Конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение

Конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

В данной заявке заявляется приоритет предварительной заявки на патент США с серийным № 61/222718, поданной 2 июля 2009 г., которая во всей своей полноте включена в данную заявку посредством ссылки.

Исследования или разработки, субсидируемые из федеральных источников

Данные отсутствуют.

Предпосылки к созданию изобретения

Опиоиды являются высокоэффективными аналгезирующими средствами, и обычно их предписывают при купировании острой и хронической боли. Их обычно также используют как средства против кашля. Однако опиоиды вызывают эйфорию, а также легко вызывают привыкание. В результате ими часто злоупотребляют, что приводит к далеко идущим социальным последствиям и оказывает серьезное воздействие на здоровье.

Из-за возможного злоупотребления желательно получить любую фармацевтическую композицию, содержащую агонист опиоида, таким образом, чтобы на практике она препятствовала злоупотреблению или предохраняла от злоупотребления лекарственным средством. Люди, незаконно употребляющие наркотики, часто пытаются обойти свойства лекарственных форм с пролонгированным высвобождением лекарственного средства путем инъекции или другого неправильного использования подобных лекарственных форм с тем, чтобы добиться немедленного высвобождения агониста опиоида.

Несмотря на их способность вызывать зависимость и возможное злоупотребление ими, морфиноподобные лекарственные препараты, в частности, кодеин, гидрокодон и оксикодон, в последние десятилетия часто предписывают для купирования жестокой острой и хронической боли. Частично это вызвано отсутствием альтернативы для ослабления жестокой боли, стойкой к действию других менее мощных аналгезирующих средств, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). В связи с этим сохраняется потребность в уменьшении возможного злоупотребления ими. К сожалению, предпринятые до настоящего времени попытки не решили данную проблему.

Гидрокодон является опиоидным аналгезирующим средством, а также противокашлевым средством и представляет собой мелкие кристаллы белого цвета или кристаллический порошок. Гидрокодон является полусинтетическим наркотическим аналгетиком, который получают из кодеина, и многие его воздействия качественно подобны действию кодеина. Его главным образом используют для облегчения умеренной или умеренно жестокой боли. Кроме того, в субаналгезирующих дозах (2,5-5 мг) его используют как противокашлевое средство в микстурах и таблетках от кашля.

Пациенты, принимающие опиоидные аналгезирующие средства, такие как гидрокодон, для ослабления боли, непроизвольно могут стать зависимыми. По мере развития толерантности к опиоидам, все большее количество лекарства требуется для облегчения боли и для хорошего самочувствия, что первоначально можно было достичь, принимая предписанную дозу. Указанное обстоятельство приводит к эскалации дозы, которая, если ее не контролировать, может быстро привести к зависимости. В некоторых случаях пациенты становились сильно зависимыми всего через тридцать дней.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении используется образование сложных ковалентных соединений (конъюгатов) опиоида гидрокодона с определенными арилкарбоновыми кислотами, с целью снижения его потенциальной способности вызывать передозировку или приводить к злоупотреблениям, за счет того, что для высвобождения активного гидрокодона требуется in vivo разрушение конъюгатов под действием ферментов или обмена веществ. В настоящем изобретении предлагаются также способы доставки гидрокодона в виде конъюгатов, которые высвобождают гидрокодон после перорального введения и препятствуют злоупотреблению им окольными путями, такими как внутривенная инъекция ("введение наркотика внутривенно") или интраназальное введение ("прием дозы порошкообразного наркотика").

В соответствии с по меньшей мере одним аспектом в настоящем изобретении предлагается композиция для замедленного/пролонгированного/управляемого высвобождения гидрокодона в виде сложного соединения, которая позволяет осуществить замедленное/пролонгированное/управляемое высвобождение гидрокодона и/или его активного метаболита, гидроморфона, в кровеносную систему человека или животного в пределах безопасного терапевтического окна путем, например, перорального приема. По меньшей мере некоторые композиции/составы по настоящему изобретению могут снижать возможность привыкания/злоупотребления и/или уменьшать другие обычные побочные эффекты, связанные с гидрокодоном и подобными ему соединениями.

