Пиримидин-замещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы (или киназ)

Пиримидин-замещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы (или киназ)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 5-(9-изопропил-8-метил-2-морфолин-4-ил-9-гидро-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламину, способам его получения, фармацевтическим композициям, содержащим данное соединение, а также к применению этого соединения для лечения некоторых нарушений или состояний, связанных с киназами.

Поиск ингибиторов киназ представляет собой плодотворную почву для создания веществ, применяемых в фармацевтике. Киназы, также известные как фосфотрансферазы, являются ферментами, переносящими фосфатные группы от молекул-макроэргов (например, АТФ) к специфическим молекулам-мишеням (обычно называемыми субстратами) в ходе процесса, называемого фосфорилированием. Одной из наиболее многочисленных групп киназ являются киназы, которые оказывают воздействие и модифицируют активность специфических белков.

Ввиду способности ингибиторов киназ действовать в качестве фармацевтически активных соединений было проведено существенное количество исследований по выявлению соединений, обладающих наибольшей активностью в отношении этих мишеней. В области онкологии двумя наиболее важными мишенями для терапевтических соединений являются киназы mTOR и PI3. В качестве примера исследования в этой области можно привести заявку PCT/SG 2008/000379, в которой раскрыты соединения, обладающие активностью в отношении киназ обоих типов: mTOR и PI3.

Соединения, ингибирующие одновременно оба типа киназ (mTOR и PI3), могут обладать сильной анти-пролиферативной, анти-ангиогенной и противораковой активностью, поскольку воздействуют на путь PDK/Akt/mTOR в нескольких местах. В настоящее время впервые проводят исследования ряда ингибиторов данного типа в клинических условиях (например, BEZ235, XL765, GDC0941, РХ866, SF1126).

В процессе поиска наиболее подходящего в качестве потенциального лекарственного средства для того, чтобы сделать окончательный вывод о том, является ли соединение подходящим потенциальным лекарственным средством, учитывают несколько факторов. Соответственно, при исследовании потенциального соединения для дальнейшей разработки помимо его ингибиторной активности учитывают ряд свойств самого соединения. При оценке специалист в области медицинской химии рассматривает фармакологические («лекарствоподобные») свойства молекул и включает в рассмотрение такие факторы, как, например, активность соединения в отношении мишени, растворимость соединений (если они не растворимы, то обычно такие соединения являются плохими потенциальными лекарственными средствами), метаболическую активность соединения in vitro и in vivo, а также возможные побочные эффекты, которые это соединение может вызвать в организме, и пр.. Авторы настоящего изобретения идентифицировали соединение, обладающее существенно улучшенными фармакологическими свойствами в сравнении с другими соединениями в данной области.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

В дополнение к соединению формулы I описаны также варианты реализации, относящиеся к фармацевтически приемлемым солям указанного соединения, фармацевтически приемлемым N-оксидам, фармацевтически приемлемым пролекарствам, фармацевтически приемлемым метаболитам указанного соединения и фармацевтически приемлемым солям этих метаболитов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования протеинкиназы, выбранной из группы, состоящей из серин/треонин-протеинкиназы, фрагмента или комплекса, функционального эквивалента серин/треонин-протеинкиназы, а также киназы PI3, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента киназы PI3, включающему воздействие на протеинкиназу или фрагмента, комплекс или функциональный эквивалент или ко-фактор протеинкиназы эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению.

Предложенное соединение может воздействовать непосредственно и исключительно на молекулу киназы, комплекс или фрагмент киназы и ингибировать их биологическую активность. Однако известно, что данное соединение может, по меньшей мере, частично воздействовать и на ко-факторы, участвующие в процессе фосфорилирования. Известные ко-факторы киназ включают ионные группы (такие как цинк и кальций), жиры (такие как фосфатидилсерин) и диацилглицеролы.

В некоторых вариантах реализации протеинкиназа представляет собой серин/треонин-протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент серин/треонин-протеинкиназы. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкиназа представляет собой протеинкиназа mTOR или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTOR. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкинаы представляет собой протеинкиназу mTORC1, фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTORC1. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкиназы представляет собой протеинкиназу mTORC2 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTORC2.

