Способы лечения гипертриглицеридемии

Способы лечения гипертриглицеридемии

Реферат

Притязание на приоритет

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США под регистрационным № 61/151291, поданной 10 февраля 2009 г., и предварительной заявке на патент США под регистрационным № 61/173755, поданной 29 апреля 2009 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

Предшествующий уровень техники

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из ведущих причин смерти в США и большинстве стран Европы. Установлено, что только в США более 70 миллионов людей страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями или расстройствами, включая, без ограничения перечисленным, высокое артериальное давление, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и инсульт. Существует потребность в усовершенствованных способах лечения сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств.

Краткое описание сущности изобретения

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, в частности, к способу терапии для коррекции содержания липидов крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей эйкозапентаеновую кислоту или ее производное. В одном варианте осуществления композиция содержит не более чем 10% масс. докозагексаеновой кислоты или ее производного, по существу не содержит докозагексаеновую кислоту или ее производное или не содержит докозагексаеновую кислоту или ее производное. В другом варианте осуществления сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты содержит по меньшей мере 96% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции; композиция содержит не более чем 4% масс. всех жирных кислот, отличных от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; и/или композиция содержит от примерно 0,1% до примерно 0,6% по меньшей мере одной жирной кислоты, отличной от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, и докозагексаеновой кислоты (или ее производного).

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, используемая в соответствии с изобретением, содержит, состоит из или состоит по существу из по меньшей мере 95% масс. этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната (AA-E), от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция содержится в капсульной оболочке. В другом варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества докозагексаеновой кислоты (DHA) или ее производного, такого как этил-DHA (DHA-E).

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения гипертриглицеридемии от умеренной до тяжелой степени, включающему введение композиции, описанной в настоящей заявке, нуждающемуся в этом субъекту от одного до примерно четырех раз в день.

Данный и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут более подробно описаны ниже.

Подробное описание

Хотя настоящее изобретение может быть осуществлено в различных формах, представленное ниже описание нескольких вариантов осуществления подразумевает, что настоящее описание должно рассматриваться как иллюстрация изобретения и не предназначено для ограничения изобретения определенными иллюстрируемыми вариантами осуществления. Заголовки представлены лишь для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления, иллюстрируемые под любым заголовком, могут быть объединены с вариантами осуществления, иллюстрируемыми под любым другим заголовком.

Если нет других очевидных указаний, использование числовых величин в различных количественных величинах, определенных в настоящей заявке, указаны в виде аппроксимаций, как если бы и минимальным, и максимальным величинам в пределах указанных диапазонов предшествовало слово «примерно». Указание диапазонов также истолковывается как непрерывный диапазон, включающий каждую величину между указанными минимальными и максимальными величинами, а также любые диапазоны, которые могут быть образованы такими величинами. В настоящем описании также раскрыты любые и все соотношения (и диапазоны таких соотношений), которые могут быть образованы делением указанной числовой величины на любую другую раскрытую числовую величину. Соответственно, специалисту в данной области понятно, что много таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно выведены из цифровых величин, представленных в настоящем описании, и во всех случаях такие соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют различные варианты осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой. Используемый в настоящем описании термин «заболевания, связанные с сердечно-сосудистой системой», относится к любому заболеванию или расстройству, относящемуся к сердцу или кровеносным сосудам (т.е. артерий и вен) или любому их симптому. Неограничивающие примеры заболеваний и расстройств, связанных с сердечно-сосудистой системой, включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания, инсульт, атеросклероз, аритмию, гипертензию, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания и расстройства.

Термин «лечение» в отношении данного заболевания или расстройства включает, без ограничения перечисленным, ингибирование заболевания или расстройства, например, остановку развития заболевания или расстройства, облегчение течения заболевания или расстройства, например, вызов регрессии заболевания или расстройства; или облечение состояния, вызванного заболеванием или расстройством или являющегося результатом заболевания или расстройства, например, облегчение, предотвращение или лечение симптомов заболевания или расстройства. Термин «предотвращение» в отношении данного заболевания или расстройства означает: предотвращение начала развития заболевания, если оно не возникло, предотвращение возникновения заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или расстройству, но у него еще не было диагностировано наличие заболевания или расстройства, и/или предотвращение дальнейшего развития заболевания/расстройства, если оно уже имеется.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу терапии для коррекции содержания липидов крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту или группе субъектов фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов имеется гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия и/или очень высокий уровень триглицеридов.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение, имеется исходный уровень триглицеридов (или медиана исходного уровня триглицеридов в случае группы субъектов), после еды или натощак, по меньшей мере примерно 300 мг/дл, по меньшей мере примерно 400 мг/дл, по меньшей мере примерно 500 мг/дл, по меньшей мере примерно 600 мг/дл, по меньшей мере примерно 700 мг/дл, по меньшей мере примерно 800 мг/дл, по меньшей мере примерно 900 мг/дл, по меньшей мере примерно 1000 мг/дл, по меньшей мере примерно 1100 мг/дл, по меньшей мере примерно 1200 мг/дл, по меньшей мере примерно 1300 мг/дл, по меньшей мере примерно 1400 мг/дл или по меньшей мере примерно 1500 мг/дл, например, от примерно 400 мг/дл до примерно 2500 мг/дл, от примерно 450 мг/дл до примерно 2000 мг/дл или от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл.

В одном варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, ранее получали лечение Lovaza® и испытывали увеличение или отсутствие уменьшения уровней LDL-C (холестерина липопротеинов низкой плотности) и/или уровней не-HDL-C (холестерина без учета холестерина липопротеинов высокой плотности). В одном таком варианте осуществления терапию Lovaza® прекращают и заменяют способом по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или его средней величины в случае группы субъектов) не более чем примерно 0,70 нмоль/мл, не более чем примерно 0,65 нмоль/мл, не более чем примерно 0,60 нмоль/мл, не более чем примерно 0,55 нмоль/мл, не более чем примерно 0,50 нмоль/мл, не более чем примерно 0,45 нмоль/мл или не более чем примерно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный уровень свободной EPA в плазме натощак (или его средней величины), выраженный в виде процентной доли общего содержания жирных кислот, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2,5%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1,5%, не более чем примерно 1%, не более чем примерно 0,75%, не более чем примерно 0,5%, не более чем примерно 0,25%, не более чем примерно 0,2% или не более чем примерно 0,15%. В одном таком варианте осуществления уровни свободной EPA и/или общее содержание жирных кислот в плазме определяют перед началом лечения.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходное абсолютное общее содержание жирных кислот (или его средняя величина) в плазме натощак не более чем примерно 250 нмоль/мл, не более чем примерно 200 нмоль/мл, не более чем примерно 150 нмоль/мл, не более чем примерно 100 нмоль/мл или не более чем примерно 50 нмоль/мл.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный уровень EPA натощак в плазме, сыворотке или мембранах эритроцитов не более чем примерно 70 мкг/мл, не более чем примерно 60 мкг/мл, не более чем примерно 50 мкг/мл, не более чем примерно 40 мкг/мл, не более чем примерно 30 мкг/мл или не более чем примерно 25 мкг/мл.

В другом варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают стадию измерения исходного липидного профиля у субъекта (или средней величины у группы субъектов) перед началом лечения. В другом варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают стадию идентификации субъекта или группы субъектов, имеющих один или более из следующих признаков: исходная величина не-HDL-C от примерно 200 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 210 мг/дл, по меньшей мере примерно 220 мг/дл, по меньшей мере примерно 230 мг/дл, по меньшей мере примерно 240 мг/дл, по меньшей мере примерно 250 мг/дл, по меньшей мере примерно 260 мг/дл, по меньшей мере примерно 270 мг/дл, по меньшей мере примерно 280 мг/дл, по меньшей мере примерно 290 мг/дл или, по меньшей мере примерно 300 мг/дл; исходная величина общего холестерина от примерно 250 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 260 мг/дл, по меньшей мере примерно 270 мг/дл, по меньшей мере примерно 280 мг/дл или по меньшей мере примерно 290 мг/дл; исходная величина vLDL-C (холестерина липопротеина очень низкой плотности) от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 150 мг/дл, по меньшей мере примерно 160 мг/дл, по меньшей мере примерно 170 мг/дл, по меньшей мере примерно 180 мг/дл или по меньшей мере примерно 190 мг/дл; исходная величина HDL-C от примерно 10 до примерно 60 мг/дл, например, не более чем примерно 40 мг/дл, не более чем примерно 35 мг/дл, не более чем примерно 30 мг/дл, не более чем примерно 25 мг/дл, не более чем примерно 20 мг/дл или не более чем примерно 15 мг/дл; и/или исходная величина LDL-C от примерно 50 до примерно 300 мг/дл, например, не менее чем примерно 100 мг/дл, не менее чем примерно 90 мг/дл, не менее чем примерно 80 мг/дл, не менее чем примерно 70 мг/дл, не менее чем примерно 60 мг/дл или не менее чем примерно 50 мг/дл.