В соответствии с одним аспектом в настоящем изобретении предлагается композиция, которая содержит по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты или ее производного, ее соли или их комбинации, при этом бензойная кислота или ее производное имеет следующую формулу I:

где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10. В соответствии с некоторыми аспектами бензойная кислота или ее производное представляет собой аминобензоат, гидроксибензоат, аминогидроксибензоат, его производное или их комбинацию.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается композиция, которая содержит по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты, ее производного или их комбинации.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагаются конъюгаты гидрокодона для использования с целью купирования боли, предпочтительно, от умеренной до жестокой боли, или для использования с целью уменьшить или предотвратить злоупотребление при пероральном, интраназальном или парентеральном введении лекарственного средства. В соответствии с некоторыми аспектами конъюгаты придают стойкость к злоупотреблению при пероральном, интраназальном или парентеральном введении лекарственного средства.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается по меньшей мере один конъюгат гидрокодона, который обеспечивает меньшую скорость высвобождения с течением времени и бульшую или равную величину площади под кривой (AUC) по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного гидрокодона за тот же самый интервал времени. В соответствии с другими аспектами конъюгат гидрокодона показывает меньшую изменчивость фармакокинетического профиля при пероральном введении по сравнению с неконъюгированным гидрокодоном. В соответствии с еще одним аспектом по меньшей мере один конъюгат дает меньше побочных эффектов по сравнению с неконъюгированным гидрокодоном, или предотвращает злонамеренное использование лекарственных средств путем как физического, так и химического манипулирования.

В соответствии с другим аспектом предлагается по меньшей мере один конъюгат в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить терапевтически биоэквивалентное значение AUC, по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного гидрокодона. В соответствии с дальнейшими аспектами предлагается по меньшей мере один конъюгат в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить терапевтически биоэквивалентное значение AUC, по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного гидрокодона, и при этом указанное количество не приводит к появлению пикового значения C_max или дает меньшее значение C_max, чем терапевтически эквивалентное количество неконъюгированного гидрокодона. В соответствии с другими аспектами предлагается по меньшей мере один конъюгат в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить терапевтически биоэквивалентное значение AUC, по сравнению с эквивалентным молярным количеством неконъюгированного гидрокодона, и при этом указанное количество не приводит к появлению эквивалентного пикового значения C_max. В соответствии с некоторыми аспектами по меньшей мере один конъюгат дает эквивалентное пиковое значение C_max при сравнении с неконъюгированным гидрокодоном.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, которое требует связывания опиоида или которое опосредуется связыванием опиоида с рецепторами опиоида пациента, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты или ее производного, ее соли или их комбинации, при этом бензойная кислота или ее производное имеет формулу I:

где

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.

В соответствии с другим аспектом по меньшей мере один конъюгат необратимо связывается с рецепторами опиоида пациента. В соответствии с еще одним аспектом по меньшей мере один конъюгат необратимо связывается с рецепторами опиоида пациента, не оказывая при этом угнетающего воздействия на ЦНС.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, которое требует ингибирования связывания опиоида или которое опосредуется ингибированием связывания опиоида с рецепторами опиоида пациента, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты или ее производного, ее соли или их комбинации, при этом бензойная кислота или ее производное имеет формулу I:

где

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.