В некоторых вариантах реализации протеинкиназа представляет собой киназу PI3, или фрагмент, комплекс, или функциональный эквивалент киназы PI3. В некоторых вариантах реализации киназа PI3, фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент киназы PI3 представляет собой PI3 класса 1 или фрагмент, комплекс или функциональный компонент PI3 класса 1.

В одном варианте реализации способа обработки одной или более протеинкиназ соединением включает введение указанного соединения животному, в организме которого содержатся указанные одна или более протеинкиназ.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложено применение указанного соединения для ингибирования одной или более киназ, выбранных из группы, состоящей из серин/треонин-протеинкиназы, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента серин/треонин-протеинкиназы, киназы PI3, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента киназы PI3.

В некоторых вариантах реализации протеинкиназа представляет собой серин/треонин-протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент серин/треонин-протеинкиназы. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс представляет собой протеинкиназу mTOR, фрагмент, или функциональный эквивалент протеинкиназы mTOR. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкиназы представляет собой протеинкиназу mTORC1 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTORC1. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагментом или комплекс серин/треонин-протеинкиназа представляет собой протеинкиназу mTORC2, фрагмент комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTORC2.

В некоторых вариантах реализации протеинкиназа представляет собой киназу PI3, или фрагмент, комплекс, или функциональный эквивалент киназы PI3. В некоторых вариантах реализации киназа PI3, фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент киназы PI3 представляет собой PI3 класса 1 или фрагмент, комплекс или функциональный компонент PI3 класса 1.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения у млекопитающего состояния, при котором ингибирование одной или более протеинкиназ, выбранных из группы, состоящей из серин/треонин-протеинкиназы, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента серин/треонин-протеинкиназы, киназы PI3, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента киназы PI3 предотвращает, снижает или облегчает патологию или состояние, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

В некоторых вариантах реализации протеинкиназа представляет собой серин/треонин-протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент серин/треонин-протеинкиназы. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс представляет собой протеинкиназу mTOR, фрагмент, или функциональный эквивалент протеинкиназы mTOR. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкиназы представляет собой протеинкиназу mTORC1 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTORC1. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагментом или комплекс серин/треонин-протеинкиназа представляет собой протеинкиназу mTORC2, фрагмент комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTORC2.

В некоторых вариантах реализации протеинкиназа представляет собой киназу PI3, или фрагмент, комплекс, или функциональный эквивалент киназы PI3. В некоторых вариантах реализации киназа PI3, фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент киназы PI3 представляет собой PI3 класса 1 или фрагмент, комплекс или функциональный компонент PI3 класса 1.

В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой рак. В некоторых вариантах реализации рак выбран из группы, состоящей из рака крови, такого как миелопролиферативные нарушения (идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, хронический миелоидный лейкоз), миелоидная метаплазия, миеломоноцитарный лейкоз, острый лимфотический лейкоз, острый эритробластический лейкоз, болезнь Ходжкина и не-Ходжкинская лимфома, острый Т-клеточный лейкоз, миелодипластические синдромы, заболевания плазматических клеток, волосато-клеточный лейкоз, саркома Капоши, лимфома; гинекологических видов рака, таких как карцинома груди, рак яичников, рак шейки матки, рак влагалища и половых губ, гиперплазия эндометрия; раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как карцинома толстого кишечника и прямой кишки, полипы, рак печени, желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря; рака мочевыводящих путей, такого как рак простаты, почек, мочевого пузыря, рак уретры, рак полового члена; рака кожи, такого как меланома; опухолей мозга, таких как глиобластома, нейробластома, астроцитома, олигодендроглиома, эпендиома, глиома ствола мозга, медуллобластома, менингиома; рака головы и шеи, такого как карцинома носоглотки, карцинома гортани; рака дыхательных путей, такого как карцинома легких (немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), мезотелиома; заболеваний глаз, таких как ретинобластома; заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как остеосаркома, неоплазмии опорно-двигательного аппарата, плоскоклеточная карцинома и фиброма. В других вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению может быть применено для лечения предраковых состояний или гиперплазии, включая семейный аденоматозный полипоз, аденоматозный полипоа толстой кишки, миелоидную дисплазию, дисплазию эндометрия, атипическую гиперплазию эндометрия, дисплазию шейки матки, интраэпителиальную неоплазию влагалища, доброкачественную гиперплазию простаты, папилломы гортани, старческий и солнечный кератоз, себорейный кератоз и кератоакантому.

