Лечение повреждений, индуцированных вирусом

Лечение повреждений, индуцированных вирусом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение, в целом, относится к лечению кожных повреждений, содержащих клетки, инфицированные вирусом, а также к композициям для лечения таких повреждений. Более конкретно, изобретение относится к применению соединений ингенола, в частности, ангелатов ингенола, при лечении повреждений, вызванных инфекцией вирусом папилломы, в частности, вирусом папилломы млекопитающих, в особенности вирусом папилломы человека.

Предшествующий уровень техники изобретения

Ссылка в данном описании изобретения на любую предыдущую публикацию (или извлеченную из нее информацию) или на любой известный материал не является признанием или допущением, или любой формой предположения о том, что предыдущая публикация (или извлеченная из нее информация) или известный материал образуют часть общего известного уровня техники в той области ее развития, к которой относится настоящее изобретение, и не должна восприниматься таким образом.

Бородавки представляют собой контурированные кожные разрастания или повреждения кожи или слизистой, имеющие папулезную поверхность, причем они могут быть округлыми, плоскими, мягкими, твердыми, остроконечными или нитевидными. Они представляют собой исключительно частое явление и в той или иной форме возникают у большинства людей на определенной стадии жизни. Они вызываются инфекцией эпителиальных клеток (клеток, которые образуют наружные слои кожи или выстилку полостей тела) вирусом папилломы, и у людей - вирусом папилломы человека (HPV). Репликация вируса происходит в полностью дифференцированном эпителии, и последующая пролиферация приводит к развитию клинически очевидной папулы или бляшки. Пораженной может быть любая эпителиальная поверхность. Инфекция возникает при контакте с инфицированным субъектом или с предметом, к которому прикасался инфицированный субъект, причем частыми зонами передачи инфекции являются ванные комнаты и плавательные бассейны. Инфицированный субъект может разносить бородавки на неинфицированные участки тела при почесывании или потирании существующих бородавок и последующем прикосновении к другим участкам кожи или слизистой (аутоинокуляция). Вирус проникает в кожу или слизистую оболочку через порезы, ссадины или другие поверхностные нарушения. В коже вирус реплицируется главным образом в верхних солях эпидермиса в дифференцированных клетках. После латентного периода, который длится несколько месяцев, а иногда и до нескольких лет, на пораженных участках появляются крошечные бугорки. В коже они представляют собой гиперкератотические повреждения. Бугорки медленно растут и при самой обычной форме заболевания превращаются в сероватые, неровные, округлые структуры, хотя также встречаются и другие разновидности, различающиеся по форме и цвету.

Бородавки могут появляться на разных участках тела, чаще всего на коже, гениталиях и во рту, и их клиническое проявление в некоторой степени зависит от типа вовлеченного вируса и от анатомической локализации. У людей обыкновенные бородавки (verruca vulgaris) представляют собой гиперкератотические и куполообразные папулы или узелки, чаще всего локализованные на пальцах, кистях рук, коленях, локтях или в других подверженных травмам местах. Их поверхность обычно бывает грубой и в большинстве случаев трещиноватой и чешуйчатой. Несколько реже они могут иметь более сложную структуру, разветвленную или напоминающую цветную капусту. Две или более папулы, расположенные рядом друг с другом, иногда сливаются. Ровные или плоские бородавки (также известные как ювенильные бородавки, verruca plana juvenilis) представляют собой папулы с плоской верхушкой, минимальным изменением размеров и лишь небольшим возвышением (обычно их диаметр составляет приблизительно 2-4 мм). Плоские бородавки более гладкие и менее приподняты, чем обыкновенные бородавки. Они проявляют тенденцию к множественности и обилию, иногда образуя большие группы сливающихся повреждений. Бородавки типа myrmecia представляют собой большие, глубоко врастающие бородавки. Они проявляют тенденцию к тому, чтобы вызывать большее воспаление и боль по сравнению с другими разновидностями бородавок. На поверхности они обычно бывают округлыми и куполообразными. Они встречаются, главным образом, на подошвах стоп, на ладонях, вокруг ногтей или под ногтями либо, несколько реже, на лице или в других местах. Бородавки myrmecia гистологически характеризуются обилием эозинофильных включений. Подошвенные или роговые бородавки (verruca plantaris) могут быть болезненными из-за их мозолистых эндофитных папул, имеющих глубоко пенетрирующие наклонные стороны и центральное вдавление. Многочисленные сливающиеся бородавки на подошвенной поверхности образуют черепицеобразный рисунок, известный как мозаичные бородавки. Нитевидные бородавки чаще всего наблюдаются на лице с характерными, похожими на ветки выступами, которые проявляют быструю пролиферацию. Околоногтевые бородавки встречаются в любых местах по краям ногтей и впоследствии могут привести к ониходистрофии из-за повреждения матрицы ногтя и к онихолизу из-за бородавок ногтевого ложа. Бородавки по типу туберкулезных бугорков часто напоминают обыкновенные бородавки, но имеют более выраженную тенденцию к образованию сложных и напоминающих цветную капусту структур. Они особенно часто встречаются вблизи ногтей пальцев рук. Анально-генитальные бородавки (венерические или condyloma acuminate) встречаются в области промежности и на гениталиях или в половых путях. Бородавки половых путей представляют серьезный риск для здоровья женщин, поскольку они связаны с плоскоклеточным раком и аденокарциномами шейки матки. Оральные бородавки представляют собой маленькие розовые или белые папулы на слизистой полости рта (M.M. Lipke, Clinical Medicine & Research, 2006, 4, 273-293).