В соответствии с некоторыми аспектами в настоящем изобретении предлагается по меньшей мере один конъюгат, который обратимо ингибирует связывание опиоида с рецепторами опиоида пациента. В соответствии с другими аспектами по меньшей мере один конъюгат обратимо ингибирует связывание опиоида с рецепторами опиоида пациента, не оказывая при этом угнетающего воздействия на ЦНС.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние (такое как боль), которое можно лечить путем связывания опиоида с рецепторами опиоида пациента, при этом способ включает пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты, ее соли, ее производного или их комбинации.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние (такое как боль), которое можно лечить путем ингибирования связывания опиоида с рецепторами опиоида пациента, при этом способ включает пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты, ее соли, ее производного или их комбинации.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается фармацевтический набор реагентов, включающий определенное количество индивидуальных дозировок в упаковке, которые содержат фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одного бензоата, его соли, его производного или их комбинации, при этом бензоат имеет формулу I:

где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10. В соответствии с некоторыми аспектами указанный набор включает инструкции по использованию указанного набора реагентов в способе лечения или предотвращения симптомов отмены лекарственного средства или купирования боли у пациента-человека или пациента-животного.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается фармацевтический набор реагентов, включающий определенное количество индивидуальных дозировок в упаковке, которые содержат фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты, ее соли, ее производного или их комбинации. В соответствии с некоторыми аспектами указанный набор дополнительно включает инструкции по использованию указанного набора в способе лечения или предотвращения симптомов отмены лекарственного средства или купирования боли у пациента-человека или пациента-животного.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается композиция, содержащая по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты, ее производного или их комбинации.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты, ее производного или их комбинации, где по меньшей мере одна гетероарилкарбоновая кислота выбрана из формулы II, формулы III и формулы IV:

где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10. В соответствии с некоторыми аспектами по меньшей мере одна гетероарилкарбоновая кислота является производным пиридина.

В соответствии с некоторыми аспектами в настоящем изобретении предлагается по меньшей мере один конъюгат, который предотвращает злонамеренное использование лекарственных средств путем как физического, так и химического манипулирования.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, которое требует связывания опиоида или которое опосредуется связыванием опиоида с рецепторами опиоида пациента, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, которое требует связывания опиоида или которое опосредуется связыванием опиоида с рецепторами опиоида пациента, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты, где гетероарилкарбоновая кислота выбрана из формулы II, формулы III и формулы IV, где формула II, формула III и формула IV имеют следующие структуры:

где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, которое требует связывания опиоида или которое опосредуется связыванием опиоида с рецепторами опиоида пациента, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной никотиновой кислоты, ее производного или их комбинации.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, которое требует ингибирования связывания опиоида или которое опосредуется ингибированием связывания опиоида с рецепторами опиоида пациента, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты. В соответствии с некоторыми аспектами гетероарилкарбоновая кислота выбрана из формулы II, формулы III и формулы IV, где формула II, формула III и формула IV имеют следующие структуры:

где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, которое требует ингибирования связывания опиоида или которое опосредуется ингибированием связывания опиоида с рецепторами опиоида пациента, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной никотиновой кислоты, ее производного или их комбинации.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается фармацевтический набор реагентов, включающий определенное количество индивидуальных дозировок в упаковке, которые содержат фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата гидрокодона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты, ее производного или их комбинации, где гетероарилкарбоновая кислота выбрана из формулы II, формулы III и формулы IV, где формула II, формула III и формула IV имеют следующие структуры:

где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10. В соответствии с некоторыми аспектами указанный набор дополнительно включает инструкции по использованию указанного набора в способе лечения или предотвращения симптомов отмены лекарственного средства или купирования боли у пациента-человека или пациента-животного.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается пролекарство, включающее по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты или производного бензойной кислоты, ее соли или их комбинации, при этом бензойная кислота или производное бензойной кислоты имеет следующую формулу I:

где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагается пролекарство, включающее по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты, производного бензойной кислоты или их комбинации.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается пролекарство, включающее по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты, ее производного или их комбинации. В соответствии с некоторыми аспектами пролекарство включает по меньшей мере одну гетероарилкарбоновую кислоту, выбранную из формулы II, формулы III и формулы IV, где формула II, формула III и формула IV имеют следующие структуры:

где X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.

В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предлагается пролекарство, включающее по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной никотиновой кислоты, ее производного или их комбинации.

В соответствии с некоторыми аспектами пролекарство включает аминобензоат, гидроксибензоат, аминогидроксибензоат, его производное или их комбинации.

В соответствии с некоторыми аспектами по меньшей мере один конъюгат обратимо связывается с рецепторами опиоида пациента. В соответствии с другими аспектами по меньшей мере один конъюгат обратимо связывается с рецепторами опиоида пациента, не оказывая при этом угнетающего воздействия на ЦНС. В соответствии с другим аспектом по меньшей мере один конъюгат препятствует или уменьшает по меньшей мере один вызывающий запор побочный эффект неконъюгированного гидрокодона.

Краткое описание нескольких типов чертежей

Фигура 1. Химические структуры гидроксибензойных кислот и производных гидроксибензойных кислот, используемых с целью получения конъюгатов по настоящему изобретению.

Фигура 2. Химические структуры аминобензойных кислот для использования с целью получения конъюгатов по настоящему изобретению.

Фигура 3. Химические структуры аминогидроксибензойных кислот для использования с целью получения конъюгатов по настоящему изобретению.

Фигура 4. Фигура 4A представляет собой таблицу типичных лекарственных форм гидрокодона и диапазонов доз, а фигура 4B представляет собой таблицу типичных лекарственных форм гидрокодона, которые используют в сиропах от кашля.

Фигура 5. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC (бензоат-гидрокодон), YYFFI-HC (Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile-гидрокодон) и дигликолят-HC, с течением времени после перорального введения крысам.

Фигура 6. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме активного метаболита, гидроморфона, с течением времени после перорального введения Bz-HC, YYFFI-HC и дигликолят-HC крысам.

Фигура 7. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC и адипат-HC, с течением времени после интраназального введения крысам.

Фигура 8. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме активного метаболита, гидроморфона, с течением времени после интраназального введения Bz-HC и адипат-HC крысам.

Фигура 9. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC, никотинат-HC и гидрокодон·BT, с течением времени после перорального введения крысам.

Фигура 10. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме активного метаболита, гидроморфона, с течением времени после перорального введения Bz-HC, никотинат-HC и гидрокодон·BT крысам.

Фигура 11. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC, 2-ABz-HC и гидрокодон·BT, с течением времени после перорального введения крысам.

Фигура 12. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме активного метаболита гидрокодона с течением времени после перорального введения Bz-HC, 2-ABz-HC и гидрокодон·BT крысам.

Фигура 13. Диаграммы синтеза конъюгатов гидрокодона. На фигуре 13A приведен синтез бензоата гидрокодона. На фигуре 13B приведен синтез никотината гидрокодона (никотиновая кислота). На фигуре 13C приведен синтез 2-аминобензоата гидрокодона. На фигуре 13D приведен синтез салицилата гидрокодона.

Фигура 14. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме исходного Bz-HC, активного метаболита гидроморфона и гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC, с течением времени после перорального введения крысам.

Фигура 15. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC и гидрокодон·BT, с течением времени после перорального введения собакам.

Фигура 16. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме активного метаболита, гидроморфона, с течением времени после перорального введения Bz-HC и гидрокодон·BT собакам.

Фигура 17. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме исходного Bz-HC и гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC, с течением времени после перорального введения собакам.

Фигура 18. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме исходного Bz-HC, активного метаболита, гидроморфона, и гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC, с течением времени после внутривенного введения крысам в количестве 0,30 мг/кг.

Фигура 19. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме гидрокодона, высвободившегося из Bz-HC, с течением времени после перорального введения крысам для шести различных дозировок.

