатическую стадию рака предстательной железы у субъекта.

В некоторых воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 150 МЕ/л (Международных единиц/л) или больше, например 160 МЕ/л или больше.

В дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 200 МЕ/л или больше. В еще дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 300 МЕ/л или больше.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (Нb) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень НЬ этого субъекта составляет 130 г/л или менее. В еще дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень PSA этого субъекта больше или равен 50 нг/мл. В конкретных воплощениях S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 60 МЕ/л или больше от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) субъекта, которого лечат снижается на по меньшей мере 50 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 60 и 364 сутками лечения. В других воплощениях уровень S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 50 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 364 и 450 сутками лечения. В дополнительных воплощениях уровень S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 90 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения. В еще дополнительных воплощениях уровень S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 160 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения. В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-365 сутки лечения.

В еще дополнительных воплощениях способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 60%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 14 суткам лечения. В некоторых воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 75%-ное снижение уровня PSA к 28 суткам лечения. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 80%-ную вероятность поддержания уровня простатоспецифичного антигена (PSA) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

В дополнительном аспекте в изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы путем сначала тестирования простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора этого потенциального субъекта для лечения, если уровень PSA данного субъекта более или равен 50 нг/мл. Способ дополнительно включает стадии введения субъекту, идентифицированному таким образом, дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем введение данному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, так чтобы лечить рак предстательной железы у данного субъекта.

В некоторых воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, дополнительно идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) у потенциального субъекта и затем отбора этого субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP данного субъекта составляет 150 МЕ/л или больше, например 160 МЕ/л или больше. В некоторых воплощениях, уровень S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 60 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения. В дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, дополнительно идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (Hb) у потенциального субъекта и затем отбора этого субъекта для лечения, если уровень Нb данного субъекта составляет 130 г/л или менее.

В другом аспекте в изобретении предложены способы применения дегареликса для лечения у субъекта метастатической стадии рака предстательной железы. Способы применения дегареликса включают первичную стадию идентификации подходящего субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы. Затем данному подходящему субъекту, идентифицированному таким образом, вводят дегареликс в начальной дозе от 160 до 320 мг с последующими введениями дегареликса в поддерживающих дозах от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, тем самым используя дегареликс для лечения метастатической стадии рака предстательной железы.

В некоторых воплощениях способов применения дегареликса субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 160 МЕ/л или больше. В дополнительных воплощениях, субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 200 МЕ/л или больше. В еще дополнительных воплощениях, субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 300 МЕ/л или больше. В некоторых воплощениях субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (Нb) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если уровень НЬ данного субъекта составляет 130 г/л или менее. В других воплощениях субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если уровень PSA данного субъекта больше или равен 50 нг/мл.

В другом аспекте в изобретении предложены способы применения дегареликса для предупреждения прогрессирования локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Способы применения дегареликса для предупреждения прогрессирования локально распространенного рака включают первичную стадию идентификации подходящего субъекта с локально распространенным раком предстательной железы. Подходящему субъекту, идентифицированному таким образом, затем вводят дегареликс в начальной дозе от 160 до 320 мг с последующими введениями дегареликса в поддерживающих дозах от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Этим способом применения дегареликса тем самым предупреждают прогрессирование локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта.

В некоторых воплощениях способов применения дегареликса для предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень PSA данного субъекта составляет 10-50 нг/мл. В дополнительных воплощениях, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень PSA данного субъекта составляет 20-50 нг/мл. В еще дополнительных воплощениях, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если исходный уровень S-ALP составляет менее чем приблизительно 160 МЕ/л, например от 44 до 147 МЕ/л и/или от 50 до 160 МЕ/л.

Согласно настоящему изобретению, в одном аспекте предложена композиция (например фармацевтическая композиция, лекарственное средство), содержащая дегареликс, для лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Согласно настоящему изобретению, в одном аспекте предложена композиция (например фармацевтическая композиция, лекарственное средство), содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) больший или равный 50 нг/мл.

Термин «метастаз», как он использован здесь, относится к вторичному метастазирующему росту злокачественной опухоли, который образуется, когда рак распространился из первоначального места на более удаленные или отдаленные части тела, например лимфатические узлы, кости и/или другие органы, такие как мозг или печень. Таким образом, термин "метастатический" или "метастатическая стадия рака предстательной железы" относится к раку, который распространился на органы, отдаленные от первоначального места развития опухоли, например, предстательной железы.

Здесь, "лечение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "лечения метастатической стадии рака предстательной железы" включают средства лечения и ассоциированные способы сокращения количества злокачественной ткани, например путем сокращения количества и/или размера метастатических поражений (опухолей), таких как метастатические поражения в кости, мозге, печени и/или лимфатических узлах. "Лечение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "лечения метастатической стадии рака предстательной железы", как они использованы здесь, включают средства лечения и ассоциированные способы сокращения скелетных метастазов (метастатические поражения, идентифицированные в скелете, например, посредством методологии сканирования костей или других методик визуализации).