Было охарактеризовано 80 различных типов HPV и описано несколько других типов этого вируса. Самые частые инфекции на кистях рук и стопах (verruca vulgaris) чаще всего вызываются типами вируса 1, 2, 3, 4, 7, 26, 27, 29 и 57. Ровные или плоские бородавки, отличающиеся от обыкновенных бородавок, обычно бывают вызваны типами вируса 3, 10, 28 или возможно 41. Подошвенные бородавки обычно ассоциированы с типами вируса 1, 2 и 4. Бородавки типа myrmecia бывают вызваны, главным образом, вирусом типа 1 и, несколько реже, вирусами типов 2, 3, 4, 27, 29 и 57. Типы 6 и 11 ассоциированы с анально-генитальными бородавками низкого риска, и типы 16, 18, 31, 33, 35, 45, 58, 59 и 66 обычно ассоциированы с плоскоклеточным раком и аденокарциномами шейки матки.

Проявление бородавок, вызванных инфекцией вирусом папилломы, не ограничивается человеком. Коровий вирус папилломы (BPV) представляет собой группу вирусов, широко распространенных среди крупного рогатого скота и вызывающих бородавки кожи и пищеварительного тракта, а также сосков и вымени. Бородавки, вызванные BPV-1, 2 и 5, обычно имеют узловатый внешний вид, и бородавки, вызванные BPV-3, 4 и 6, как правило, напоминают по внешнему виду цветную капусту и чаще всего встречаются на голове, шее и плечах. Хотя обычно они безвредны, но достаточно уродливы, то есть, портят внешний вид животных, а крупные бородавки могут кровоточить, потенциально способствуя вторичным инфекциям. Цветущие бородавки сосков могут вызывать мастит и мешать кормлению (телят) и дойке. Передача вирусов между животными представляет собой обычное явление и происходит, например, через изгороди или поводы, и бородавки на сосках лактирующих коров легко передаются телятам через ссадины. Сходным образом, вирус лошадиной папилломы (EPV) вызывает разрастания, напоминающие цветную капусту, которые обычно развиваются на морде, губах, ноздрях, глазах или, изредка, на задних конечностях, и перекрестная инфекция легко происходит через изгороди, упряжь и бадьи для корма. Инфекция собачьим вирусом оральной папилломы (COPV) вызывает разрастания по типу цветной капусты вокруг губ и на морде у молодых животных и в редких случаях приводит к малигнизации. В результате также могут происходить вторичные бактериальные инфекции. Бородавки, вызванные инфекцией вирусом папилломы, наблюдаются и у многих других животных.

В настоящее время не существует способов лечения инфекции вирусом папилломы, и терапия нацелена на ослабление или исключение симптомов. Бородавки, не затрагивающие гениталии, для здоровых в остальных отношениях людей, как правило, безвредны и обычно разрешаются самостоятельно (в течение нескольких месяцев или лет) вследствие естественного иммунитета. Тем не менее, некоторые вирусные бородавки персистируют (сохраняются) многие годы и могут послужить источником дальнейшего инфицирования. В дополнение к этому, хотя бородавки, не затрагивающие гениталии, обычно безвредны, в зависимости от их локализации они могут рассматриваться как косметически нежелательные (особенно при расположении на лице и кистях рук) или быть болезненными (например, на подошвах стоп или около ногтей). Однако генитальные бородавки передаются половым путем и при отсутствии лечения могут вызывать рак шейки матки у женщин. У животных они могут стать помехой для дойки, разведения (селекции), кормления, запрягания и других видов активности.

