Бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами

Бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Данная заявка устанавливает приоритет предварительной патентной заявки США серийный No. 61/070,855, под названием "Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны", внесенной в реестр 26 марта 2008, полное содержание которой вводят в настоящее изобретение с помощью ссылки.

Настоящее изобретение относится к бициклическим нитроимидазол-замещенным фенилоксазолидинонам, где бициклический нитроимидазольный фармакофор химически соединен с фенилоксазолидиноновым фармакофором ковалентной связью.

Вызывающее тревогу увеличение устойчивости к существующим антибактериальным агентам является основной клинической проблемой. Соответственно, существует необходимость в соединениях, композициях и способах лечения теплокровных животных, которые страдают от бактериальной инфекции и являются устойчивыми к традиционному антибактериальному лечению. Возникновение мультирезистентного туберкулеза ("MDRTB") является большой угрозой для общества. Туберкулез ("TB") является очень заразным заболеванием. Щелочная патогенная микобактерия туберкулеза легко передается от индивида к индивиду через находящиеся в воздухе капли, образующиеся, когда индивид с активным TB чихает или кашляет. MDRTB чрезвычайно трудно лечить, и большинство пациентов не реагируют на общепринятую терапию.

Суммарная стоимость лечения индивида с MDRTB может составлять сумму вплоть до 10 раз большую стоимости стандартного лечения, и стоимость только лекарственных средств для лечения может быть в 21 раз большей. Предпочтительное лечение классического TB включает применение изониазида, рифампина, пиразинамида и этамбутола, комбинации четырех лекарственных средств в первые два месяца лечения фазы интенсивной терапии, с последующими четырьмя месяцами второй фазы лечения коктейлем из двух лекарственных средств, состоящим из рифампина и изониазида. MDRTB пациенты требуют специализированного лечения с применением дополнительных лекарственных средств, которые могут включать стрептомицин и ципрофлоксацин, в течение почти двух лет.

Бициклические нитроимидазолы являются известными антибактериальными агентами, и они представляют собой эффективные агенты против микобактерии туберкулеза. Сообщают, что ряд нитроимидазо[2,1-b]оксазольных производных обладает противомикробными свойствами, включая противотуберкулезную активность (Nagarajan, K. 1989). Показано, что соединения формулы (a), в которых R представляет собой этил, (т.е. 2-этил-5-нитро-2,3-дигидро[2,1-b]имидазооксазолы, также известные, как CGI 17341) обладают активностью против микобактерии туберкулеза (Ashtekar, D. 1993). Совсем недавно 2,3-дигидро-6-нитроимидазо(2,1-b)оксазолы (WO 2005/042542 A1 и Sasaki, H. 2006), описанные формулой (b), описывают в качестве агентов для лечения туберкулеза, в которых R₁ представляет собой H, алкилы и т.д.; R₂ представляет собой алкокси, арилокси и т.д. Другим классом бициклических нитроимидазолов являются нитро[2,1-b]имидазопирановые соединения, которые, как сообщают, обладают противомикробными свойствами, включая противотуберкулезную активность (патент США No. 6087358), как показано формулой (c), в которых R₁ и R₂ представляют собой различные алкилокси или арилокси заместители; X представляет собой O, S, NR₂ и т.д.; Y, Z представляют собой CH₂, CHR₂ и гетероатомы и т.д.

Оксазолидиноны представляют собой новый класс синтетических противомикробных агентов, которые убивают грам-положительные патогенные микроорганизмы ингибированием очень ранней стадии синтеза белка. Оксазолидиноны ингибируют образование рибосомального инициирующего комплекса, содержащего 30S и 50S рибосомы, что приводит к предотвращению образования инициирующего комплекса. Благодаря их новому механизму действия данные соединения являются активными против патогенных микроорганизмов, устойчивых к другим клинически предписываемым антибиотикам. В WO 2006043121 описывают гетероарил-замещенные пиперазинилфенилоксазолидиноны; в патенте США No. 5736545 описывают азолилпиперазинилфенилоксазолидиноны; в патенте США No. 5880118 описывают замещенные оксазин- и тиазиноксазолидиноновые противомикробные лекарственные препараты. В патенте США No. 6968962 описывают фенилоксазолидиноны, имеющие C-C связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами. В патенте США No. 5981528 описывают антибиотические оксазолидиноновые производные.

Другими более ранними публикациями в области оксазолидинонов являются патенты США No. 4801600, 4921869, EPA 0352781 (Jan. 31, 1989) и EPA 0316594 (May 24, 1989).

