Антивирусные соединения

Антивирусные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/140262, поданной 23 декабря 2008 года, которая во всей ее полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в ингибировании репликации вируса гепатита С (hepatitis С virus, «HCV»). Настоящее изобретение также относится к композициями, включающим эти соединения, и к способам, в которых применяют эти соединения для лечения инфекции HCV.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

HCV является РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к виду Hepacivirus в семействе Flaviviridae. HCV имеет заключенные в оболочку вирионы, которые содержат геном, состоящий из положительной цепи РНК, кодирующей все известные вирус-специфические белки в одной непрерывной открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов, кодирующих единый большой полипротеин из примерно 3000 аминокислот. Полипротеин включает ядерный белок, белки оболочек E1 и E2, белок р7, связанный с мембраной, и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B.

Инфекция HCV сопряжена с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак. Хронический гепатит С можно лечить ПЕГинтерфероном-альфа в комбинации с рибавирином. Однако остаются существенные ограничения эффективности и переносимости, поскольку многие пациенты страдают от побочных эффектов, а элиминация вируса из организма часто неадекватна. Поэтому имеется потребность в новых лекарственных средствах для лечения инфекции HCV.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения являются соединения формул I, II и III и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения и соли способны ингибировать репликацию HCV.

Объектом настоящего изобретения также являются композиции, содержащие соединения или соли согласно настоящему изобретению. Композиции могут также включать другие терапевтические средства, такие как ингибиторы хеликазы HCV, ингибиторы полимеразы HCV, ингибиторы протеазы HCV, ингибиторы NS5A, ингибиторы CD81, ингибиторы циклофилина или ингибиторы участка внутренней посадки рибосомы (IRES).

Кроме того, объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений или солей согласно настоящему изобретению для ингибирования репликации HCV. Эти способы включают приведение клеток, инфицированных вирусом HCV, в контакт с соединением или солью согласно настоящему изобретению, что тем самым ингибирует в этих клетках репликацию вируса HCV.

В дополнение к этому, объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений или солей согласно настоящему изобретению или композиций, содержащих эти соединение или соли, для лечения инфекции HCV. Эти способы включают введение соединения или соли согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эти соединения или соли, пациенту, нуждающемуся в этом, снижая тем самым уровень вируса HCV в крови или в тканях пациента.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений или солей согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения инфекции HCV.

Кроме того, объектом настоящего изобретения также являются способы изготовления соединений или солей согласно настоящему изобретению.

Другие объекты, задачи и преимущества настоящего изобретения представлены в подробном описании, которое представлено ниже. Следует, однако, понимать, что подробное описание, указывая предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, дает их только для иллюстрации, а не для ограничения. Из этого подробного описания квалифицированному специалисту в данной области техники будут очевидны разнообразные изменения и модификации, не выходящие из объема настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Объектом настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли,

где:

A₁ представляет собой С₃-C₁₄-карбоциклил или 3-14-членный гетероциклил и является замещенным -X₁-R₇, где указанные C₃-C₁₄-карбоциклил и 3-14-членный гетероциклил являются, необязательно, замещенными одним или более R_A;

X₁ является выбранным из связи, -L_S-, -O-, -S- или -N(R_B)-;

R₇ является выбранным из водорода, -L_A, C₅-C₁₀-карбоциклила или 5-10-членного гетероциклила, где в каждом случае их присутствия каждый из указанных C₅-C₁₀-карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила является независимо замещенным одним или более R_A;

Z₁ является выбранным из связи, -C(R_CR_C')-, -O-, -S- или -N(R_B)-;

каждый из W₁ и W₂ является независимо выбранным из N или C(R_D);

R₁ является выбранным из водорода или R_A;

каждый из R₃ и R₄ является независимо выбранным из водорода или R_A; или R₃ и R₄ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C₅-C₁₀-карбоциклил или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, где указанные C₅-C₁₀-карбоциклическое и 5-10-членное гетероциклическое кольца, необязательно, являются замещенными одним или более R_A;

A₂ представляет собой С₃-C₁₄-карбоциклил или 3-14-членный гетероциклил и, необязательно, является замещенным одним или более R_A;

R₂ представляет собой -N(R_B)C(O)C(R₅R₆)N(R₈)-T-R_D,

или -L_K-B;

R₅ представляет собой R_C;

R₆ представляет собой R_C', а R₈ представляет собой R_B; или R₆ и R₈ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, является замещенным одним или более R_A;