Фигура 20. График фармакокинетического профиля концентраций в плазме активного метаболита, гидроморфона, с течением времени после перорального введения Bz-HC крысам для шести различных дозировок.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются композиции, содержащие арилкарбоновые кислоты, химически связанные с гидрокодоном (морфинан-6-он, 4,5-альфа-эпокси-3-метокси-17-метил), с получением новых пролекарств и композиций гидрокодона. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения химическая связь между указанными двумя фрагментами может быть образована путем взаимодействия C-6 енольного таутомера гидрокодона с активированной карбоксильной группой арилкарбоновой кислоты с получением енол-сложноэфирного конъюгата.

Следует понимать, что используемый термин "опиоид" включает любое лекарственное средство, которое активирует рецепторы опиоида, находящиеся в мозге, спинном мозге и кишечнике. Существуют четыре обширных класса опиоидов: встречающиеся в природе алкалоиды опия, такие как морфин (прототип опиоида), кодеин и тебаин; эндогенные опиоидные пептиды, такие как эндорфины; полусинтетические опиоиды, такие как героин, оксикодон и гидрокодон, которые получают путем модификации природных алкалоидов опия и которые имеют сходные химические структуры; и чисто синтетические вещества, такие как фентанил и метадон, которые получают не из опия и которые могут иметь химические структуры, абсолютно отличные от алкалоидов опия. Дополнительными примерами опиоидов являются гидроморфон, оксиморфон, метадон, леворфанол, дигидрокодеин, меперидин, дифеноксилат, суфентанил, алфентанил, пропоксифен, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, бупренорфин, мептазинол, дезоцин и их фармацевтически приемлемые соли.

Следует понимать, что используемый термин "гидрокодон" включает полусинтетический наркотический аналгетик и противокашлевое средство, который получают из кодеина и многие действия которого качественно аналогичны действию кодеина. Его обычно используют для облегчения умеренной и умеренно жестокой боли. Торговые названия включают Anexsia™, Hycodan™, Hycomine™, Lorcet™, Lortab™, Norco™, Tussionex™, Tylox™ и Vicodin™. Настоящее изобретение охватывает другие солевые формы гидрокодона, такие как битартрат гидрокодона, и полимерные смеси гидрокодона с пролонгированным высвобождением содержимого.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются связанные с гидрокодоном карбоновые кислоты, в которых карбоксильные группы непосредственно соединены с арильным фрагментом. Карбоновые кислоты, у которых карбоксильные группы непосредственно соединены с арильным фрагментом, включают бензоаты и гетероарилкарбоновые кислоты.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной бензойной кислоты или производного бензойной кислоты, ее соли или их комбинации. Бензоаты распространены в природе и, например, включают, однако этим не ограничиваясь, аминобензоаты (в частности, аналоги антраниловой кислоты, такие как фенаматы), аминогидроксибензоаты и гидроксибензоаты (например, аналоги салициловой кислоты).

Бензойная кислота и производные бензойной кислоты по настоящему изобретению имеют следующую общую структуру:

где X, Y и Z могут быть независимо любой комбинацией H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо могут быть любыми из следующих групп: Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q могут независимо обозначать либо 0, либо 1.

Подходящие гидроксибензойные кислоты можно найти на фигуре 1 и они включают, однако этим не ограничиваясь, бензойную кислоту, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), 3-гидроксибензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, 6-метилсалициловую кислоту, o,м,п-крезотиновую кислоту, анакардиновые кислоты, 4,5-диметилсалициловую кислоту, o,м,п-окси-парацимолкарбоновую кислоту, дифлузинал, o,м,п-анисовую кислоту, 2,3-дигидробензойную кислоту (2,3-DHB), α,β,γ-резорциновую кислоту, протокатеховую кислоту, гентизиновую кислоту, пиперониловую кислоту, 3-метоксисалициловую кислоту, 4-метоксисалициловую кислоту, 5-метоксисалициловую кислоту, 6-метоксисалициловую кислоту, 3-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 4-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 5-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, ванилиновую кислоту, изованилиновую кислоту, 5-гидрокси-3-метоксибензойную кислоту, 2,3-диметоксибензойную кислоту, 2,4-диметоксибензойную кислоту, 2,5-диметоксибензойную кислоту, 2,6-диметоксибензойную кислоту, вератровую кислоту (3,4-диметоксибензойную кислоту), 3,5-диметоксибензойную кислоту, галловую кислоту, 2,3,4-тригидроксибензойную кислоту, 2,3,6-тригидроксибензойную кислоту, 2,4,5-тригидроксибензойную кислоту, 3-O-метилгалловую кислоту (3-OMGA), 4-O-метилгалловую кислоту (4-OMGA), 3,4-O-диметилгалловую кислоту, сиреневую кислоту, 3,4,5-триметоксибензойную кислоту.