В родственном варианте осуществления, после лечения в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляется один или более из следующих исходов:

(a) сниженные уровни триглицеридов по сравнению с исходным уровнем;

(b) сниженные уровни Apo B по сравнению с исходным уровнем;

(c) повышенные уровни HDL-C по сравнению с исходным уровнем;

(d) отсутствие повышения уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем;

(e) снижение уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем;

(f) снижение уровней не-HDL-C по сравнению с исходным уровнем;

(g) снижение уровней vLDL по сравнению с исходным уровнем;

(h) повышение уровней apo A-I по сравнению с исходным уровнем;

(i) увеличение отношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным уровнем;

(j) снижение уровней липопротеина A по сравнению с исходным уровнем;

(k) уменьшение числа частиц LDL по сравнению с исходным уровнем;

(1) увеличение размера LDL по сравнению с исходным уровнем;

(m) уменьшение содержания подобных остаткам частиц холестерина по сравнению с исходным уровнем;

(n) снижение уровня окисленного LDL по сравнению с исходным уровнем;

(o) отсутствие изменения или снижения уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем;

(p) снижение уровня гемоглобина A_lc (HbA_1c) по сравнению с исходным уровнем;

(q) снижение устойчивости к инсулину на модели гомеостаза по сравнению с исходным уровнем;

(r) снижение уровня ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем;

(s) снижение уровня внутриклеточной адгезионной молекулы-1 по сравнению с исходным уровнем;

(t) снижение уровня интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем;

(u) снижение уровня ингибитора-1 активатора плазминогена по сравнению с исходным уровнем;

(v) снижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем;

(w) увеличение содержания EPA в сыворотке или плазме по сравнению с исходным уровнем;

(x) увеличение содержания EPA в мембранах эритроцитов (RBC) по сравнению с исходным уровнем; и/или

(y) снижение или увеличение одного или более показателей фосфолипидов сыворотки и/или содержания в эритроцитах докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным уровнем.

В одном варианте осуществления, после введения композиции по изобретению субъекту, у субъекта проявляется снижение уровней триглицеридов, увеличение концентраций EPA и DPA (n-3) в эритроцитах и увеличение отношения EPA:арахидоновая кислота в эритроцитах. В родственном варианте осуществления у субъекта по существу нет или отсутствует увеличение DHA в RBC.

В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или более маркеров, указанных выше в пунктах (a)-(y), перед введением субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления способы включают введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, после определения исходных уровней одного или более маркеров, указанных в пунктах (a)-(y), и в последующем проведение дополнительного измерения указанного одного или более маркеров.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляются любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 25 из исходов (a)-(y), непосредственно описанных выше.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, у субъекта или группы субъектов проявляется один или более из следующих исходов:

(a) снижение уровня триглицеридов по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или, по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(b) увеличение менее чем на 30%, увеличение менее чем на 20%, увеличение менее чем на 10%, увеличение менее чем на 5%, или отсутствие увеличения уровней не-HDL-C или снижение уровней не-HDL-C по меньшей мере примерно на 1%, по меньшей мере примерно на 3%, по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(c) по существу отсутствие изменения уровней HDL-C, отсутствие изменения уровней HDL-C, или возрастание уровней HDL-C по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(d) увеличение менее чем на 60%, увеличение менее чем на 50%, увеличение менее чем на 40%, увеличение менее чем на 30%, увеличение менее чем на 20%, увеличение менее чем на 10%, увеличение менее чем на 5% или отсутствие увеличения уровней LDL-C или снижение уровней LDL-C по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(e) снижение уровней Apo B по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(f) снижение уровней vLDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(g) увеличение уровней apo A-I по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(h) увеличение отношения apo A-I/apo B по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(i) снижение уровней липопротеина (a) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(j) уменьшение среднего числа частиц LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(k) увеличение среднего размера частиц LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(1) уменьшение содержания подобного остатку холестерина в виде частиц по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(m) уменьшение содержания окисленного LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(n) по существу отсутствие изменения, отсутствие значимого изменения или снижение (например, в случае наличия у субъекта сахарного диабета) уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(o) по существу отсутствие изменения, отсутствие значимого изменения или снижение уровня гемоглобина A_lc (HbA_1c) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45% или по меньшей мере примерно на 50% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(p) снижение на модели гомеостаза индекса устойчивости к инсулину по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(q) снижение содержания ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(r) снижение содержания внутриклеточной адгезионной молекулы-1 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(s) снижение уровня интерлейкина-6 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(t) снижение уровня ингибитора-1 активатора плазминогена по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(u) снижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(v) увеличение содержания EPA в сыворотке, плазме и/или эритроцитах (RBC) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 200% или по меньшей мере примерно на 400% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(w) увеличение уровня фосфолипидов в сыворотке и/или содержания EPA в клеточной мембране эритроцитов по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 200% или по меньшей мере примерно на 400% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;

(x) уменьшение или увеличение одного или более из уровней фосфолипидов в сыворотке и/или DHA, DPA, AA, PA и/или OA в эритроцитах по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем; и/или

(y) уменьшение содержания общего холестерина по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем.

В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или более маркеров, представленных в пунктах (a)-(y), перед введением субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления способы включают введение субъекту описанной в настоящей заявке композиции после определения исходных уровней одного или более маркеров, представленных в пунктах (a)-(y), и в последующем проведение второго измерения одного или более маркеров, измеренных в исходном состоянии для сравнения с ними.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляются любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 26 или более из исходов (a)-(y), непосредственно описанных выше.

Параметры (a)-(y) могут быть измерены в соответствии с любой клинически приемлемой методикой. Например, триглицериды, общий холестерин, HDL-C и сахар в крови натощак можно определять в пробах сыворотки и анализировать с использованием стандартных методик фотометрии. VLDL-TG, LDL-C и VLDL-C можно рассчитывать или определять с использованием фракционирования сывороточного липопротеина препаративным ультрацентрифугированием и последующего количественного анализа рефрактометрией или аналитическим ультрацентрифужным методом. Apo Al, Apo B и hsCRP могут быть определены в сыворотке с использованием стандартных методик нефелометрии. Липопротеин (a) можно определять в сыворотке с использованием стандартных методик турбидиметрического иммуноанализа. Число частиц LDL и размер частиц можно определять с использованием спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Остаточные липопротеины и LDL-фосфолипаза A2 могут быть определены по EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоте) плазмы или сыворотки и сыворотки, соответственно, с использованием методик ферментативной иммуносепарации. Уровни окисленного LDL, внутриклеточной адгезионной молекулы-1 и интерлейкина-6 моно определять в сыворотке с использованием стандартных методик ферментного иммунноанализа. Указанные методики описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6^th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.

В одном варианте осуществления субъекты голодают в течение периода до 12 часов перед взятием образцов крови, например, примерно 10 часов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типа IIa и IIb по Фредриксону) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровней триглицеридов у субъекта или субъектов, когда лечение монотерапией статинами или ниацином с пролонгированным высвобождением считается неадекватным (гиперлипидемия IV типа по Фредриксону).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики риска рецидивирующего нефатального инфаркта миокарда у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедления прогрессирования или содействия обратному развитию атеросклеротического заболевания у нуждающегося в этом пациента, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики очень высоких уровней триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипидемии IV и V типа) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъектов, имеющих очень высокие уровни сывороточных триглицеридов (например, более чем 1000 мг/дл или более чем 2000 мг/дл) и у которых имеется риск развития панкреатита, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления композицию по изобретению вводят субъекту в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы эйкозапентаеновой кислоты от примерно 1 до примерно 10000 мг, от примерно 25 до примерно 5000 мг, от примерно 50 мг до примерно 3000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, п