Хотя оксазолидиноны и бициклические нитроимидазолы являются известными, нигде не упоминается ковалентная связь фенилоксазолидинона с бициклическим нитроимидазольным фармакофором и применение полученных в результате бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов в качестве антибактериальных агентов против аэробных и анаэробных грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, особенно микобактерий и клостридий.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к бициклическим нитроимидазол-замещенным фенилоксазолидинонам, которые неожиданно проявляют синергетический эффект против микобактерий туберкулеза в условиях анаэробного роста.

Гибридные соединения настоящего изобретения обладают двойным противомикробным действием, как и оксазолидинон и нитроимидазол, без in vivo биотрансформаций. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармакологически активных бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов и различных промежуточных соединений, применяемых в настоящем способе. Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны настоящего изобретения являются пригодными в качестве противомикробных агентов, эффективных против ряда аэробных и анаэробных грам-положительных, грам-отрицательных патогенных микроорганизмов людей и животных, включая Staphylococci, например, S. aureus; Enterococci, например, E. faecalis; Streptococci, например, S. pneumoniae; Haemophilus, например, H. influenza; Moraxella, например, M. catarrhalis; и Escherichia, например, E.coli; Mycobacteria, например, M. tuberculosis; Helicobacter, например, H. pylori; Clostridium, например, C. difficile; Bacteroides, например, B. fragilis, B. vulgates; внутриклеточные микробы, например, Chlamydia и Rickettsiae; и Micoplasma, например, M. pneumoniae и другие. Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны настоящего изобретения неожиданно обладают активностью против анаэробных бактерий и, следовательно, их можно применять в качестве агентов, эффективных в лечении патогенных инфекций, таких как инфекция микобактерий, клостридий, криптоспоридий или хеликобактера. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны, а также способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции, применяя данные композиции.

В принципиальном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ряду бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов, представленных общей формулой I:

или их фармацевтически приемлемой соли;

в которой R₁ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; n равно 0, 1 или 2; X₁ и X₂ представляют собой независимо H, CF₃, Cl, OCF₃ или F; G представляет собой -OH, -замещенный или незамещенный триазол, гетероарил или -NHCOR₂; R₂ представляет собой (C₁-C₆)алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; L представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из одной или комбинации 2-5 из следующих групп:

1) (C₁-C₆)алкилен,

2) (C₃-C₈)циклоалкилен,

3) арилен,

4) гетероарилен,

5) гетероциклоалкилен, содержащий 1-3 гетероатома,

6) -C(=O)-,

7) -О-,

8) -S(O)_n-, где n является числом 0, 1 или 2,

9) -N(R₃)-,

10) -C(R₄)=C(R₅),

где атомы углерода или азота линкерной группы необязательно замещают 1-3 заместителями; R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; R₄ и R₅ можно объединять для образования связи.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

Одним другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения микробной инфекции у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показан общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих или 1,3 или 1,4-замещенный арилен или гетероарилен в линкерной группе "L".

На фигуре 2 показан другой общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные линкерные группы "L" и содержащих бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор.

На фигуре 3 показан другой общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные ариленовые или гетероариленовые группы в линкере "L" и содержащих бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор.

На фигуре 4 показан другой общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые группы в линкере "L" и содержащие бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор.

На фигуре 5 показана схема синтеза 2-(4-бромфенил)-2-метилоксирана.

На фигуре 6 показана схема синтеза 2-(4-бромфенил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

На фигуре 7 показана схема синтеза 3-[2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она.

На фигуре 8 показана схема синтеза N-{3-[2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида.

На фигуре 9 показана схема синтеза 5-бром-2-изопропенилпиридина.

На фигуре 10 показана схема синтеза 5-бром-2-(2-метилоксиранил)пиридина.

На фигуре 11 показана схема синтеза 2-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

На фигуре 12 показана схема синтеза N-(3-{3-фтор-4-[6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида.

На фигуре 13 показана схема синтеза 1-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-3-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола.

На фигуре 14 показана схема синтеза 2-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

На фигуре 15 показана схема синтеза N-[3-(3-фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида.

На фигуре 16 показана схема синтеза ди-трет-бутилового эфира 3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового эфира фосфорной кислоты.

На фигуре 17 показана схема синтеза моно-(3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового) эфира фосфорной кислоты.

На фигуре 18 показана схема синтеза 3-[3-фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она.

На фигуре 19 показана схема синтеза N-{3-[3-фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида.