В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой аутоиммунное или воспалительное заболевание или заболевание, поддерживаемое повышенной неоваскуляризацией. Заболевания, которые в некоторой степени относят к заболеваниям аутоиммуннной этиологии, включают следующие: острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, агаммаглобулиниемия, агранулоцитоз, аллергическая астма, аллергический энцефаломиелит, аллергический ринит, очаговая алопеция, старческая алопеция, преждевременное старение, анеритроплазия, анкилозирующий спондилит, синдром антифосфолипидных антител, аортрит, апластическая анемия, атипичный дерматит, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, болезнь Бало, Базедова болезнь, болезнь Бехчета, бронхиальная астма, синдром Кастлмана, целиакия, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, синдром Чарг-Штрауса, синдром Когана, миокардит Коксаки, болезнь Крона, кожная эозинофилия, кожная Т-клеточная лимфома, полиформная дерматическая эритема, дерматомиозит, диабетическая ретинопатия, синдром Дресслера, эпителиальная дистрофия роговицы, экземный дерматит, эндометриоз, эозинофильный фасцит, эозинофильный гастроэнтерит, буллезный эпидермолиз, гестационный пемфигоид, синдром Эванса, фиброзирующий альвеолит, гестационный пемфигоид, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь Грейвза, синдром Гиллаин-Барре, болезнь Хашимото, гемолитический-уретический синдром, герпетический кератит, ихтиоз обыкновенный, идиопатическая интерстинальная пневмония, идиопатическия тромбоцитопеническая пупрура, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Кавасаки, кератит, кератоконъюктивит, синдром Ламберта-Итона, вульгарная лейкодерма, плоский лишай, лишайные уплотнения, болезнь Лайма, линеарные IgA-заболевания, дегенерация желтого пятна, мегалобластическая анемия, болезнь Меньера, язва Мурена, болезнь Муха- Габермана, рассеянный миозит, рассеянный склероз, злокачественная миастения, некрозирующий энтероколит, нейромиелит зрительного нерва, пемфигус глаз, опсоклонус-миоклонус синдром, тироидит Орда, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, синдром Парсонейджа-Тернера, пемфигус, периодонтит, пернициозная анемия, аллергия на пыльцу, аутоиммунный полигландулярный синдром, задний увеит, первичный биллиарный цирроз, проктит, псевдомембранный колит, псориаз, эмфизема легкого, пиодермия, синдром Рейтера, обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей, ревматический полиартрит, ревматоидный артрит, саркоидоз, склерит, синдром Сезари, синдром Шегрена, системный бактериальный эндокардит, системная красная волчанка, синдром Такаясу, темпоральный артериит, синдром Толоса-Хунта, сахарный диабет первого типа, неспецифический язвенный колит, весенний катар глаз, витилиго, синдром Фогта-Койанаги-Харада и грануломатоз Вегнера. В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой эндометриоз.

В следующем аспекте изобретения предложено применение соединения согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения у животного состояния, при котором ингибирование одной или более киназ, выбранных из группы, состоящей из серин/треонин-протеинкиназы, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента серин/треонин-протеинкиназы, киназы PI3 или фрагмента, комплекса или функционального эквивалента киназы PI3, предотвращает, подавляет или облегчает патологию и симптоматику указанного состояния.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или пролекарства указанного соединения в лечении состояния при котором одной или более киназ, выбранных из группы, состоящей из серин/треонин-протеинкиназы, фрагмента, комплекса или функционального эквивалента серин/треонин-протеинкиназы, киназы PI3 или фрагмента, комплекса или функционального эквивалента киназы PI3, предотвращает, подавляет или облегчает патологию и симптоматику указанного состояния.

В некоторых вариантах реализации протеинкиназа представляет собой серин/треонин-протеинкиназу или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент серин/треонин-протеинкиназы. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс представляет собой протеинкиназу mTOR, фрагмент, или функциональный эквивалент протеинкиназы mTOR. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагмент или комплекс серин/треонин-протеинкиназы представляет собой протеинкиназу mTORC1 или фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTORC1. В некоторых вариантах реализации серин/треонин-протеинкиназа, фрагментом или комплекс серин/треонин-протеинкиназа представляет собой протеинкиназу mTORC2, фрагмент комплекс или функциональный эквивалент протеинкиназы mTORC2.

В некоторых вариантах реализации протеинкиназа представляет собой киназу PI3, или фрагмент, комплекс, или функциональный эквивалент киназы PI3. В некоторых вариантах реализации киназа PI3, фрагмент, комплекс или функциональный эквивалент киназы PI3 представляет собой PI3 класса 1 или фрагмент, комплекс или функциональный компонент PI3 класса 1.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ предотвращения или лечения пролиферативных патологий в общем.

В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой рак. В некоторых вариантах реализации рак выбран из группы, состоящей из рака крови, такого как миелопролиферативные нарушения (идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, хронический миелоидный лейкоз), миелоидная метаплазия, миеломоноцитарный лейкоз, острый лимфотический лейкоз, острый эритробластический лейкоз, болезнь Ходжкина и не-Ходжкинская лимфома, острый Т-клеточный лейкоз, миелодипластические синдромы, заболевания плазматических клеток, волосато-клеточный лейкоз, саркома Капоши, лимфома; гинекологических видов рака, таких как карцинома груди, рак яичников, рак шейки матки, рак влагалища и половых губ, гиперплазия эндометрия; раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как карцинома толстого кишечника и прямой кишки, полипы, рак печени, желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря; рака мочевыводящих путей, такого как рак простаты, почек, мочевого пузыря, рак уретры, рак полового члена; рака кожи, такого как меланома; опухолей мозга, таких как глиобластома, нейробластома, астроцитома, олигодендроглиома, эпендиома, глиома ствола мозга, медуллобластома, менингиома; рака головы и шеи, такого как карцинома носоглотки, карцинома гортани; рака дыхательных путей, такого как карцинома легких (немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), мезотелиома; заболеваний глаз, таких как ретинобластома; заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как остеосаркома, неоплазмии опорно-двигательного аппарата, плоскоклеточная карцинома и фиброма. В некоторых вариантах реализации состояние представляет собой эндометриоз.

Дополнительно предполагается, что формула (I) охватывает растворимые и нерастворимые формы соединения, где это применимо. Таким образом, каждая формула включает соединения с указанной структурой, включая гидратированные и негидратированные формы.

Эти и другие разделы настоящего изобретения представлены далее.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном описании используется ряд терминов, хорошо известных специалисту. При этом для внесения ясности будет определен ряд терминов.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют необходимую биологическую активность определенного выше соединения, и включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Пригодные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединения формулы I могут быть получены как из неорганической, так и из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, серная, фосфорная кислоты. Предпочтительными органическими кислотами являются алифатические, циклоалифатические, ароматические, гетероциклические карбоновые и сульфоновые классы органических кислот, например, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, фумаровая, малеиновая, алкилсульфокислота и арилсульфокислота. Дополнительная информация о фармацевтически приемлемых солях может быть найдена в Remington Pharmaceutical Sciences, 19^th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. В том случае, если агенты представляют собой твердые вещества для специалиста будет понятно, соединение изобретения, агенты, соли могут быть представлены в различных кристаллических или полиморфных формах, каждую из которых можно применять в рамках настоящего изобретения, и которые охватываются приведенными формулами.

Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает количество, достаточное для обеспечения благоприятных или требуемых клинических результатов. Эффективное количество можно вводить однократно или многократно. Эффективного количества обычно достаточно для смягчения, улучшения, стабилизации, обращения, замедления или устранения прогрессирования болезненного состояния.

Предполагается, что термин «функциональный эквивалент» включает варианты описанных здесь конкретных протеинкиназ. Понятно, что киназы могут иметь изоформы, причем первичные, вторичные, третичные и четвертичные структуры отдельных изоформ киназы будут отличаться от исходной киназы, однако обладают такой же биологической активность, что и протеинкиназы. Изоформы могут возникать как результат нормальных аллельных различий в популяцией и содержать мутации, такие как замена, делеция, присоединение, отрезания, удвоение аминокислот. Также в понятие «функциональный эквивалент» включены варианты, полученные на уровне транскрипции. Другие функциональные эквиваленты включают киназы, имеющие альтернативные посттрансляционные модификации, такие как гликолизирование.

Соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует улучшенные фармакологические свойства, подробно описанные ниже, по сравнению со структурно близцими соединениями в этой области.

Такого рода улучшенные свойства предполагают, что соединение согласно настоящему изобретению сможет стать подходящим выбором для фармацевтических разработок в этой области. Во-первых, изучаемое соединение согласно настоящему изобретению проявляет сравнимую, если не превосходящую, активность в ингибировании двух представляющих интерес киназ-mTOR и PI3. Активность соединения согласно настоящему изобретению в отношении PI3 выше, чем активность других исследованных соединений, и демонстрирует активность в отношении mTOR которая сравнима с активностью других исследованных соединений, а также характеризуется пригодным для терапевтического применения уровнем.

Несмотря на то, что тесты по определению ферментативной активности показывают, что практически все соединения, взятые для, обладали приемлемым уровнем активности, в дальнейших тестах выявили ряд соединений, которые были исключены как непригодные для дальнейших фармацевтических разработок или по иным причинам. Так, например, соединение согласно настоящему изобретению имело умеренную растворимость в воде (178 мкМ), определяющей то, что из соединения согласно настоящему изобретению может быть приготовлен фармацевтический состав, усваивающийся при пероральном введении, тогда как ряд взятых для сравнения соединений не продемонстрировали приемлемой растворимости. Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует сочетание высокой активности и хороших характеристик растворимости.

Из соединений, которые продемонстрировали сочетание активности и растворимости, соединение согласно настоящему изобретению было лучшим по показателям метаболической стабильности. Соединение продемонстрировало высокую стабильность исследованиях с микросомами печени человека, его указывает на достаточную устойчивость к разрушению в физиологической среде. Напротив, другие соединения, обладающий активностью и растворимостью, не продемонстрировали даже близкой стабильности. Поскольку соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует уникальное сочетание активности, растворимости и стабильности, это делает его превосходным кандидатным лекарственным средством по сравнению с другими взятыми для сравнения известными соединениями несмотря на видимую структурную схожесть этих соединений.

Соединение согласно настоящему изобретению обладает способностью ингибировать активность некоторых протеинкиназ. Способность ингибировать активность киназ может быть результатом того, что соединение согласно настоящему изобретению действует непосредственно и направленно на молекулу киназы и ингибирует ее активность. Однако следует понимать, что соединение может также действовать частично на ко-факторы киназ в процессе их участия в фосфорилировании. Соединение возможно обладает активностью в отношении протеинкиназ PI3 или фрагментов, комплексов или функциональных эквивалентов протеинкиназ PI3. Данное соединение возможно обладает активностью в отношении серин/треонин-протеинкиназ, таких как mTOR или их фрагментов, комплексов или функциональных эквивалентов.

Ингибирование протеинкиназ может быть осуществлено любыми известными в этой области способами. Например, если нужно осуществить ингибирование протеинкиназы in vitro, то в раствор, содержащий очищенный фермент-киназу, добавляют подходящее количество соединения согласно настоящему изобретению. В условиях, когда необходимо осуществить ингибирование активности протеинкиназ у млекопитающего, ингибирование киназ обычно включает введение соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему, имеющему эту киназу.

Соответственно соединение согласно настоящему изобретению может найти широкий спектр применений, в котором может быть использована его способность ингибировать протеинкиназы указанных выше типов. Например, соединения можно применять для ингибирования серин/треонин протеинкиназ. Соединения можно применять для лечения или предотвращения у млекопитающих состояний, при которых ингибирование протеинкиназ и/или их ко-факторов предотвращает, уменьшает или облегчает патологию или симптоматику патологий.

Предложенное соединение может можно применять для лечения пролиферативных заболеваний. Примером таких заболеваний является рак. Ожидается, что соединение будет обладать способностью лечить как твердые, так и жидкие опухоли. В некоторых вариантах реализации виды рака, которые можно лечить соединением согласно настоящему изобретению, представляют собой солидные опухоли и рак крови.