Здесь, "лечение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "лечения метастатической стадии рака предстательной железы" дополнительно включают средства лечения и ассоциированные способы для сокращения и/или облегчения одного или более чем одного симптома, ассоциированного с метастатической стадией рака предстательной железы, например, лечения для облегчения и/или сокращения симптомов расстройств мочеиспускания (например обструкции, слабого или прерывистого мочеиспускания, частого мочеиспускания, неспособности мочеиспускания, боли во время мочеиспускания, крови в моче), лечения для сокращения и/или облегчения костной боли (например в нижней части спины, ребрах и бедренных костях) и/или лечения для сокращения и/или облегчения потери массы, усталости.

В другом аспекте изобретения предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта для сокращения количества и/или размера метастатических поражений и/или для сокращения и/или облегчения одного или более чем одного симптома, ассоциированного с метастатической стадией рака предстательной железы.

Термины "предупреждение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы" дополнительно включают средства и ассоциированные способы, которые предупреждают начало возникновения метастатической активности, или которые удерживают данный уровень метастатической активности (например, на уровне, известном в начале медикаментозного лечения, то есть базовом уровне), или которые сокращают и/или задерживают возвращение метастатической активности (например, как определено по уровню S-ALP) у субъекта, подвергаемого лечению рака предстательной железы, который находится на локально распространенной стадии. Выражение "уровень метастатической активности" в данном контексте относится к размеру и/или количеству метастатических опухолей у данного субъекта, а не к скорости образования метастазов у субъекта как таковой.

Соответственно, данное изобретение включает средства и ассоциированные способы для задержки или предупреждения прогрессирования заболевания и/или вызывания или усиления регрессии или ремиссии заболевания. Например, термин "предупреждение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы" включают средства и ассоциированные способы для продления жизни и/или улучшения качества жизни (QoL) пациента.

Здесь термины "лечение метастатической (стадии) рака предстательной железы" и ассоциированные способы "лечения метастатической (стадии) рака предстательной железы" или "лечение рака предстательной железы" и ассоциированные "способы лечения рака предстательной железы" могут также включать средства и ассоциированные способы, которые задерживают или предупреждают начало возникновения стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, в еще одном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения у субъекта рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения, которые снижают вероятность возвращения метастатической опухолевой активности и/или задерживают его, и/или задерживают или предупреждают прогрессирование заболевания, и/или вызывают или усиливают регрессию или ремиссию заболевания, и/или продлевают жизнь, и/или улучшают качество жизни (QoL) пациента, и/или задерживают или предупреждают начало возникновения стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Термин "лечение рака предстательной железы" и ассоциированные "способы лечения рака предстательной железы" также включают лечение и ассоциированные способы ухода при раке предстательной железы.

Заявители в настоящее время раскрывают, что введение GnRH-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы и/или пациентам, имеющим уровень PSA приблизительно 50 нг/мл или больше, дает значительное и долговременное снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) (см. Фиг.1 и 4, Таблицу 2). Не только снижение в показателях S-ALP является значимым, но что более важно, устойчиво поддерживаемые низкие уровни S-ALP в течение длительного периода времени (см. Фиг.3) являются показателем лучшего контроля над (например, костными) метастазами. Такое значительное долговременное снижение уровня S-ALP не проявляется после введения GnRH-агониста лейпролида.

Значительное долговременное снижение уровня S-ALP после введения GnRH-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы и/или пациентам, имеющим уровень PSA приблизительно 50 нг/мл или больше, указывает на то, что введение дегареликса этим пациентам может обеспечить задержку прогрессирования рака до стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Субъект может иметь исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) (то есть, уровень S-ALP до лечения, а именно до введения начальной дозы тестостерона) приблизительно 150 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 160 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 200 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 300 МЕ/л или больше (см. Таблицу 2).

Композиция дегареликса может обеспечивать снижение ниже исходного (или альтернативно говоря, минусового изменения от исходного) уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) на по меньшей мере приблизительно 50 МЕ/л ниже исходного уровня (S-ALP) за период времени между 60 и 364 сутками после введения начальной дозы дегареликса, и/или на по меньшей мере приблизительно 90 МЕ/л ниже исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками после введения начальной дозы дегареликса (см. Таблицу 2, Фиг.1-3). В некоторых воплощениях снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) на по меньшей мере приблизительно 50 МЕ/л ниже исходного уровня может продолжаться в течение периода времени, выходящего за пределы 364 суток (в зависимости от продолжительности терапии/ поддерживающих доз, см. ниже).

Субъект, который принимает лечение, может иметь уровень гемоглобина (Нb) приблизительно 130 г/л или менее. Исходные уровни S-ALP, в частности, возрастали в подгруппах пациентов с метастатическим заболеванием и уровнем Нb<130 г/л; например, исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) 300 МЕ/л или больше был обнаружен в популяции пациентов, имеющих уровень Нb<130 г/л (см. Таблицу 2). Субъект с указанным выше пониженным уровнем Нb может также проявлять снижение (альтернативно, минусовое изменение от исходного) уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) на по меньшей мере 160 МЕ/л ниже исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками после введения начальной дозы дегареликса (см. Фиг.2). Костные метастазы влияют на костный мозг, и пациент может стать анемичным; таким образом, уровень Hb ниже нормы у пациентов с костными метастазами является показателем большей степени метастазов (более тяжелое заболевание). Как описано более подробно здесь, изобретение может обеспечивать неожиданно длительное и эффективное снижение уровня S-ALP с помощью дегареликса в этой подгруппе пациентов с уровнями Нb ниже нормы.

Согласно настоящему" изобретению, в дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) больший или равный 50 нг/мл (см. Фиг.4). Рак предстательной железы может представлять собой метастатический рак предстательной железы.

Композиция может быть предназначена для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например, для введения дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Композиция, содержащая дегареликс, может быть предназначена для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения, например, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-364 сутки лечения (см., например, Фиг.7-8).

Композиция, содержащая дегареликс, может быть предназначена для лечения метастатического рака предстательной железы и может обеспечивать 60%-ное снижение уровня PSA к 14 суткам лечения. Композиция (или лекарственное средство), содержащая дегареликс, может обеспечивать по меньшей мере 60%-ное снижение, например по меньшей мере 75%-ное снижение, уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 28 суткам лечения (см., например, Фиг.9).

Композиция может быть предназначена для лечения с по меньшей мере 80%-ной, например 95%-ной, вероятностью поддержания уровня простатоспецифичного антигена (PSA) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

Согласно дополнительному аспекту изобретения, предложен способ лечения у субъекта метастатического рака предстательной железы, включающий введение субъекту дегареликса в начальной дозе 160-320 мг и затем введение этому субъекту дегареликса в поддерживающей дозе 60-160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например, введение данному субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем введение данному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Согласно изобретению в дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для задержки или предупреждения прогрессирования локализованного или локально распространенного рака предстательной железы в метастатическую стадию рака предстательной железы у субъекта (например субъекта, имеющего локализованный или локально распространенный рак предстательной железы). Субъект может иметь уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) 10-50 нг/мл, например уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) 20-50 нг/мл. Субъект может иметь уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) от 44 до 147 МЕ/л. Субъект может иметь уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) менее чем 160 МЕ/л, например от 50 до 160 МЕ/л. Композиция может быть предназначена для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например, для введения дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Задержка или предупреждение прогрессирования локально распространенного рака предстательной железы может включать первичную стадию идентификации подходящего субъекта с локально распространенным раком предстательной железы, например, путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень PSA данного субъекта составляет 10-50 нг/мл, например 20-50 нг/мл. Субъект с локально распространенным раком предстательной железы может быть идентифицирован путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если исходный уровень S-ALP данного субъекта составляет менее чем 160 МЕ/л, например от 44 до 147 МЕ/л.

Краткое описание графических материалов

На Фиг.1 представлен график сравнения среднего изменения исходных уровней S-ALP против времени для популяций с локальным (локализованным), локально распространенным и метастатическим раком при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.2 представлен график, иллюстрирующий среднее изменение исходных уровней S-ALP против времени для субпопуляции с метастатическим раком (+Нb <130 г/л) при лечении дегареликсом (240/80 мг), дегареликсом (240/160 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.3 представлен график, иллюстрирующий среднее изменение исходных уровней S-ALP против времени при лечении дегареликсом (240/80 мг) по сравнению с лечением лейпролидом (7,5 мг) субъектов, которые "переключились" на дегареликс после 364 суток, который демонстрирует разницу по времени для сниженных исходных значений S-ALP с возвращением к исходному уровню.

На Фиг.4 представлен график сравнения среднего изменения исходных значений S-ALP против времени у субъектов, имеющих уровни PSA <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл и >50 нг/мл, при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.5 представлен график, иллюстрирующий частоту возникновения недостаточного PSA-ответа у субъектов с исходными локализованной, локально распространенной и метастатической стадиями рака предстательной железы при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.6 представлен график, иллюстрирующий частоту возникновения недостаточного PSA-ответа у субъектов с исходными уровнями PSA <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл и ≥50 нг/мл при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.7 представлен график, иллюстрирующий снижение средних уровней тестостерона от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.8 представлен график, иллюстрирующий средний процент изменений уровня тестостерона от 0 до 28 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.9 представлен график, иллюстрирующий средний процент изменений уровня PSA от 0 до 56 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.10 представлен график, иллюстрирующий средний уровень LH от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/160 мг), дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.11 представлен график, иллюстрирующий средний уровень FSH от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/160 мг), дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Подробное описание изобретения

Термины и определения

Конкретные аспекты изобретения описаны более подробно ниже. Терминология и определения, как они использованы в настоящей заявке, как поясняется здесь, предназначены представлять объяснение заявителей в их описании изобретения. Патенты и научная литература, на которую здесь ссылаются, включены в данное описание путем ссылки во всей пол