На фигуре 20 показана схема синтеза 2-аллил-2-(4-бромфенил)-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

На фигуре 21 показана схема синтеза N-{3-[4'-(2-аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)-2-фторбифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида.

На фигуре 22 показана схема синтеза 3-[4-(2-аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Как применяют в настоящем изобретении, термины и фразы имеют значения и определения, известные в данной области техники. Некоторые из более часто применяемых фраз описывают более подробно ниже.

Содержание атомов углерода различных углеводород-содержащих групп показано приставкой, обозначающей минимальное и максимальное число атомов углерода в группе, т.е., приставка C_i-C_j показывает группу, содержащую от целого "i" до целого "j" атомов углерода включительно. Таким образом, например, C₁-C₆ алкил относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода включительно.

Термин "алкил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу насыщенной углеводородной группы с нормальной или разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нео-пентил и н-гексил. Алкильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.Предпочтительная алкильная группа настоящего изобретения содержат 1-6 атомов углерода.

Термин "алкенил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу ненасыщенной углеводородной группы с нормальной или разветвленной цепью с, по меньшей мере, одной C=C двойной связью. Примеры алкенильных групп включают аллил или пропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и подобные. Алкенильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "алкинил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу ненасыщенной углеводородной группы с нормальной или разветвленной цепью с, по меньшей мере, одной C≡C тройной связью. Примеры алкинильной группы включают пропаргил, бутинил, изобутинил, пентинил и подобные. Алкинильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "алкилен", "алкенилен" или "алкинилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентным радикалам алкильной, алкенильной или алкинильной группы, как определено выше. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, н-гексилен и подобные. Примеры алкениленовых групп включают этенилен, пропенилен и подобные. Примеры алкиниленовых групп включают этинилен, пропинилен и подобные. "Алкиленовые", "алкениленовые" или "алкиниленовые" группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "алкиламино", как применяют в настоящем изобретении, относится к аминогруппе(-NH₂), в которой один атом водорода заменяют алкильной группой. Примеры алкиламино включают метиламино, этиламино, пропиламин и изопропиламино.

Термин "алкилтио", как применяют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, соединенной с атомом серы. Примеры алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио и изопропилтио.

Термин "алкокси", как применяют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, как определено ранее, соединенной с атомом кислорода. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, нео-пентокси и н-гексилокси. Алкокси группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "арил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу карбоциклической ароматической группы, включающему фенил, нафтил и антраценил. Арильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "арилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентному радикалу арильной группы, как определено выше, который необязательно замещают, такому как фенилен.

Термин "циклоалкил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу насыщенной карбоциклической группы, содержащему 3-8 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "циклоалкилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентному радикалу насыщенных карбоциклических групп, содержащему 3-8 атомов углерода. Циклоалкиленовые группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "галоген" или "галид", как применяют в настоящем изобретении, относится к атому фтора, хлора, брома и йода и термин "гало" относится к -F, -Cl, -Br и -I в качестве заместителя.

Термин "гетероарил", как применяют в настоящем изобретении, относится к циклической ароматической группе, содержащей пять или шесть кольцевых атомов, в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Гетероарильные группы настоящего изобретения включают группы, являющиеся производными фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, хинолина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. Гетероарильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "гетероарилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентной циклической ароматической группе, содержащей пять или шесть кольцевых атомов, в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атом углерода. Гетероариленовые группы необязательно замещают.

Термин "гетероатом", как применяют в настоящем изобретении, относится к атому кислорода, азота или серы.

Термин "гетероциклоалкил", как применяют в настоящем изобретении, относится к неароматическому пяти-, шести- или семи-членному кольцу или би- или трициклической группе, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, в которой каждое 5-членное кольцо содержит 0-1 двойную связь и каждое шести-членное кольцо содержит 0-2 двойные связи. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, можно необязательно окислить, гетероатом, представляющий собой азот, можно необязательно кватернизировать, и любую из вышеуказанных гетероциклических групп можно конденсировать с арильным или гетероарильным кольцом. Соответствующие гетероциклоалкилы включают, но не ограничиваются: пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, морфолинил, изотиазолидинил и тетрагидрофуранил. Гетероциклоалкильные группы настоящего изобретения необязательно замещают одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -OH, -NO₂, -CN, -C(O)-алкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -CO₂-алкила, -CO₂-арила, -CO₂-гетероарила, -C(O)NH₂, -C(O)NH-алкила, -C(O)NH-арила, -C(O)NH-гетероарила, -OC(O)-алкила, -OC(O)-арила, -OC(O)-гетероарила, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH-алкила, -OC(O)NH-арила, -OCONH-гетероарила, -NHC(O)-алкила, -NHC(O)-арила, -NHC(O)-гетероарила, -NHCO₂-алкила, -NHCO₂-арила, -NHCO₂-гетероарила, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-алкила, -NHC(O)NH-арила, -NHC(O)NH-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила, -SO₂-гетероарила, -SO₂NH₂, -SO₂NH-алкила, -SO₂NH-арила, -SO₂NH-гетероарила, -алкила, -циклоалкила, -циклогетероалкила, -CF₃, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -арила, -гетероарила, -бензила, -бензилокси, -арилокси, -гетероарилокси, -алкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -амино, -бензиламино, -ариламино, -гетероариламино, -алкиламино, -тио, -арилтио, -гетероарилтио, -бензилтио, -алкилтио или -метилтиометила.