В настоящем описании, термин «рак» является общим термином, который охватывает огромное число состояний, характеризующихся неконтролируемым анормальным ростом клеток. Ожидается, что соединение согласно настоящему изобретению можно будет применять для лечения различных видов рака, включающя, в качестве неограничивающих примеров, рак костей, опухоли мозга и ЦНС, рак груди, рак толстой кишки, рак эндокринной железы, включающий адренокортикальную карциному, рак поджелудочной железы, рак гипофиза, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак тимуса, рак желудочно-кишечного тракта, рак печени, рак общего печеночного протока, карциноидная опухоль желудочно-кишечного тракта, рак желчного пузыря, рак мочеполовой системы, рак половой системы, рак головы и шеи, лейкемии, миеломы, болезни крови, рак легких, лимфомы, рак глаз, рак кожи, саркомы мягких тканей, зрелые саркомы мягких тканей, саркома Капоши, рак мочевой системы.

Примеры рака, который можно лечить соединением согласно настоящему изобретению, включает рак крови, такой как миелопролиферативные нарушения (идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, хронический миелоидный лейкоз), миелоидная метаплазия, миеломоноцитарный лейкоз, острый лимфотический лейкоз, острый эритробластический лейкоз, болезнь Ходжкина и не-Ходжкинская лимфома, острый Т-клеточный лейкоз, миелодипластические синдромы, заболевания плазматических клеток, волосато-клеточный лейкоз, саркома Капоши, лимфома; гинекологических видов рака, таких как карцинома груди, рак яичников, рак шейки матки, рак влагалища и половых губ, гиперплазия эндометрия; раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как карцинома толстого кишечника и прямой кишки, полипы, рак печени, желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря; рака мочевыводящих путей, такого как рак простаты, почек, мочевого пузыря, рак уретры, рак полового члена; рака кожи, такого как меланома; опухолей мозга, таких как глиобластома, нейробластома, астроцитома, олигодендроглиома, эпендиома, глиома ствола мозга, медуллобластома, менингиома; рака головы и шеи, такого как карцинома носоглотки, карцинома гортани; рака дыхательных путей, такого как карцинома легких (немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), мезотелиома; заболеваний глаз, таких как ретинобластома; заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как остеосаркома, неоплазмии опорно-двигательного аппарата, плоскоклеточная карцинома и фиброма. Соединение согласно настоящему изобретению можно также применять для лечения предраковых состояний или гиперплазии, включая семейный аденоматозный полипоз, аденоматозный полипоз толстой кишки, миелоидную дисплазию, дисплазию эндометрия, атипическую гиперплазию эндометрия, дисплазии шейки матки, интраэпителиальную неоплазию влагалища, доброкачественную гиперплазию простаты, папилломы гортани, старческий и солнечный кератоз, себорейный кератоз и кератоакантомы.

Также ожидается, что соединение согласно настоящему изобретению будет применимо в лечении аутоиммунных или воспалительных заболеваний, а заболеваний, поддерживаемых повышенной неоваскуляризацией. Заболевания, которые в некоторой степени относят к заболеваниям аутоиммуннной этиологии, включают следующие: острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, агаммаглобулиниемия, агранулоцитоз, аллергическая астма, аллергический энцефаломиелит, аллергический ринит, очаговая алопеция, старческая алопеция, преждевременное старение, анеритроплазия, анкилозирующий спондилит, синдром антифосфолипидных антител, аортрит, апластическая анемия, атипичный дерматит, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, болезнь Бало, Базедова болезнь, болезнь Бехчета, бронхиальная астма, синдром Кастлмана, целиакия, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, синдром Чарг-Штрауса, синдром Когана, миокардит Коксаки, болезнь Крона, кожная эозинофилия, кожная Т-клеточная лимфома, полиформная дерматическая эритема, дерматомиозит, диабетическая ретинопатия, синдром Дресслера, эпителиальная дистрофия роговицы, экземный дерматит, эндометриоз, эозинофильный фасцит, эозинофильный гастроэнтерит, буллезный эпидермолиз, гестационный пемфигоид, синдром Эванса, фиброзирующий альвеолит, гестационный пемфигоид, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь Грейвза, синдром Гиллаин-Барре, болезнь Хашимото, гемолитический-уретический синдром, герпетический кератит, ихтиоз обыкновенный, идиопатическая интерстинальная пневмония, идиопатическия тромбоцитопеническая пупрура, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Кавасаки, кератит, кератоконъюктивит, синдром Ламберта-Итона, вульгарная лейкодерма, плоский лишай, лишайные уплотнения, болезнь Лайма, линеарные IgA-заболевания, дегенерация желтого пятна, мегалобластическая анемия, болезнь Меньера, язва Мурена, болезнь Муха-Габермана, рассеянный миозит, рассеянный склероз, злокачественная миастения, некрозирующий энтероколит, нейромиелит зрительного нерва, пемфигус глаз, опсоклонус-миоклонус синдром, тироидит Орда, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, синдром Парсонейджа-Тернера, пемфигус, периодонтит, пернициозная анемия, аллергия на пыльцу, аутоиммунный полигландулярный синдром, задний увеит, первичный биллиарный цирроз, проктит, псевдомембранный колит, псориаз, эмфизема легкого, пиодермия, синдром Рейтера, обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей, ревматический полиартрит, ревматоидный артрит, саркоидоз, склерит, синдром Сезари, синдром Шегрена, системный бактериальный эндокардит, системная красная волчанка, синдром Такаясу, темпоральный артериит, синдром Толоса-Хунта, сахарный диабет первого типа, неспецифический язвенный колит, весенний катар глаз, витилиго, синдром Фогта-Койанаги-Харада и грануломатоз Вегнера. В некоторых вариантах реализации патологией является эндометриоз.

Соединение согласно настоящему изобретению можно также применять для изготовления лекарственных средств для лечения у млекопитающего состояния, при этом ингибирование протеинкиназ может предотвращать, снижать или облегчать патологию и симптоматику состояния. Соединение согласно настоящему изобретению можно также применять для изготовления лекарственных средств для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с киназами.

Введение соединения формулы I согласно настоящему изобретению можно осуществлять с использованием любого приемлемого энтерального пути введения, такого как пероральное или ректальное, или парентерального введения, такого как подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное. Инъекция может быть болюсной или посредством постоянной или дискретной инфузии. Как правило, активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель или растворитель в количестве, необходимом для получения пациентом эффективного терапевтического количества. В различных вариантах реализации ингибирующее соединение может быть избирательно токсично или более токсично для быстро пролиферирующих клеток, например по сравнению с нормальными клетками.

При применении соединения согласно настоящему изобретению его можно вводить в любых формах и видах, обеспечивающих биодоступность соединения. Специалист в области получения составов может легко выбрать подходящую форму и вид введения, в зависимости от определенных характеристик выбранного соединения, патогенеза, стадии патогенеза и других значимых обстоятельств. Дополнительную информацию можно найти в «Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19^th edition, Mack Publishing Co. (1995).

Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в форме фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, растворителем или вспомогательным веществом. Соединение согласно настоящему изобретению, эффективное само по себе, обычно назначают в форме фармацевтически приемлемых солей, поскольку эти формы обычно более стабильны, легче кристаллизуются и имеют повышенную растворимость.

Однако, настоящее соединение обычно используют в форме фармацевтических композиций, которые составляют в зависимости от способа введения. Поэтому в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или вспомогательное вещество. Композиции составляют в соответствии способами, известными в этой области.

В других вариантах реализации изобретения предложена фармацевтическая упаковка или набор, содержащая одну или более емкостей, содержащих один или более компонентов фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В такой упаковке или наборе возможно находится емкость, содержащая единичную дозу вещества (веществ). Набор может содержать композицию, состоящую действующее вещество, либо виде концентрата (включая лиофилизированные концентраты), которые можно разбавлять перед применением, а также готовые к применению концентраты, при этом емкость включают одну или более доз. Для удобства в наборе единичная доза может быть помещена в стерильные виалы для непосредственного использования врачом, при этом виалы содержат необходимое количество вещества (веществ). К такому контейнеру (контейнерам) могут быть предложены различные письменные материалы, такие как инструкция по медицинскому применению или информация об использовании и реализации фармацевтических и биологических продуктов для применения у человека.

Соединение согласно настоящему изоб