Современные подходы к лечению бородавок варьируются в зависимости от всевозможных факторов, включая их размер, количество и природу, анатомическую локализацию, а также общее состояние здоровья и возраст пациента. Способы лечения включают: окклюзионную терапию с применением липкой ленты, хирургическое иссечение или прижигание, криотерапию, химиотерапию, например, местное наложение кантаридина, салициловой кислоты, глутарового альдегида, формальдегида, муравьиной кислоты или азотнокислого серебра, а также иммунотерапию (M.M. Lipke, Clinical Medicine & Research, 2006, 4, 273-293 and Gibbs, S. and Harvey, L, Topical Treatments for cutaneous warts (Review), The Cochrane Library, 2006, Issue 3). Однако ни один из способов лечения не является полностью эффективным для всех пациентов.

Сущность изобретения

Принимая во внимание частую встречаемость бородавок, а также их возможные вредные последствия для здоровья или неблагоприятные косметические эффекты, следует отметить сохраняющуюся потребность в новых альтернативных способах лечения бородавок. Настоящее изобретение основано на том открытии, что некоторые ангелатные соединения ингенола способны уменьшать, задерживать, устранять, очищать или исключать кожные повреждения или папулы, обусловленные инфекцией вирусом папилломы.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения кожных повреждений у субъекта, если указанные повреждения вызваны вирусом, включающий введение указанному субъекту соединения ингенола или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства.

Вирус может представлять собой вирус папилломы млекопитающих. Вирус может представлять собой HPV или не HPV. Субъектом может быть человек или животное, не являющееся человеком (например, млекопитающее, не являющееся человеком).

В некоторых вариантах осуществления изобретения вирус представляет собой HPV. В дальнейших вариантах осуществления изобретения субъектом является человек.

В дальнейших вариантах осуществления изобретения вирус выбирают из числа вирусов, вызывающих негенитальные повреждения, включая HPV 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 41, 46, 47, 49, 50, 57, 63 и 65.

В других вариантах осуществления изобретения вирус выбирают из числа вирусов, вызывающих генитальные повреждения, включая HPV 6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52 и 54.

Примеры повреждений, рассматриваемых изобретением, включают: обыкновенные бородавки (verruca vulgaris), ровные или плоские бородавки, бородавки типа myrmecia, подошвенные бородавки, бородавки типа туберкулезных бугорков, мозаичные бородавки, нитевидные бородавки, околоногтевые бородавки, анально-генитальные бородавки (венерические или condyloma acuminate), оральные бородавки, сенильные бородавки, бородавки с пальцевидными выпячиваниями и ладонные бородавки. В некоторых дальнейших вариантах осуществления изобретения бородавки представляют собой обыкновенные бородавки, подошвенные бородавки или плоские бородавки.

В других вариантах осуществления изобретения вирус представляет собой нечеловеческий вирус папилломы млекопитающих, такой как BPV, EPV, CRPV или COPV.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбирают из ингелол-3-ангелата, 20-O-ацетилингенол-3-ангелата и 20-дезоксиингенол-3-ангелата, а также из их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств. В конкретном примере соединением является ингенол-3-ангелат.

В дальнейших аспектах изобретение также предлагает соединения ингенола для применения в лечении кожных повреждений, вызванных вирусом, и применение соединений ингенола в производстве лекарственного средства для этих целей, а также композиции и средства, содержащие соединения ингенола вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Подробное описание изобретения

Формы единственного числа включают множественные аспекты, если из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на "ангелоилзамещенный ингенан" или "ангелат ингенола" включает одно соединение, а также, при необходимости, два или более соединений.

Если в контексте не указано иное, то во всем тексте данного описания изобретения и следующих за ним пунктах формулы изобретения слово "включают" ("содержат") и такие его вариации, как "включает" ("содержит") и "включающий" ("содержащий") следует понимать, что они подразумевают включение определенного целого или стадии или группы целых, но не исключают любого другого целого или стадии или группы целых.

Как использовано в данном описании, термин "кожный" относится к эпителиальным слоям или клеткам кожи или полостей тела. Так, кожное повреждение включает повреждения, локализованные на наружном слое кожи (эпидермисе), а также на слизистых выстилках, например, в полостях тела (во рту и в половых путях), в промежности и на гениталиях.

Некоторые специфические, но не ограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения, рассматривают повреждения, вызванные одним или более HPV типов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 54, 57, 63 и 65.

Повреждения, вызванные нечеловеческими вирусами папилломы, например, собачьими, коровьими, лошадиными, кошачьими, оленьими, кроличьими и птичьими вирусами папилломы, рассматриваются в других вариантах осуществления изобретения.

Примеры кожных повреждений и обычно связанных с ними типов HPV, которые рассматриваются в настоящем изобретении, представлены ниже в таблице 1, хотя следует понимать, что один тип вируса может быть ответственным за различные типы повреждений или бородавок, и за один тип повреждения или бородавок могут отвечать HPV более одного типа.

Таблица 1 Повреждения и подтипы HPV, обычно связанные с ними
Негенитальное кожное заболевание	Тип HPV
Обыкновенные бородавки (verrucae vulgaris)	1, 2, 4, 7, 26, 27, 29, 41, 57, 65
Подошвенные бородавки (myrmecias)	1, 2, 4, 63
Плоские бородавки (verrucae plana)	3, 10, 27, 28, 38, 41, 49
Бородавки типа туберкулезных бугорков	1, 2, 3, 4, 7, 10, 28
Мозаичные бородавки	2, 27, 57
Бородавчатая эпидермодисплазия (доброкачественная)Бородавчатая эпидермодисплазия	2, 3, 10, 12, 15, 19, 36, 46, 47, 50
Бородавчатая эпидермодисплазия(злокачественная или доброкачественная)Epidermodysplasia Verruciformis	5, 8, 9, 10, 14, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 37, 38
Небородавчатые кожные повреждения	37, 38
Негенитальное заболевание слизистой	Тип HPV
Респираторный папилломатозРецидивирующий респираторный папилломатоз	6, 11
Папиллома гортани	6, 11, 30
Папиллома гайморовой пазухи	57
Конъюнктивальная папиллома	6, 11
Анально-генитальное заболевание	Тип HPV
Остроконечная кондилома (Condylomata acuminata)	6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 54
Гигантские кондиломы (опухоли Бушке-Левенштейна)Гигантские остроконечные кондиломы Бушке-Левенштейна	6, 11

Конкретные примеры повреждений, вызванных HPV, которые рассматриваются настоящим изобретением, не являются раковыми и включают: обыкновенные бородавки (verruca vulgaris), ровные или плоские бородавки, бородавки типа myrmecia, подошвенные бородавки, бородавки типа туберкулезных бугорков (обычно наблюдаемые у лиц, регулярно контактирующих с сырыми мясом, рыбой или птицей), мозаичные бородавки, нитевидные бородавки, околоногтевые бородавки, анально-генитальные бородавки (венерические или condyloma acuminate), оральные бородавки, сенильные бородавки, пальцевидные бородавки и ладонные бородавки. В некоторых дальнейших вариантах осуществления изобретения бородавки представляют собой обыкновенные бородавки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения рассматриваются кожные повреждения у человека, которые могут быть локализованы в любой другой части тела кроме анально-генитальной области, например, на лице, кистях рук, стопах, локтях или коленях. В других вариантах осуществления изобретения повреждение может локализоваться в анально-генитальной области, например, на пенисе, вульве или анусе. У животных повреждение может локализоваться на голове (например, на морде, в области рта, на носу, на губах), на туловище (например, на ногах, на спине, на шее, на плечах) или в анально-генитальной области.

Ссылка на "ингенол" включает соединения, имеющие C3, C4, C5-триокситрансбицикло[4.4.1]ундеканингенановый скелет. Такие соединения хорошо описаны и известны в литературе, они могут быть выделены из таких растений, как биологические виды семейства, либо быть полностью или частично синтезированными химически (см., например, Winkler et al, J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 9726 и Tanino et al, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 1498- 1500). Синтетически полученные соединения ингенола могут включать стереоизомеры или природные ингенолы. Таким образом, здесь также рассматриваются рацематы и стереоизомерные смеси. Указанные соединения обычно находят в экстрактах растений семейства Euphorbiaceae. Следовательно, экстракт может содержать сок, жидкий или полужидкий материал, выделенный из листьев, стебля, цветков, семян, коры, ткани, расположенной между корой и стеблем или содержащийся в них. Наиболее предпочтительно, чтобы экстракт был выделен из сока растений. Кроме того, экстракт может содержать жидкий или полужидкий материал, локализованный во фракциях, экстрагированных из сока, листьев, стеблей, цветков, коры или другого растительного материала растения семейства Euphoriaceae. Например, растительный материал может быть подвергнут физическим манипуляциям для разрушения растительных волокон и материала внеклеточного матрикса, и внутри- и межтканевое содержимое может быть экстрагировано в растворитель, включая водную среду. Настоящее изобретение охватывает все источники указанных соединений, включая соединения, полученные путем химического синтеза.