Термин "гетероциклоалкилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентной гетероциклоалкильной группе, как определено выше. Гетероциклоалкиленовые группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "гидроксил", как применяют в настоящем изобретении, относится к -OH.

Термин "необязательный", "необязательно" или "необязательно замещенный" обозначает то, что впоследствии описанное событие или условие может, но не обязательно, наблюдаться, и что описание включает примеры, когда событие или условие наблюдаются и примеры, в которых они не наблюдаются. Например, "арильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями" обозначает то, что заместители могут необязательно присутствовать, и описание включает ситуации, где арильную группу моно-, ди- или три-замещают заместителями и ситуации, где арильную группу не замещают заместителями.

Термин "заместитель", как применяют в настоящем изобретении, относится к -F, -Cl, -OH, -NO₂, -CN, -C(O)-алкилу, -C(O)-арилу, -C(O)-гетероарилу, -CO₂-алкилу, -CO₂-арилу, -CO₂-гетероарилу, -C(O)NH₂, -C(O)NH-алкилу, -C(O)NH-арилу, -C(O)NH-гетероарилу, -OC(O)-алкилу, -OC(O)-арилу, -OC(O)-гетероарилу, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH-алкилу, -OC(O)NH-арилу, -OCONH-гетероарилу, -NHC(O)-алкилу, -NHC(O)-арилу, -NHC(O)-гетероарилу, -NHCO₂-алкилу, -NHCO₂-арилу, -NHCO₂-гетероарилу, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-алкилу, -NHC(O)NH-арилу, -NHC(O)NH-гетероарилу, -SO₂-алкилу, -SO₂-арилу, -SO₂-гетероарилу, -SO₂NH₂, -SO₂NH-алкилу, -SO₂NH-арилу, -SO₂NH-гетероарилу, -алкилу, -циклоалкилу, -гетероциклоалкилу, -CF₃, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -арилу, -гетероарилу, -бензилу, -бензилокси, -арилокси, -гетероарилокси, -алкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -амино, -бензиламино, -ариламино, -гетероариламино, -алкиламино, -тио, -арилтио, -гетероарилтио, -бензилтио, -алкилтио или -метилтиометилу.

Термин "замещенный", как применяют в настоящем изобретении, относится к содержащему один или более ковалентно присоединенных заместителей.

Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по свойствам или последовательности связи их атомов или расположением их атомов в пространстве называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые являются зеркальными отражениями друг друга, называют "диастереомерами" и те, что являются не совпадающими при наложении зеркальными изображениями друг друга называют "энантиомерами". Когда соединение имеет асимметрический центр, например, атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер можно характеризовать абсолютной конфигурацией ее асимметрического центра и описать с помощью R- и S-правил Кана и Прелога, или способом, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначить его, как правовращающий или левовращающий (т.е., как (+) или (-)-изомер, соответственно). Хиральное соединение может существовать или в форме отдельного энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называют "рацемической смесью". Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических центров; данные соединения можно, следовательно, получить в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смеси. Если не указано особо, предполагается, что описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает и отдельные энантиомеры и их смеси, рацемические или другие.

"Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество" обозначает носитель, который является пригодным для получения фармацевтической композиции, которая является обычно безопасной, нетоксичной и ни биологически, ни в остальном нежелательной, и он включает носитель, который является приемлемым для ветеринарного применения, а также фармацевтического применения на человеке. "Фармацевтически приемлемый носитель", как применяют в описании и формуле изобретения, включает и один и более чем один данных носителей.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения относится к соли, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Данные соли включают: соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентапропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндалевая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютамовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или соли, образованные, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении, или замещают ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или он координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобным.