L_K представляет собой связь; C₁-C₆-алкилен, C₂-C₆-алкенилен или C₂-C₆-алкинилен, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, R_S (за исключением водорода), -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; или -N(R_B)C(О)- или -C(О)N(R_B)-;

B представляет собой С₃-C₁₀-карбоцикл или 3-10-членный гетероцикл и, необязательно, является замещенным одним или более R_A;

T в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из связи, -L_S-, -L_S-M-L_S'-, -L_S-M-L_S'-M'-L_S''-, где каждый из M и M' является независимо выбранным из связи, -О-, -S-, -N(R_B)-, -C(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R_B)-, -N(R_B)C(O)-, -N(R_B)C(O)O-, -OC(O)N(R_B)-, -N(R_B)S(O)-, -N(R_B)S(O)₂-, -S(O)N(R_B)-, -S(O)₂N(R_B)-, -C(О)N(R_B)C(О)-, -N(R_B)C(О)N(R_B')-, -N(R_B)SO₂N(R_B')-, -N(R_B)S(О)N(R_B')-, C₅-C₁₀-карбоцикла или 5-10-членного гетероцикла и где T в каждом случае его присутствия, необязательно, является независимо замещенным одним или более R_A;

R_A в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила, цианогруппы, -L_A или -L_S-R_E;

каждый из R_B и R_B' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-карбоциклила, C₃-C₆-карбоциклил-C₁-C₆-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)-C₁-C₆-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

каждый из R_C и R_C' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; галогена; гидроксигруппы; меркаптогруппы; аминогруппы; карбоксигруппы; нитрогруппы; фосфата; оксогруппы; тиоксогруппы; формила; цианогруппы; или C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила или C₃-C₆-карбоциклила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

каждый из R_D, R_D' и R_D'' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или R_A;

L_A в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила или C₂-C₆-алкинила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

каждый из L_S, L_S' и L_S'' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из связи; или C₁-C₆-алкилена, C₂-C₆-алкенилена или C₂-C₆-алкинилена, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;

R_E в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из -O-R_S, -S-R_S, -C(O)R_S, -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, -N(R_SR_S'), -S(O)R_S, -SO₂R_S, -C(O)N(R_SR_S'), -N(R_S)C(O)R_S', -N(R_S)C(O)N(R_S'R_S''), -N(R_S)SO₂R_S', -SO₂N(R_SR_S'), -N(R_S)SO₂N(R_S'R_S''), -N(R_S)S(O)N(R_S'R_S''), -OS(O)-R_S, -OS(O)₂-R_S, -S(O)₂OR_S, -S(O)OR_S, -OC(O)OR_S, -N(R_S)C(O)OR_S', -OC(O)N(R_SR_S''), -N(R_S)S(O)-R_S', -S(O)N(R_SR_S''), -C(O)N(R_S)C(O)-R_S', C₃-C₁₀-карбоциклила или 3-10-членного гетероциклила, где каждый из указанных C₃-C₁₀-карбоциклила и 3-10-членного гетероциклила в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и

каждый из R_S, R_S' и R_S'' в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-карбоциклила, C₃-C₆-карбоциклил-C₁-C₆-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)-C₁-C₆-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.

A₁, предпочтительно, является выбранным из C₅-C₆-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов (например, фенила, тиазолила, тиенила, пирролидинила или пиперидинила) и, необязательно, является замещенным одним или более R_A. A₁ является замещенным -X₁-R₇. Кольцевая система в A₁ может быть идентичной кольцевой системе в А₂ или отличной от нее. Например, A₁ и A₂ могут представлять собой фенил, или A₁ представляет собой фенил, а A₂ представляет собой тиазолил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, бензоксазолил, бензотиенил, бензимидазолил, индолил, или

(где Х представляет собой O, S или N(R_B)). Z₁ и T могут быть присоединенными к A₁ через любые два замещаемые кольцевые атомы на A₁. Два соседних R_A на А₁ вместе с кольцевыми атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл.

Z₁, предпочтительно, представляет собой -N(R_B)-, такой как -NH- или -N(C₁-C₆-алкил)-.