Приведенная в данном описании ссылка на растения семейства Euphorbiaceae включает биологические виды растений из родов Acalypha, Acidoton, Actinostemon, Adelia, Adenocline, Adenocrepis, Adenophaedra, Adisca, Agrostistachys, Alchornea, Alchorneopsis, Alcinaeanthus, Alcoceria, Aleurites, Amanoa, Andrachne, Angostyles, Anisophyllum, Antidesma, Aphora, Aporosa, Aporosella, Argythamnia, Astrococcus, Astrogyne, Baccanrea, Baliospermum, Bernardia, Beyeriopsis, Bischofia, Blachia, Blumeodondron, Bonania, Bradleia, Breynia, Breyniopsis, Briedelia, Buraeavia, Caperonia, Caryodendron, Celianella, Cephalocroton, Chaenotheca, Chaetocarpus, Chamaesyce, Cheilosa, Chiropetalum, Choriophyllum, Cicca, Chaoxylon, Cleidon, Cleistanthus, Cluytia, Cnesmone, Cnidoscolus, Coccoceras, Codiaeum, Coelodiscus, Conami, Conceveiba, Conceveibastrum, Conceveϊbum, Corythea, Croizatia, Croton, Crotonopsis, Crozophora, Cubanthus, Cunuria, Dactylostemon, Dalechampia, Dendrocousinsia, Diaspersus, Didymocistus, Dimorphocalyx, Discocarpus, Ditaxis, Dodecastingma, Drypetes, Dysopsis, Elateriospermum, Endadenium, Endospermum, Erismanthus, Erythrocarpus, Erythrochilus, Eumecanthus, Euphorbia, Euphorbiodendron, Excoecaria, Flueggea, Calearia, Garcia, Gavarretia, Gelonium, Giara, Givotia, Glochidion, Clochidionopsis, Glycydendron, Gymnanthes, Gymnosparia, Haematospermum, Hendecandra, Hevea, Hieronima, Hieronyma, Hippocrepandra, Homalanthus, Hymenocardia, Janipha, Jatropha, Julocroton, Lasiocroton, Leiocarpus, Leonardia, Lepidanthus, Leucocroton, Mabea, Macaranga, Mallotus, Manihot, Mappa, Maprounea, Melanthesa, Mercurialis, Mettenia, Micrandra, Microdesmis, Microelus, Microstachy, Maocroton, Monadenium, Mozinna, Neoscortechinia, Omalanthus, Omphalea, Ophellantha, Orbicularia, Ostodes, Oxydectes, Palenga, Pantadenia, Paradrypeptes, Pausandra, Pedilanthus, Pera, Peridium, Petalostigma, Phyllanthus, Picrodendro, Pierardia, Pilinophytum, Pimeleodendron, Piranhea, Platygyna, Plukenetia, Podocalyx, Poinsettia, Poraresia, Prosartema, Pseudanthus, Pycnocoma, Quadrasia, Reverchonia, Richeria, Richeriella, Ricinella, Ricinocarpus, Rottlera, Sagotia, Sanwithia, Sapium, Savia, Sclerocroton, Sebastiana, Securinega, Senefeldera, Senefilderopsis, Serophyton, Siphonia, Spathiostemon, Spixia, Stillingia, Strophioblachia, Synadenium, Tetracoccus, Tetraplandra, Tetrorchidium, Thyrsanthera, Tithymalus, Trageia, Trewia, Trigonostemon, Tyria и Xylophylla.

