Производные бензилфенилциклогексана и способы их применения

Производные бензилфенилциклогексана и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным бензилфенилциклогексана, обладающим ингибирующим действием на натрий-зависимый котранспортер глюкозы (SGLT), а также к фармацевтическим композициям, способам получения указанных соединений, синтетическим интермедиатам и способам применения указанных соединений для лечения заболеваний и состояний, на которые влияет ингибирование SGLT.

Уровень техники

По данным Всемирной организации здравоохранения приблизительно 150 млн. человек во всем мире страдают сахарным диабетом. Различают две основных формы сахарного диабета: типа 1, при которой поджелудочная железа не продуцирует инсулин, и типа 2, при которой в организме нарушены механизмы реакции на инсулин (инсулинорезистентность). На долю последнего приходится около 90% всех случаев диабета, на сегодняшний день сахарный диабет типа 2 наиболее распространен. При обоих заболеваниях отсутствие эффекта инсулина - из-за отсутствия его самого либо ответной реакции на него - приводит к повышенному уровню глюкозы в сыворотке крови (гипергликемия). С диабетом ассоциированы серьезные осложнения, включающие ретинопатию (ведущую к нарушениям зрения или слепоте), сердечно-сосудистые расстройства, нефропатию, невропатию, язвы и синдром диабетической стопы.

При диабете типа 1 больному требуется постоянная инсулинотерапия. При диабете типа 2 во многих случаях возможно купирование путем диеты и физических упражнений, но часто требуется и медикаментозное вмешательство. Помимо инсулина, который необходим около трети больных с диабетом типа 2, современные терапевтические средства против диабета включают бигуаниды (сокращают образование глюкозы в печени и повышают чувствительность к инсулину), сульфонилмочевины и меглитиниды (стимулируют образование инсулина), ингибиторы альфа-глюкозидазы (замедляют усвоение крахмала и образование глюкозы) и тиазолидиндионы (повышают чувствительность к инсулину). Эти лекарственные средства часто используются в сочетании друг с другом, но и тогда они не обеспечивают адекватной регуляции уровня глюкозы в крови, а кроме того могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Эти побочные эффекты включают лактоацидоз (бигуаниды), гипогликемию (сульфонилмочевины), отеки и прибавку в весе (тиазолидиндионы). Следовательно, очень нужны новые агенты для лечения диабета, которые бы лучше обеспечивали регуляцию уровня глюкозы и не имели этих негативных побочных эффектов.

Одной из перспективных мишеней терапевтического вмешательства при диабете и родственных расстройствах является система транспорта глюкозы в почках. Транспорт глюкозы в клетке осуществляется «пассивными» (облегченная диффузия) переносчиками глюкозы (GLUT) или же «активными» переносчиками - натрий-зависимыми котранспортерами (SGLT). SGLT1 находятся преимущественно в щеточной каемке эпителия кишечника, a SGLT2 локализованы в проксимальных канальцах почек и, как сообщалось, обеспечивают большую часть обратного всасывания глюкозы в почках. Недавно проведенные исследования позволяют полагать, что ингибирование почечных SGLT может быть полезным подходом для лечения гипергликемии путем увеличения количества глюкозы, экскретируемого с мочой (Arakawa К, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). Возможности этого подхода также подтверждаются тем, что, как недавно обнаружено, в случаях семейной почечной глюкозурии (это по видимости доброкачественное состояние характеризуется выведением глюкозы с мочой при нормальных ее уровнях в сыворотке крови и отсутствии общей дисфункции почек или иного заболевания) имеют место мутации гена SGLT2 (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). Таким образом, соединения, ингибирующие SGLT, в частности SGLT2, представляются подходящими кандидатами на роль лекарств против диабета. В число соединений, о которых ранее сообщалось как об ингибиторах SGLT, входят производные циклогексана (например, описанные в публикации WO 006011469), С-гликозидные производные (например, описанные в работах US 6414126, US 20040138439, US 20050209166, US 20050233988, WO 2005085237, US 7094763, US 20060009400, US 20060019948, US 20060035841, US 20060122126 и WO 2006108842), O-гликозидные производные (например, описанные в работах US 6683056, US 20050187168, US 20060166899, US 20060234954, US 20060247179 и US 20070185197), спирокеталь-гликозидные производные (описанные в публикации WO 2006080421), и тиогликопиранозидные производные (типа описанных в работах US 2005029309 и WO 2006073197).

Раскрытие изобретения

Предлагаются соединения, обладающие ингибирующим действием на натрий-зависимый котранспортер глюкозы (SGLT). Также предлагаются фармацевтические композиции, способы получения соединений по данному изобретению, синтетические интермедиаты и способы применения соединений по данному изобретению, самих по себе или в сочетании с другими терапевтическими агентами, для лечения заболеваний и состояний, на которые влияет ингибирование SGLT.

Краткое описание чертежей

Фигуры 1-2 изображают общие схемы синтеза соединений по данному изобретению

Фигуры 3-8 изображают более конкретные схемы синтеза соединений, обсуждаемых в разделе «Примеры» ниже.

Осуществление изобретения

Определения

В настоящем документе термин «галоген", или "галоид" означает одновалентный радикал или атом галогена, выбираемого из фтора, хлора, брома и йода. Среди них предпочтительны фтор, хлор и бром.

В настоящем документе выражение «подходящий заместитель» означает химически или фармацевтически приемлемую группу, то есть структуру, которая существенно не мешает получению или не снижает эффективность соединений по данному изобретению. Специалисту в данной области техники не составит труда в обычной практике подобрать такие подходящие заместители. Подходящие заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, C₁-С₆-галоалкила, C₁-С₆-алкоксигруппы, C₁-С₆-галоалкоксигруппы, С₂-С₆-алкинила, С₃-C₈-циклоалкенила, (С₃-С₈-циклоалкил)С₁-С₆-алкила, (С₃-С₈-циклоалкил)С₂-С₆-алкенила, (С₃-С₈-циклоалкил)С₁-С₆-алкоксигруппы, С₃-С₇-гетероциклоалкила, (С₃-С₇-гетероциклоалкил)С₁-С₆-алкила, (С₃-С₇-гетероциклоалкил)С₂-С₆-алкенила, (С₃-С₇-гетероциклоалкил)С₁-С₆-алкоксигруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, оксогруппы, сульфанильной группы, C₁-С₆-алкилсульфанильной группы, арила, гетероарила, арилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, аралкила, гетероаралкила, аралкоксигруппы, гетероаралкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C₁-С₆-алкиламиногруппы, ди-(С₁-С₆-алкил)аминогруппы, карбамоильной группы, (C₁-С₆-алкил)карбонильной группы, (С₁-С₆-алкокси)карбонильной группы, (C₁-С₆-алкил)аминокарбонильной группы, ди-(С₁-С₆-алкил)аминокарбонильной группы, арилкарбонильной группы, арилоксикарбонильной группы, (С₁-С₆-алкил)сульфонильной группы и арилсульфонильной группы. Группы, перечисленные выше как подходящие заместители, определены ниже (за тем исключением, что подходящие заместители не могут быть дополнительно, при необходимости, замещенными).

В настоящем документе термин «алкил» («алкильная группа») сам по себе или в словосочетании относится (если не оговорено иного) к одновалентным насыщенным алифатическим углеводородным радикалам, содержащим указанное число атомов углерода. Такой радикал может быть неразветвленным или разветвленным, при необходимости замещенным там, где указано, одним-тремя подходящими заместителями, названными выше. Иллюстративные примеры алкильных групп включают (но не ограничены перечисленным) метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, изопентил, амил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-эйкозил и т.п.Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительные подходящие заместители, используемые при необходимости, включают галоген, метокси-, этокси-, пиано-, нитро- и аминогруппу.

В настоящем документе термин «алкенил» сам по себе или в словосочетании относится (если не оговорено иного) к одновалентным алифатическим углеводородным радикалам, содержащим указанное число атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Такой радикал может быть неразветвленным или разветвленным, в Е либо Z-форме, при необходимости замещенным там, где указано, одним-тремя подходящими заместителями, названными выше. Иллюстративные примеры алкенильных групп включают (но не ограничены перечисленным) винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1,3-пентадиенил, 2,4-пентадиенил, 1,3-бутадиенил и т.п.Предпочтительные алкенильные группы включают винил, 1-пропенил и 2-пропенил. Предпочтительные подходящие заместители, используемые при необходимости, включают галоген, метокси-, этокси-, циано, нитро- и аминогруппу.

В настоящем документе термин «алкинил» сам по себе или в словосочетании относится (если не оговорено иного) к одновалентным алифатическим углеводородным радикалам, содержащим указанное число атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Такой радикал может быть неразветвленным или разветвленным, при необходимости замещенным там, где указано, одним-тремя подходящими заместителями, названными выше. Иллюстративные примеры алкинильных групп включают (но не ограничены перечисленным) этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п.Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Предпочтительные подходящие заместители, используемые при необходимости, включают галоген, метокси-, этокси-, циано, нитро- и аминогруппу.

В настоящем документе термин «циклоалкил» сам по себе или в словосочетании относится (если не оговорено иного) к одновалентным алициклическим насыщенным углеводородным радикалам, содержащим три или более атомов углерода, образующих карбоциклическое кольцо, и при необходимости замещенным там, где указано, одним-тремя подходящими заместителями, названными выше. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничены перечисленным) циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и т.п. Предпочтительные подходящие заместители, используемые при необходимости, включают галоген, метил, этил, метокси-, этокси-, циано, нитро- и аминогруппу.

В настоящем документе термин «циклоалкенил» сам по себе или в словосочетании относится (если не оговорено иного) к одновалентным алициклическим углеводородным радикалам, содержащим три или более атомов углерода, образующих карбоциклическое кольцо, и, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и при необходимости замещенным там, где указано, одним-тремя подходящими заместителями, названными выше. Иллюстративные примеры циклоалкенильных групп включают (но не ограничены перечисленным) циклопентенил, циклогексенил и т.п. Предпочтительные подходящие заместители, используемые при необходимости, включают галоген, метил, этил, метокси-, этокси-, циано, нитро- и аминогруппу.

В настоящем документе термины «алкилен», «алкенилен», «циклоалкилен» и «циклоалкенилен» относятся (если не оговорено иного) к двухвалентным углеводородным радикалам, образованным путем удаления атома водорода из алкильного, алкенильного, циклоалкильного или циклоалкенильного радикал соответственно, которые определены выше.

В настоящем документе термин "(С₃-С₁₀-циклоалкилен)(С₁-С₆-алкилен)" относится к двухвалентному углеводородному радикалу, образованному путем связывания С₃-С₁₀-циклоалкиленового радикала с C₁-С₆-алкиленовым радикалом, которые определены выше.

В настоящем документе термин «арил» сам по себе или в словосочетании относится (если не оговорено иного) к одновалентным ароматическим углеводородным радикалам, содержащим 6-10 атомов углерода, образующих карбоциклическое кольцо, и при необходимости замещенным там, где указано, одним-тремя подходящими заместителями, названными выше. Иллюстративные примеры арильных групп включают (но не ограничены перечисленным) фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и т.п.

Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил, при необходимости одно- или двухзамещенные одинаковыми или разными подходящими заместителями, выбираемыми из галогена, цианогруппы, C₁-С₃-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, дифторметила, трифторметила, C₁-С₃-алкокси-, дифторметокси- и трифторметоксигруппы..

В настоящем документе термин «гетероциклоалкил» сам по себе или в словосочетании относится (если не оговорено иного) к циклоалокильной группе, определенной выше, в которой один или более атомов углерода в кольце замещен гетероатомом, выбираемым из N, S и О. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают (но не ограничены перечисленным) пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил, тетрагидропиранил и т.п.

В настоящем документе термин «гетероарил» сам по себе или в словосочетании относится (если не оговорено иного) к одновалентным ароматическим гетероциклическим радикалам, содержащим 2-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбираемых из N, S и О, образующих 5-10-членное кольцо (одно или два конденсированных) и при необходимости замещенным там, где указано, одним-тремя подходящими заместителями, названными выше. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают (но не ограничены перечисленным) пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Пяти- или шестичленные гетероарильные моноциклы включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Восьми-десятичленные гетероарильные бициклы, содержащие 1-4 гетероатома, включают хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил и т.п. Предпочтительные подходящие заместители, используемые при необходимости, включают один или два одинаковых или разных заместителя, выбираемых из галогена, цианогруппы, C₁-С₃-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, дифторметила, трифторметила, C₁-С₃-алкокси-, дифторметокси- и трифторметоксигруппы.

В настоящем документе термины «алкокси» и «алкилокси» сами по себе или в словосочетаниях относятся (если не оговорено иного) к алифатическим радикалам вида алкил-O-, в котором алкил определен выше. Иллюстративные примеры алкоси-групп включают (но не ограничены перечисленным) метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, изопентокси-, неопентокси-, трет-пентокси-, гексокси-, изогексокси-, гептокси, октокси-группу и т.п. Предпочтительными алкокси-группами являются метокси- и этокси-группа.

В настоящем документе термин «галоалкил» относится (если не оговорено иного) к описанным выше алкильным радикалам, замещенным одним или более атомами галогена. Иллюстративные примеры галоалкильных групп включают (но не ограничены перечисленным) хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.

В настоящем документе термин «галоалкокси» относится (если не указано иного) к описанным выше алкокси-радикалам, замещенным одним или более атомами галогена. Иллюстративные примеры галоалкокси-групп включают (но не ограничены перечисленным) трифторметокси-, дифторметокси-группу и т.п.

В настоящем документе термин «аралкил» относится (если не указано иного) к описанным выше алкильным радикалам, содержащим 1-6 атомов углерода и замещенным арильной группой, описанной выше.

В настоящем документе термин «гетероаралкил» относится (если не указано иного) к описанным выше алкильным радикалам, содержащим 1-6 атомов углерода и замещенным гетероарильной группой, описанной выше.

В настоящем документе термин «аралкокси» относится (если не указано иного) к описанным выше алкокси-радикалам, содержащим 1-6 атомов углерода и замещенным арильной группой, описанной выше.

В настоящем документе термин «гетероаралкокси» относится (если не указано иного) к описанным выше алкокси-радикалам, содержащим 1-6 атомов углерода и замещенным гетероарильной группой, описанной выше.

В настоящем документе термин «карбамоил» относится (если не указано иного) к одновалентным радикалам вида -C(O)NH(R), где R представляет водород, C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₃-С₆-циклоалкил или арил, описанные выше.

В настоящем документе термины «ди-(С₁-С₃-алкил)амино» и «ди-(С₁-С₆-алкил)амино» сами по себе или в словосочетаниях относятся (если не указано иного) к аминогруппе, замещенной двумя группами, выбираемыми независимо из C₁-С₃-алкила или C₁-С₆-алкила соответственно.

В настоящем документе термины «лечение» и «терапия» относятся к задержке начала, замедлению развития, обращению прогрессирования, ослаблению или предотвращению заболевания или состояния, о котором идет речь, либо одного или более симптомов этого заболевания или состояния.

В настоящем документе термин «введение» означает прием через рот, применение суппозитория, местный контакт, введение в пораженную ткань, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, интраназальное или подкожное введение, либо имплантат, постепенно высвобождающий лекарственное средство (например, осмотический мининасос). Введение подразумевает любые пути, включая парентеральные, через слизистые оболочки (например, ротовой полости, носовой полости, влагалища, прямой кишки) и через кожу. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное, внутриартериольное, интрадермальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное. Другие пути доставки лекарственного средства включают (но не ограничены перечисленным) применение нагруженных липосом, внутривенное вливание, пластыри для чрескожного введения и проч.

В настоящем документе термин «пролекарство» относится к соединениям-предшественникам, которые, будучи введены в организм, образуют in vivo в ходе тех или и иных химических или физиологических процессов биологически активное вещество (например, пролекарство превращается в биологически активное вещество по достижении физиологического рН или в результате ферментативного воздействия). У пролекарства самого по себе биологическая активность может иметься либо отсутствовать.

В настоящем документе термин «соединение/вещество» относится к молекулам, получаемым любым путем, включая (но не ограничиваясь перечисленным) синтез in vitro, либо образование in situ или in vivo.

В настоящем документе термины регулируемое/ контролируемое/ замедленное/ пролонгированное/постепенное высвобождение» употребляются синонимично в отношении любого содержащего лекарственный агент состава, из которого этот агент высвобождается не сразу. Например, при пероральном приеме состава с регулируемым высвобождением лекарственного агента последний не сразу попадает в поглощаемый материал. Указанные термины синонимичны выражениям, употребляемым в этом контексте в справочнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Как там говорится, немедленное и замедленное высвобождение лекарственного агента определяется кинетически согласно следующему уравнению:

«Поглощаемый материал» представляет собой раствор лекарственного вещества, вводимый в определенное место поглощения; k_r, k_a и k_c - константы скорости первого порядка для (1) высвобождения лекарственного агента из вводимого состава, (2) поглощение и (3) выведение из организма, соответственно. В случае лекарственных форм с немедленным высвобождением константа скорости высвобождения лекарственного агента k_r значительно превышает константу скорости поглощения k_a. В случае регулируемого высвобождения, наоборот, k_r<<k_a, так что скорость высвобождения лекарственного агента из лекарственной формы является лимитирующим фактором его поступления в область мишени.

Термины «постепенное высвобождение» и «пролонгированное высвобождение» употребляются в настоящем документе в их буквальном (тривиальном) смысле в отношении лекарственных составов, которые обеспечивают высвобождение лекарственного агента не сразу, а на протяжении какого-то относительно продолжительного периода времени, например в течение 12 часов или более, что предпочтительно (хотя и необязательно) приводит к более или менее постоянному уровню лекарственного агента в крови на протяжении относительно продолжительного времени.

В настоящем документе термин «задержанное высвобождение» относится к фармацевтическим препаратам, которые проходят через желудок неизмененными и растворяются в тонком кишечнике.

Общая часть

Настоящим изобретением предлагаются соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении натрий-зависимого котранспортера глюкозы (SGLT), предпочтительно SGLT2. Некоторые соединения по данному изобретению также обладают ингибирующим действием в отношении натрий-зависимого котранспортера глюкозы SGLT1. Благодаря своей способности ингибировать SGLT соединения по данному изобретению подходят для лечения и/или предотвращения любого и всех состояний и заболеваний, на которые влияет подавление активности SGLT, в частности активности SGLT2. Таким образом, соединения по данному изобретению пригодны для профилактики и лечения некоторых заболеваний и состояний, в частности нарушений обмена веществ, включая (но не ограничиваясь перечисленным) сахарного диабета типа 1 и типа 2, гипергликемии, осложнений диабета (например, ретинопатии, нефропатии [например, прогрессирующего почечного заболевания], невропатии, язв, микро- и макроангиопатий и синдрома диабетической стопы), инсулинорезистентности, метаболического синдрома (синдрома X), гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурикемии, ожирения, отеков, дислипедимии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и родственных заболеваний.

Также предлагаются фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений по данному изобретению.

Также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения или смеси соединений по данному изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства в фармацевтически приемлемом носителе.

Также предлагаются синтетические интермедиаты и способы получения соединений по данному изобретению.

Также предлагаются способы применения соединений по данному изобретению, самих по себе или в сочетании с другими терапевтическими агентами, для лечения заболеваний и состояний, на которые может влиять ингибирование SGLT.

Также предлагаются способы применения соединений по данному изобретению при изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний и состояний, на которые может влиять ингибирование SGLT.

Осуществление изобретения

Соединения и препаративные методы

В одном аспекте настоящего изобретения предоставляются соединения формулы I:

где А представляет кислород, NH, метилен или одинарную связь;

Q выбирают из Q¹-Q⁴ следующих формул:

где волнистой линией показано место присоединения остальной части молекулы;

Z представляет кислород, серу, SO, SO₂, 1,1-циклопропилен, карбонил или метилен, при необходимости замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, гидрокси-группы, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси-группы, С₃-С₆-циклоалкила и С₃-С₆-циклоалкилокси-группы;

R¹, R² и R³ каждый независимо представляют водород, галоген, гидрокси-группу, C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₅-С₁₀-циклоалкенил, C₁-С₆-алкилоксигруппу, С₃-С₁₀-циклоалкилокси-группу, циано-, амино- или нитрогруппу, причем алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы или части при необходимости могут быть частично или полностью фторированы и могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из хлора, гидрокси-группы, C₁-С₃-алкокси-группы и C₁-С₃-алкила, а в циклоалкильной и циклоалкенильной группах или частях одна или две метиленовые группы при необходимости независимо друг от друга заменены NR^a, О, S, CO, SO или SO₂, и одна или две метиновых группы при необходимости заменены N, или

В том случае, когда R¹ и R² связаны с двумя соседними атомами углерода фенильного кольца, R¹ и R² могут быть соединены между собой, так что вместе R¹ и R² образуют С₃-С₅-алкиленовый, С₃-С₅-алкениленовый или бутадиениленовый мостик, который может быть частично или полностью фторированным и моно- или дизамещенным одинаковыми либо разными заместителями, выбираемыми из хлора, гидрокси-группы, C₁-С₃-алкокси-группы и C₁-С₃-алкила, причем одна или две метиленовых группы при необходимости независимо друг от друга заменены О, S, СО, SO, SO₂ или NR^a и одна или две метиновых группы по необходимости заменены N;