R₃ и R₄ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, предпочтительно, образуют C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, которые, необязательно, являются замещенными одним или более R_A. Неограничивающие примеры подходящих для этой цели 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов включают

или где W₅ и W₆ представляют собой независимо N или C(R_D), Q представляет собой N или C(R_D), а каждый из R_D, R₉ и R₁₁ в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или R_A. Предпочтительные примеры подходящих 5-6-членных гетероциклов включают

где каждый из R₉, R₁₀ и R₁₁ является независимо выбранным из водорода или R_A. Более предпочтительно, R₃ и R₄ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют

где каждый из R₉, R₁₀ и R₁₁ является независимо выбранным из водорода; галогена; или C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-карбоциклила или C₃-C₆-карбоциклил-С₁-C₆-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. R₉, весьма предпочтительно, является выбранным из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-карбоциклила (например, C₃-C₆-циклоалкила) или C₃-C₆-карбоциклил-С₁-C₆-алкила (например, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₆-алкила), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R₁₀ и R₁₁ представляют собой водород.

R₁ может представлять собой, без ограничений, водород или C₁-C₆-алкил. Предпочтительно, R₁ представляет собой водород.

Х₁ является, предпочтительно, выбранным из -CH₂-, -O- или -S-.

R₇ может быть выбранным, без ограничения, из C₅-C₆-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и, необязательно, он является замещенным одним или более R_A. Предпочтительно, R₇ представляет собой фенил и, необязательно, является замещенным одним или более R_A (например, -N(R_SR_S'), такие как -NH₂ или -NH(C₁-C₆-алкил)).

A₂ может быть выбранным, без ограничения, из C₅-C₁₀-карбоциклов или 5-10-членных гетероциклов и, необязательно, он является замещенным одним или более R_A. Предпочтительно, A₂ является выбранным из C₅-C₆-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и, необязательно, он является замещенным одним или более R_A. Два соседних R_A на А₂ вместе с кольцевыми атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл. Неограничивающие примеры подходящих A₂ включают фенил, пиразинил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиазолил, индолил, инденил, нафталинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, циннолинил, хиназолинил или фталазинил, каждый из которых, необязательно, является замещенным одним или более R_A. В качестве неограничивающего примера А₂ представляет собой

где Х представляет собой O, S или N(R_B). T и R₂ могут быть присоединенными к A₂ через любые два замещаемых кольцевых атома на А₂. Например, A₂ может представлять собой

R₂ может представлять собой -N(R_B)C(O)C(R₅R₆)N(R₈)-T-R_D, где R₅ представляет собой R_C (например, водород), а R₆ и R₈ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, является замещенным одним или более R_A. R₆ и R₈ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать, без ограничения,

каждый из которых, необязательно, является независимо замещенным одним или более R_A, где n равно 0, 1 или 2, а m равно 1 или 2. Два соседних R_A вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл.

-T-R_D, предпочтительно, представляет собой -C(O)-L_S'-R₁₂ или -C(O)-L_S'-M'-L_S''-R₁₂, где R₁₂ представляет собой (i) водород, (ii) C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил или C₂-C₆-алкинил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы, или (iii) C₃-C₁₀-карбоциклил или 3-10-членный гетероциклил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. -T-R_D может также представлять собой, без ограничения, -L_S-(C₃-C₁₀-карбоциклил) или -L_S-(3-10-членный гетероциклил), где каждый из указанных C₃-C₁₀-карбоциклила и 3-10-членного гетероциклила является независимо замещенным одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. В дополнение к этому, -T-R_D может представлять собой, без ограничения, -L_S-R_E, -C(O)-L_S-R_E, -C(O)O-L_S-R_E.

Предпочтительно, R₂ представляет собой

где n равно 0, 1 или 2, m равно 1 или 2, а k равно 0, 1, 2, 3 или 4. Два соседних R_A вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл. R₁₂ может представлять собой, без ограничения, -L_T-N(R_B)-L_TT-R_E, -L_T-N(R_B)C(O)-L_TT-R_E или -L_T-N(R_B)C(O)-L_TT-R_E, где каждый из L_T и L_TT является независимо выбранным из (i) связи или (ii) C₁-C₆-алкилена, C₂-C₆-алкенилена или C₂-C₆-алкинилена, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, C₃-C₁₀-карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Предпочтительно, R₁₂ представляет собой -L_T-N(R_B)-L_TT-R_S, -L_T-N(R_B)C(O)-L_TT-R_S или -L_T-N(R_B)C(O)-L_TT-R_S, где L_T и L_TT являются такими, как определено непосредственно выше. R₁₂ может также представлять собой, без ограничения, -L_S-R_E, такой как -L_S-O-R_S, -L₁₃-S-R_S или -L_S-N(R_SR_S'). В дополнение к этому, R₁₂ может представлять собой, без ограничения, -L_S-(C₃-C₁₀-карбоциклил) или -L_S-(3-10-членный гетероциклил), где каждый из указанных C₃-C₁₀-карбоциклила и 3-10-членного гетероциклила независимо является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -O-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.

R₂ может также представлять собой

где R₅ представляет собой R_C (например, водород), а R₆ и R₈ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое, необязательно, является замещенным одним или более R_A. Например, R₆ и R₈ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать, без ограничения,

каждый из которых, необязательно, является замещенным одним или более R_A, где n равно 0, 1 или 2, а m равно 1 или 2. Два соседних R_A вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл.

-T-R_D'' может представлять собой, без ограничения, -C(O)-L_S'-R₁₂ или -C(O)-L_S'-M'-L_S''-R₁₂, где R₁₂ представляет собой (i) водород, (ii) C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил или C₂-C₆-алкинил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы или (iii) C₃-C₁₀-карбоциклил или 3-10-членный гетероциклил, каждый из которых является независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. -T-R_D'' может также представлять собой, без ограничения, -L_S-(C₃-C₁₀-карбоциклил) или -L_S-(3-10-членный гетероциклил), где каждый из указанных C₃-C₁₀-карбоциклила и 3-10-членного гетероциклила независимо является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. В дополнение к этому, -T-R_D'' может представлять собой, без ограничения, -L_S-R_E, -C(O)-L_S-R_E, -C(O)O-L_S-R_E.

Предпочтительно, R₂ представляет собой

где n равно 0, 1 или 2, m равно 1 или 2, а k равно 0, 1, 2, 3 или 4. Два соседних R_A вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл. R₁₂ может представлять собой, без ограничения, -L_T-N(R_B)-L_TT-R_E, -L_T-N(R_B)C(O)-L_TT-R_E или -L_T-N(R_B)C(O)-L_TT-R_E, где каждый из L_T и L_TT является независимо выбранным из (i) связи или (ii) C₁-C₆-алкилена, C₂-C₆-алкенилена или C₂-C₆-алкинилена, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, C₃-C₁₀-карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Предпочтительно, R₁₂ представляет собой -L_T-N(R_B)-L_TT-R_S, -L_T-N(R_B)C(O)-L_TT-R_S или -L_T-N(R_B)C(O)-L_TT-R_S, где L_T и L_TT являются такими, как определено непосредственно выше. R₁₂ может также представлять собой, без ограничения, -L_S-R_E, такой как -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S или -L_S-N(R_SR_S'). В дополнение к этому, R₁₂ может представлять собой, без ограничения, -L_S-(C₃-C₁₀-карбоциклил) или -L_S-(3-10-членный гетероциклил), где каждый из указанных C₃-C₁₀-карбоциклила и 3-10-членного гетероциклила является независимо замещенным одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.

Кроме того, R₂ может представлять собой, без ограничения, -L_K-B, где B представляет собой С₃-C₁₀-карбоцикл или 3-10-членный гетероцикл и, необязательно, является замещенным одним или более R_A. Неограничивающие примеры подходящих B включают

каждый из которых, необязательно, является замещенным одним или более R_A. Два соседних R_A вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл. Предпочтительные примеры подходящих B включают

или ,

где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, m равно 0, 1, 2 или 3, V представляет собой -C(O)- или -S(O)₂-, а R₁₂ представляет собой -R_S, -OR_S или -N(R_SR_S') и где два соседних R_A вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл. В одном примере R₂ представляет собой

где n равно 0, 1, 2, 3 или 4, а два соседних R_A вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C₅-C₆-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл.

R₂ может также представлять собой, без ограничения,

где R_D и R_D' являются независимо выбранными из (i) C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила или C₂-C₆-алкинила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; (ii) -L_S-C₃-C₁₀-карбоциклила или -L_S-(3-10-членного гетероциклила), каждый из которых, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; или (iii) -L_S-O-R_S, -L_S-S-R_S или -L_S-N(R_SR_S'). Альтернативно, R_D и R_D' могут соединяться, образуя 5-6-членный гетероцикл.

T может быть выбранным, без ограничения, из следующих фрагментов:

где k равно 1 или 2, R и R* независимо представляют собой водород или C₁-C₆-алкил, а R' и R" независимо представляют собой C₁-C₆-алкил или C₆-C₁₀-арил.

Предпочтительно, T выбирают в таблице 4, описанной ниже.