Подходящие аминобензойные кислоты приведены на фигуре 2 и они включают, однако этим не ограничиваясь, антраниловую кислоту, 3-аминобензойную кислоту, 4,5-диметилантраниловую кислоту, N-метилантраниловую кислоту, N-ацетилантраниловую кислоту, фенамовые кислоты (например, толфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту), 2,4-диаминобензойную кислоту (2,4-DABA), 2-ацетиламино-4-аминобензойную кислоту, 4-ацетиламино-2-аминобензойную кислоту, 2,4-диацетиламинобензойную кислоту.

Подходящие аминогидроксибензойные кислоты включают, однако этим не ограничиваясь, 4-аминосалициловую кислоту, 3-гидроксиантраниловую кислоту и 3-метоксиантраниловую кислоту.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция включает бензоатный конъюгат, включающий по меньшей мере один гидрокодон, связанный по меньшей мере с одной бензойной кислотой или производным бензойной кислоты, ее солью или их комбинацией.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения бензоаты включают множество аналогов бензойной кислоты, бензоатные производные, имеющие гидроксильные группы или аминогруппы, или комбинации обоих указанных групп. Функциональные гидроксильные группы и аминогруппы могут присутствовать в их свободной форме или же они могут быть закрыты другим химическим фрагментом, предпочтительно, однако этим не ограничиваясь, метильными или ацетильными группами. Фенильные группы могут иметь дополнительные заместители, однако общее количество заместителей может быть равно четырем или меньше, трем или меньше или двум или меньше.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения пролекарством или композицией конъюгата по настоящему изобретению является бензоат-гидрокодон, который имеет структуру:

бензоат-гидрокодон (Bz-HC)

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается пролекарство или композиция, включающая по меньшей мере один конъюгат гидрокодона и по меньшей мере одной гетероарилкарбоновой кислоты, ее производного или их комбинации. Гетероарилкарбоновая кислота может быть выбрана из формулы II, формулы III и формулы IV, где формула II, формула III и формула IV имеют следующие структуры:

В указанных формулах X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей H, O, S, NH и -(CH₂)_X-; R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, которая включает Н, алкил, алкокси, арил, алкенил, алкинил, атом галогена, галогензамещенный алкил, алкиларил, арилалкил, гетероцикл, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил; o, p, q независимо выбраны из 0 или 1; а x обозначает целое число в диапазоне от 1 до 10.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения карбоксильная группа арилкарбоновых кислот может быть присоединена непосредственно к ароматическому ядру. Настоящее изобретение включает как арильные группы, содержащие лишь атомы углерода, так и арильные группы с гетероатомами (гетероарильные группы). Арильная или гетероарильная группа, которая непосредственно присоединена к функциональной карбоксильной группе, может быть 6-членным циклом и не содержит или же содержит один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительные замещенные или незамещенные ароматические или алифатические циклы могут быть конденсированы с указанным 6-членным арильным или гетероарильным фрагментом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения арилкарбоновые кислоты могут иметь только одну свободную карбоксильную группу, а общее количество фенильных заместителей в 6-членном цикле должно быть четыре или меньше, например, 4, 3, 2 или 1.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, в зависимости от индивидуальной арилкарбоновой кислоты, которая связана с гидрокодоном, конъюгат гидрокодона может иметь нейтральную форму, форму с