R⁴ независимо представляет водород, галоген, циано-, нитро-, амино-, гидрокси-группу, C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₁₀-циклоалкил, C₅-C₁₀-циклоалкенил, C₁-С₆-алкилокси-, С₃-С₁₀-циклоалкилокси-, (С₁-С₆-алкилокси)С₁-С₆-алкилокси-, С₅-С₇-циклоалкенилокси-группу, арил, гетероарил, арилокси-, гетероарилокси-, (С₂-С₄-алкенил)С₁-С₃-алкилокси-, (С₂-С₄-алкинил)С₁-С₃-алкилокси-, (арил)С₁-С₃-алкилокси-, (гетероарил)С₁-С₃-алкилокси-группу, (С₃-С₁₀-циклоалкил)С₁-С₃-алкил, (С₃-С₁₀-циклоалкил)С₁-С₃-алкилокси-группу, (С₅-С₁₀-циклоалкенил)С₁-С₃-алкил, (С₅-С₁₀-циклоалкенил)С₁-С₃-алкилокси-группу, (С₁-С₄-алкилокси)С₁-С₃-алкил, (С₃-С₇-циклоалкилокси)С₁-С₃-алкил, (С₃-С₇-циклоалкилокси)С₂-С₄-алкенил, (С₃-С₇-циклоалкилокси)С₂-С₄-алкинил, (С₃-С₇-циклоалкилокси)С₁-С₃-алкилокси-группу, (С₁-C₄-алкиламино)С₁-С₃-алкил, ди-(С₁-С₃-алкиламино)С₁-С₃-алкил, три-(С₁-С₄-алкил)силил-С₁-С₆-алкил, три-(С₁-С₄-алкил)силил-С₂-С₆-алкенил, три-(С₁-С₄-алкил)силил-С₂-С₆-алкинил, три-(С₁-С₄-алкил)силил-С₁-С₆-алкилокси-группу, (С₃-С₇-циклоалкил)С₂-С₅-алкенил, (С₃-С₇-циклоалкил)С₃-С₅-алкенилокси-, (С₃-С₇-циклоалкил)С₃-С₅-алкинилокси-, (C₅-C₈-циклоалкенил)С₃-С₅-алкенилокси-, (С₅-С₈-циклоалкенил)С₃-С₅-алкинилокси-группу, С₃-С₆-циклоалкилиденметил, (С₁-С₄-алкил)карбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, (С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, ди-(С₁-С₃-алкил)аминокарбонил, гидроксикарбонил, (С₁-С₄-алкилокси)карбонил, С₁-С₄-алкикламино-, ди-(С₁-С₃-алкил)амино-, (С₁-С₄-алкил)карбониламино-, арилкарбониламино-, гетероарилкарбониламино-, С₁-С₄-алкилсульфониламино-, арилсульфониламино-группу, С₁-С₄-алкилсульфанил, С₁-С₄-алкилсульфинил, С₁-С₄-алкилсульфонил, С₃-С₁₀-циклоалкилсульфанил, С₃-С₁₀-циклоалкилсульфинил, С₃-С₁₀-циклоалкилсульфонил, С₃-С₁₀-циклоалкенилсульфанил, С₅-С₁₀-циклоалкенилсульфинил, C₅-C₁₀-циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил или арилсульфонил, причем алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы или части при необходимости могут быть частично или полностью фторированными и моно-либо дизамещенными одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из хлора, гидрокси-группы, C₁-С₃-алкокси-группы и C₁-С₃-алкила, а в циклоалкильной и циклоалкенильной группах или частях одна или две метиленовых группы при необходимости независимо друг от друга заменены NR³, О, S, CO, SO или SO₂ и одна или две метиновых группы при необходимости заменены N;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляют водород, галоген, циано-, нитро-, гидрокси-группу, C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₁₀-циклоалкил, C₁-С₃-алкилокси- или С₃-С₁₀-циклоалкилокси-группу, причем алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы или части при необходимости могут быть частично или полностью фторированными и моно- либо дизамещенными одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из хлора, гидрокси-группы, C₁-С₃-алкоксигруппы и C₁-С₃-алкила, а в циклоалкильной и циклоалкенильной группах или частях одна или две метиленовых группы при необходимости независимо друг от друга заменены NR^a, О, S, CO, SO или SO₂, и одна или две метиновых группы при необходимости заменены N, или

если R⁵ и R⁶ связаны с двумя соседними атомами углерода фенильного кольца, то R⁵ и R⁶ при необходимости могут быть соединены друг с другом, так что R⁵ и R⁶ вместе образуют С₃-С₅-алкиленовый, С₃-С₅-алкениленовый или бутадиениленовый мостик, который может быть частично или полностью фторированным и моно- либо дизамещенным одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из хлора, гидрокси-группы, C₁-С₃-алкокси-группы и C₁-С₃-алкила, причем одна или две метиленовых группы при необходимости заменены независимо друг от друга О, S, СО, SO, SO₂ или NR^a, а одна или две метиновых группы заменены N;

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляют гидрокси-группу, (C₁-C₁₈-алкил)карбонилокси-, (С₁-С₁₈-алкил)оксикарбонилокси-, арилкарбонилокси-, арил-(С₁-С₃ алкил)карбонилокси-, (С₃-С₁₀-циклоалкил)карбонилокси-группу, водород, галоген, C₁-С₆ -алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, (С₃-С₁₀-циклоалкил)С₁-С₃-алкил, (С₅-С₇ циклоалкенил)С₁-С₃-алкил, (арил)С₁-С₃-алкил, (гетероарил)С₁-С₃-алкил, C₁-С₆-алкилокси-, С₂-С₆-алкенилокси-, С₂-С₆-алкинилокси-, С₃-С₇-циклоалкилокси-, C₅-C₇-циклоалкенилокси-, арилокси, гетероарилкоси-, (С₃-С₇-циклоалкил)С₁-С₃-алкилокси-, (C₅-С₇-циклоалкенил)С₁-С₃-алкилокси-, (арил)С₁-С₃-алкилокси-, (гетероарил)С₁-С₃-алкилокси-, аминокарбонил, гидроксикарбонил, (С₁-С₄-алкил)аминокарбонил, ди-(С₁-С₃-алкил)аминокарбонил, (С₁-С₄-алкилокси)карбонил, (аминокарбонил)С₁-С₃-алкил, (C₁-С₄алкил)аминокарбонил-(С₁-С₃)-алкил, ди-(С₁-С₃-алкил)аминокарбонил-(С₁-С₃)-алкил, (гидроксикарбонил)С₁-С₃-алкил, (С₁-С₄-алкилокси)карбонил-(С₁-С₃)-алкил, (С₃-С₇-циклоалкилокси)С₁-С₃-алкил, (С₅-С₇-циклоалкенилокси)С₁-С₃-алкил, (арилокси)С₁-С₃-алкил, (гетероарилокси)С₁-С₃-алкил, С₁-С₄-алкилсульфонилокси-, арилсульфонилокси-, (арил)С₁-С₃-алкилсульфонилокси-, триметилсилилокси-, трет-бутилдиметилсилилокси- или цианогруппу; причем алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы или части при необходимости могут быть частично или полностью фторированными и моно- либо дизамещенными одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из хлора, гидрокси-группы, C₁-С₃-алкокси-группы и C₁-С₃-алкила, а одна или две метиленовых группы в циклоалкильной и циклоалкенильной группах или частях при необходимости независимо друг от друга заменены NR^a, О, S, СО, SO или SO₂;

и при необходимости R¹⁰ и R¹¹ могут быть объединены с атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, так что образуется 5-7-членное конденсированное циклоалкановое или циклоалкеновое кольцо, которое при необходимости может быть частично или полностью фторированным и моно- либо дизамещенным одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из хлора, гидрокси-группы, C₁-С₃-алкокси-группы и C₁-С₃-алкила, а одна или две метиленовых группы циклоалкильного и циклоалкенильного колец при необходимости независимо друг от друга заменены NR^a О, S, CO, SO или SO₂;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляют водород, галоген, гидрокси-группу, C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₁₀-циклоалкил, C₁-С₆-алкилокси-, С₂-С₆-алкенилокси-, С₂-С₆-алкинилокси- или С₃-С₆-циклоалкилокси-группу, причем алкильная, алкенильная, алкинильная и циклоалкильная группы или части при необходимости могут быть частично или полностью фторированными, или

R¹¹ и R¹² при необходимости могут быть соединены, так что R¹¹ и R¹² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₇-спироциклоалкановое кольцо, которое при необходимости может быть частично или полностью фторированным и моно- либо дизамещенным одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из хлора, гидрокси-группы, C₁-С₃-алкокси-группы и C₁-С₃-алкила;

когда Q является Q¹, а R¹¹ и R¹² оба представлены водородом, тогда, по меньшей мере, один из R¹⁰ или R¹⁴ представлен галогеном или R¹³ не является водородом, или R⁴ представлен С₂-С₆-алкинилом, С₃-С₁₀-циклоалкокси-, С₅-С₇-циклоалкенилокси-, (С₃-С₁₀-циклоалкил)С₁-С₃-алкилокси-, (С₃-С₇-циклоалкил)С₃-С₅-алкенилокси-, (С₃-С₇-циклоалкил)С₃-С₅-алкинилокси-, (С₅-С₁₀-циклоалкенил)С₁-С₃-алкилокси-, (C₅-C₈-циклоалкенил)С₃-С₅-алкенилокси- или (С₅-С₈-циклоалкенил)С₃-С₅-алкинилокси-группой, или

когда Q является Q² и R¹¹ представлен водородом, тогда, по меньшей мере, R¹⁰ представлен галогеном или R⁴ представлен С₂-С₆-алкинилом, С3-С₁₀-циклоалкилокси-, С₅-С₇-циклоалкенилокси-, (С₃-С₁₀-циклоалкил)С₁-С₃-алкилокси-, (С₃-С₇-циклоалкил)С₃-С₅-алкенилокси-, (С₃-С₇-циклоалк