"Лечение" заболевания включает: предотвращение заболевания, т.е., оказание такого воздействия, чтобы клинические симптомы не развивались у млекопитающего, которое может подвергаться или быть предрасположенным к заболеванию, но еще не страдает от него и не проявляет симптомов заболевания; ингибирование заболевания, т.е., прекращение или замедление развития заболевания или его клинических симптомов; или облегчение заболевания, т.е., вызывая ремиссию заболевания или его клинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое, при введении млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным для оказания данного лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, веса, и т.д., млекопитающего, которого нужно лечить.

"Уходящая группа" имеет значение, общепринято связанное со значением в синтетической органической химии, т.е., атом или группу, способную замещаться нуклеофилом, и она включает галоген, алкилсульфонилокси, эфир или амино, такие как хлор, бром, йод, мезилокси, тозилокси, трифторсульфонилокси, метокси, N,O-диметилгидроксиламино и подобные.

Соединения настоящего изобретения обычно называют согласно IUPAC или CAS системе номенклатуры. Можно применять сокращения, которые являются хорошо известными специалистам в данной области техники, (например, "Ph" для фенила, "Me" для метила, "Et" для этила, "ч" для часа или часов и "кт" для комнатной температуры).

В своем принципиальном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ряду нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов, представленных общей формулой I:

или их фармацевтически приемлемой соли;

в которой R₁ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; n равно 0, 1 или 2; X₁ и X₂ представляют собой независимо H, CF₃, Cl, OCF₃ или F; G представляет собой -OH, -замещенный или незамещенный триазол, гетероарил или -NHCOR₂; R₂ представляет собой (C₁-C₆)алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; L представляет собой связь, или линкерную группу, выбранную из одной или комбинации 2-5 из следующих групп:

1) (C₁-C₆)алкилен,

2) (C₃-C₈)циклоалкилен,

3) арилен,

4) гетероарилен,

5) гетероциклоалкилен, содержащий 1-3 гетероатома,

6) -C(=O)-,

7) -О-,

8) -S(O)_n-, где n является числом 0, 1 или 2,

9) -N(R₃)-,

10) -C(R₄)=C(R₅),

где атомы углерода или азота линкерной группы необязательно замещают 1-3 заместителями; R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; R₄ и R₅ можно объединять для образования связи.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения формулы (I) являются соединения, в которых L представляет собой связь или группу, выбранную из одного или комбинации 2-3 структурных элементов:

в которых R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ представляют собой независимо H, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси, арил, гетероарил, которые необязательно замещают; R₁₃ в сочетании с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, такую как m и n равны независимо 0, 1 или 2; Z представляет собой O, S, CR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой H, алкильную, арильную или гетероарильную группу; и G представляет собой гидроксил, -NHCOCH₃, триазол.

Более предпочтительные соединения настоящего изобретения являются соединениями, представленными общей формулой II:

или их фармацевтически приемлемой солью;

в которых A₁-A₆ независимо выбирают из связи, гетероатома или атома углерода, необязательно замещенного или незамещенного заместителем; L₁ и L₂ независимо выбирают из связи,

G представляет собой -OH, замещенный или незамещенный триазол, или -NHCOCH₃; при условии, что A₁-A₆ не представляют собой более чем два (2) последовательных гетероатома.

Самой предпочтительной группой соединений являются: (S,S)-N-{3-[3-Фтор-4-(4-{2-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]ацетил}пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-илокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{1-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензил]-1H-[1,2,3]триазол-4-илметокси}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-4-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридазин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-морфолин-4-ил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{4-[4-диметиламино-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; метиловый эфир (S,S)-5-{4-[5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)никотиновой кислоты; (S,S)-5-{4-[5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)никотиновая кислота; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-4-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(4-метоксибензилокси)-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-{3-[2,6-дифтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[4-(6-Нитроимидазо[2,1-b]-2(3H)-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-3-фторфенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид; (S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он; (S,R)-3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он; (S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он; (S,S)-N-{3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; (S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]пиперазин-1-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифен-4-ил]-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он; (S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он; N-{3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[2-Фтор-3'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[2'-Хлор-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[3'-Хлор-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[3'-циано-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-(3-{2-Фтор-4'-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)амино]бифенил-4-ил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пропенил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (E)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[1-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илоксиметил)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[1-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)этил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)проп-1-инил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-{3-[2,2'-Дифтор-5'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; (S,S)-N-{3-[2-Фтор-3'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксоо