Лантибиотические карбоксиамидные производные с усиленной антибактериальной активностью

Лантибиотические карбоксиамидные производные с усиленной антибактериальной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается новых амидных производных лантибиотика 97518 и их применения в качестве антибиотика.

Уровень техники

Соединения, называемые лантибиотиками, представляют собой пептиды, отличающиеся присутствием в них аминокислот лантионина и/или 3-метиллантионина (H.G. Sahl and G.Bierbaum. Lantibiotics: biosynthesis and biological activities of uniquely modified peptides from gram-positive bacteria- Ann. Rev. Microbiol. 52 (1998) 41-79). Таким образом, термин лантибиотик отображает структурную особенность этих соединений и необязательно обозначает их общее возможное применение. Действительно, некоторые лантибиотики обладают антибактериальной активностью, тогда как другие полностью лишены этой активности. Среди лантибиотиков, обладающих антибактериальной активностью, особое значение имеют такие, которые являются активными против метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), которые могут представлять значительный интерес для медицины. Все лантибиотики, обладающие антибактериальной активностью, описанные к настоящему времени, обеспечивают свое действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки посредством связывания ключевого интермедиата образования пептидогликана.

Антибактериальные лантибиотики могут быть условно разделены на две группы на основании их структур: лантибиотики типа А обычно представляют собой вытянутые амфифильные пептиды, тогда как лантибиотики типа В являются компактными и глобулярными (McAuliffe, R.P. Ross and С.Hill. Lantibiotics: structure, biosynthesis and mode of action- FEMS Microb. Rev. 25(2001) 285-308). Низин является типичным представителем лантибиотиков типа А, тогда как актагардин и мерсацидин принадлежат к подклассу лантибиотиков типа В. Очень важно отметить, что, несмотря на различия в форме и первичной структуре, как лантибиотики низинового типа, так и лантибиотики марсацидинового типа взаимодействуют с липидом II - мембраносвязанным предшественником пептидогликана. Более того, хотя спектр антибиотической активности обычно ограничен грамположительными бактериями, индивидуальные члены подклассов А и В значительно различаются по своей эффективности. В целом, структурные элементы, ответственные за повышенное связывание мишени и/или за усиленную антибактериальную активность у лантибиотиков изучены слабо.

Традиционно лантибиотики выделяются, главным образом, из представителей порядка Firmicutes (низшие G-C грамположительные бактерии) и всего несколько лантибиотиков было описано для Actinomycetales, порядка, который лучше всего известен своей способностью продуцировать большое количество других антибиотиков. Актагардин и недавно описанные антибиотики 107891 (Патент ЕР 03016306.7; Chemistry and Biology 2008, 15, 22-31) и 97518 (Патент ЕР 14811986А1; Biochemistry 2007, 46, 5884-5895) являются представителями лантибиотиков, продуцируемых Actinomycetales. В частности, новый антибиотик 97518 продуцируется Planomonospora sp.DSM 14920 и, как было показано, ингибирует биосинтез клеточной стенки у бактерий (Патент ЕР 14811986А1; Biochemistry 2007, 46, 5884-5895). На основании его глобулярной структуры, лантибиотик 97518 был отнесен к мерсацидиновой подгруппе лантибиотиков типа В (Biochemistry 2007, 46, 5884-5895). Лантибиотик 97518 активен in vitro против MRSA, стрептококков и энтерококков. S.aureus может вызывать опасные для жизни инфекции, и штаммы MRSA имеют важное клиническое значение, поскольку они являются устойчивыми ко всем пенициллинам и цефалоспоринам, а также к многим другим антибиотикам; кроме того, они могут легко передаваться от пациента к пациенту, вызывая вспышки инфекции с серьезными последствиями для учреждений здравоохранения. Ванкомицин-устойчивые энтерококки (VRE) начинают рассматриваться как важные получаемые в больницах патогены, ответственные за тяжелые инфекции человека (такие как эндокардит, менингит и сепсис), создающие растущие терапевтические проблемы (Y. Cetinkaya, P. Falk and C.G. Mayhall. Vancomycin-resistant enterococci-Clin. Microbiol Rev. 13 (2000) 686-707; L.B. Rice. Emergence of vancomycin-resistant enterococci. Emerg. Infec. Dis. 7 (2001) 183-7). Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis представляют собой известные важные патогены человека. Они являются обычной причиной инфекций, дыхательных путей, в частности, отита среднего уха у детей и инфекций нижних дыхательных путей у более старшего поколения. М. catarrhalis и S. pneumoniae недавно были признаны самыми распространенными патогенами дыхательных путей (М.С. Enright and H. McKenzy. Moraxella (Branhamella) catarrhalis- Clinical and molecular aspect of a rediscovered pathogen. J. Med. Microbiol. 46 (1997) 360-71). Однако, несмотря на его интересный антибактериальный спектр, лантибиотик 97518 обладает только умеренной активностью против важных патогенов человека и животных с минимальными ингибиторными концентрациями (minimal inhibitory concentrations, MIC) в диапазоне от 0,25 до > 128 мкг/мл.

Варианты и/или производные встречающихся в природе антибиотиков популярны уже длительное время и могут быть пригодными для медицины. Они могут быть получены путем химического синтеза или путем модификации натурального продукта, но большинство структурных вариантов встречающихся в природе антибиотиков имеют тенденцию к потере или к значительному ослаблению их антибактериальной активности. Это полностью относится и к области лантибиотиков, для которых взаимосвязь структура-активность (structure-activity relationships, SAR) исследована слабо в отсутствие молекулярных деталей, касающихся взаимодействий антибиотик-мишень. Кроме того, вероятно в антибактериальную активность вносят свой вклад и другие факторы, такие как скорость диффузии соединения к мишени после пересечения толстого пептидогликанового слоя и возможные взаимодействия с полярными, заряженными и гидрофобными группами, присутствующими на защитной наружной поверхности бактериальной клетки. Дополнительным элементом, вносящим свой вклад в непредсказуемость модификаций лантибиотиков, является существование неродственных соединений, обладающих сходным механизмом действия, что делает невозможным использование выводов, сделанных на основании исследований SAR для одного подтипа, в отношении другого типа лантибиотиков.

Было установлено, что структура лантибиотика 97518 представлена формулой (I) (Castiglione et al. 2007), что означает его принадлежность к лантибиотикам подкласса В.

ФОРМУЛА I

Проверка описанной первичной структуры 97518 продемонстрировала сходство с антибиотиком типа низина, эта структура может быть усилена некоторыми тиоэфирными связями. Настоящее изобретение описывает новые производные лантибиотика 97518, обладающие усиленной антибактериальной активностью, имеющие общую формулу (II), где некоторые из исходных структурных особенностей, описанных для 97518, были определены некорректно. Новые производные обладают антибактериальными активностями, которые являются значительно лучшими, чем таковые самого 97518. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет новые антибиотические соединения, способы получения таких соединений и их применение для лечения субъектов, являющихся людьми или животными, в особенности в состояниях, требующих антибактериальной терапии. Эти и другие аспекты настоящего изобретения описаны далее.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения, имеющие общую формулу (II)

где, по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой либо -ОН, либо -NR₃R₄, и где R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- водород или

- алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода;

- алкенил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;

- алкинил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;

- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- нафтил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- группу формулы

-(СН₂)_nOR₅,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₅ представляет собой

- водород или

- (C₁-C₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами Галогена;

- группу формулы

-(CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (C₁-C₄) алкилили

- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил -(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(СН₂)₄-, -(CH₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (C₁-C₄) алкила, (С₃-C₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, в котором фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (C₁-C₄) алкила и (C₁-C₄) алкокси.

Термин «(C₁-C₄) алкил» представляет собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Термин «(С₃-C₉) циклоалкил» представляет собой циклоалкильную группу, выбираемую из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклооктил. Термин «(C₁-C₄) алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкокси цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси.

Согласно предпочтительному аспекту настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которой один из заместителей R₁ или R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой -ОН, и в которой R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

- алкенил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;

- циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С4)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- нафтил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- группу формулы

- (CH₂)_nOR₅,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 5 и R₅ представляет собой

- водород или

- (C₁-C₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из. галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(СН₂)₄-, -(CH₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (С₁-С₄) алкила, (С₃-C₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, в котором фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (С₁-С₄) алкила и (С₁-С₄) алкокси.

Термин «(С₁-С₄) алкил» представляет собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Термин «(С₃-C₈) циклоалкил» представляет собой циклоалкильную группу, выбираемую из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклооктил. Термин «(С₁-С₄) алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкокси цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси.

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которых один из заместителей R₁ или R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой -ОН, и в которых R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- группу формулы

-(CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила.

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила.

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(CH₂)₄-, -(СН₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (С₁-С₄) алкила, (С₃-C₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, в котором фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (С₁-С₄) алкила и (С₁-С₄) алкокси.

Термин «(С₁-С₄) алкил» представляет собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Термин «(С₃-C₈) циклоалкил» представляет собой циклоалкильную группу, выбираемую из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклооктил. Термин «(С₁-С₄) алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкокси цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси.

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которых, по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой либо -ОН, либо -NR₃R₄, и в которых R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 4 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или (С₁-С₄) алкил.

Настоящее изобретение описывает также новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которых оба заместителя R₁ и R₂ представляют собой группу -NR₃R₄ и в которых R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

водород или

- алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода;

- алкенил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;

- алкинил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;

- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил -(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- нафтил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- группу формулы

- (CH₂)_nOR₅,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₅ представляет собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(CH₂)₃, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (С₁-С₄) алкила, (С₃-C₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, в котором фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (C₁-C₄) алкила и (С₁-С₄) алкокси.

Термин «(С₁-С₄) алкил» представляет собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Термин «(С₃-C₈) циклоалкил» представляет собой циклоалкильную группу, выбираемую из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклооктил. Термин «(С₁-С₄) алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкокси цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси.

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которой оба заместителя R₁ и R₂ представляют собой группу -NR₃R₄ и в которой R