Более предпочтительно, T представляет собой -L_S-N(R_T)-L_S'- (например, -CH₂-N(R_T)-CH₂-) или -L_S-C(R_TR_T')-L_S'- (например, -CH₂-C(R_TR_T')-CH₂-). R_T представляет собой С₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил или C₂-C₆-алкинил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R_S, -S-R_S, -N(R_SR_S'), -OC(O)R_S, -C(O)OR_S, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; или R_T представляет собой С₃-C₆-карбоциклил, C₃-C₆-карбоциклил-C₁-C₆-алкил, 3-6-членный гетероциклил или (3- или 6-членный гетероциклил)-C₁-C₆-алкил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, R_S (за исключением водорода), галогена, -О-R_B, -S-R_B, -N(R_BR_B'), -OC(O)R_B, -C(O)OR_B, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. R_T' представляет собой R_A и, предпочтительно, R_T' представляет собой водород. L_S, L_S', R_A, R_B, R_B', R_S и R_S' являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения A₁ представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -Х₁-R₇ и, необязательно, является замещенным одним или более R_A; и A₂ представляет собой 5-10-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, пиразинил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиазолил, индолил, инденил, нафталинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, циннолинил, хиназолинил или фталазинил) и, необязательно, является замещенным одним или более R_A. R₃ и R₄, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл, которые, необязательно, являются замещенными одним или более R_A. Предпочтительно, A₂ представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил) и, необязательно, является замещенным одним или более R_A; A₁ представляет собой фенил, и, необязательно, является замещенным одним или более R_A; Х₁ представляет собой -CH₂-, -O- или -S-; и R₇ представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), который, необязательно, является замещенным одним или более R_A.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения W₁ и W₂ представляют собой N, а Z₁ представляет собой -N(R_B)-. Предпочтительно, Z₁ является выбранным из -NH-, -N(C₁-C₆-алкил)-, -N(C₂-C₆-алкенил)-, -N(C₂-C₆-алкинил)-, -N(C₁-C₆-галогеналкил)-, -N(C₂-C₆-галогеналкенил)- или -N(C₂-C₆-галогеналкинил)-. Более предпочтительно, Z₁ является выбранным из -NH- или -N(C₁-C₆-алкил)-.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R₃ и R₄ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют

где каждый из R₉, R₁₀ и R₁₁ является независимо выбранным из водорода или R_A. Предпочтительно, W₁ и W₂ представляют собой N, Z₁ представляет собой -N(R_B)- (например, -NH- или -N(C₁-C₆-алкил)-) и Х₁ представляет собой -CH₂-, -O- или -S-. R₇, предпочтительно, представляет собой фенил и, необязательно, является замещенным одним или более R_A. Кроме того, предпочтительно, R₁ представляет собой водород; и каждый из R₉, R₁₀ и R₁₁ является независимо выбранным из водорода; галогена; или C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-карбоциклила или C₃-C₆-карбоциклил-C₁-C₆-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Весьма предпочтительно, R₁₀ и R₁₁ представляют собой водород; и R₉ является выбранным из C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₂-C₆-алкинила, C₃-C₆-карбоциклила (например, C₃-C₆-циклоалкила) или C₃-C₆-карбоциклил-С₁-C₆-алкила (например, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₆-алкила) и, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R₃ и R₄ является независимо выбранным из водорода или R_A; и R₇ представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), который, необязательно, является замещенным одним или более R_A.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R₃ и R₄ является независимо выбранным из водорода или R_A; A₁ представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -Х₁-R₇ и, необязательно, является замещенным одним или более R_A; и A₂ представляет собой 5-10-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, пиразинил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиазолил, индолил, инденил, нафталинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, циннолинил, хиназолинил или фталазинил) и, необязательно, является замещенным одним или более R_A. Предпочтительно, A₂ представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил) и, необязательно, является замещенным одним или более R_A; A₁ представляет собой фенил и, необязательно, является замещенным одним или более R_A; Х₁ представляет собой -CH₂-, -О- или -S-; и R₇ представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), который, необязательно, является замещенным одним или более R_A. W₁ и W₂ могут представлять собой N, а Z₁ может представлять собой -N(R_B)-, такой как -NH-, -N(C₁-C₆-алкил)-, -N(C₂-C₆-алкенил)-, -N(C₂-C₆-алкинил)-, -N(C₁-C₆-галогеналкил)-, -N(C₂-C₆-галогеналкенил)- или -N(C₂-C₆-галогеналкинил)-.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения

представляет собой

или

где Х представляет собой O, S или N(R_B), а R₁₃ представляет собой R_S. Предпочтительно, R₁₃ представляет собой С₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-карбоциклил, C₃-C₆-карбоциклил-C₁-C₆-алкил, 3-6-членный гетероциклил или (3- или 6-членный гетероциклил)-C₁-C₆-алкил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или боле