Предпочтительным родом, который особенно пригоден для практической реализации настоящего изобретения, является род Euphorbia. Особенно полезные биологические виды данного рода включают Euphorbia aaron-rossii, Euphorbia abbreviata, Euphorbia acuta, Euphorbia alatocaulis, Euphorbia albicaulis, Euphorbia algomarginata, Euphorbia aliceae, Euphorbia alta, Euphorbia anacampseros, Euphorbia andromedae, Euphorbia angusta, Euphorbia anthonyi, Euphorbia antiguensis, Euphorbia apocynifolia, Euphorbia arabica, Euphorbia ariensis, Euphorbia arizonica, Euphorbia arkansana, Euphorbia arteagae, Euphorbia arundelana, Euphorbia astroites, Euphorbia atrococca, Euphorbia baselicis, Euphorbia batabanensis, Euphorbia bergeri, Euphorbia bermudiana, Euphorbia bicolor, Euphorbia biformis, Euphorbia bifurcata, Euphorbia bilobata, Euphorbia biramensis, Euphorbia biuncialis, Euphorbia blepharostipula, Euphorbia blodgetti, Euphorbia boerhaavioides, Euphorbia boliviana, Euphorbia bracei, Euphorbia brachiata, Euphorbia brachycera, Euphorbia brandegee, Euphorbia brittonii, Euphorbia caesia, Euphorbia calcicola, Euphorbia campestris, Euphorbia candelabrum, Euphorbia capitellata, Euphorbia carmenensis, Euphorbia carunculata, Euphorbia cayensis, Euphorbia celastroides, Euphorbia chalicophila, Euphorbia chamaerrhodos, Euphorbia chamaesula, Euphorbia chiapensis, Euphorbia chiogenoides, Euphorbia cinerascens, Euphorbia clarionensis, Euphorbia colimae, Euphorbia colorata, Euphorbia commutata, Euphorbia consoquitlae, Euphorbia convolvuloides, Euphorbia corallifera, Euphorbia creberrima, Euphorbia crenulata, Euphorbia cubensis, Euphorbia cuspidata, Euphorbia cymbiformis, Euphorbia darlingtonii, Euphorbia defoliata, Euphorbia degeneri, Euphorbia deltoidea, Euphorbia dentata, Euphorbia depressa Euphorbia dictyosperma, Euphorbia dictyosperma, Euphorbia dioeca, Euphorbia discoidalis, Euphorbia dorsiventralis, Euphorbia drumondii, Euphorbia duclowcii, Euphorbia dussii, Euphorbia eanophylla, Euphorbia eggersii, Euphorbia eglandulosa, Euphorbia elata, Euphorbia enalla, Euphorbia eriogonoides, Euphorbia eriophylla, Euphorbia esculaeformis, Euphorbia espirituensis, Euphorbia esula, Euphorbia excisa, Euphorbia exclusa, Euphorbia exstipitata, Euphorbia exstipulata, Euphorbia fendleri, Euphorbia filicaulis, Euphorbia filiformis, Euphorbia florida, Euphorbia fruticulosa, Euphorbia garber, Euphorbia gaumerii, Euphorbia gerardiana, Euphorbia geyeri, Euphorbia glyptosperma, Euphorbia gorgonis, Euphorbia gracilior, Euphorbia gracillima, Euphorbia gradyi, Euphorbia graminea, Euphorbia graminiea, Euphorbia grisea, Euphorbia guadalajarana, Euphorbia guanarensis, Euphorbia gymnadenia, Euphorbia haematantha, Euphorbia hedyotoides, Euphorbia heldrichii, Euphorbia helenae, Euphorbia helleri, Euphorbia helwigii, Euphorbia henricksonii, Euphorbia heterophylla, Euphorbia hexagona, Euphorbia hexagonoides, Euphorbia hinkleyorum, Euphorbia hintonii, Euphorbia hirtula, Euphorbia hirta, Euphorbia hooveri, Euphorbia humistrata, Euphorbia hypericifolia, Euphorbia inundata, Euphorbia involuta, Euphorbia jaliscensis, Euphorbia jejuna, Euphorbia Johnston, Euphorbia juttae, Euphorbia knuthii, Euphorbia lasiocarpa, Euphorbia lata, Euphorbia latazi, Euphorbia latericolor, Euphorbia laxiflora Euphorbia lecheoides, Euphorbia ledienii, Euphorbia leucophylla, Euphorbia lineata, Euphorbia linguiformis, Euphorbia longecornuta, Euphorbia longepetiolata, Euphorbia longeramosa, Euphorbia longinsulicola, Euphorbia longipila, Euphorbia lupulina, Euphorbia lurida, Euphorbia lycioides, Euphorbia macropodoides, macvaughiana, Euphorbia manca, Euphorbia mandoniana, Euphorbia mangleti, Euphorbia mango, Euphorbia marylandica, Euphorbia mayana, Euphorbia melanadenia, Euphorbia melanocarpa, Euphorbia meridensis, Euphorbia mertonii, Euphorbia mexiae, Euphorbia microcephala, Euphorbia microclada, Euphorbia micromera, Euphorbia misella, Euphorbia missurica, Euphorbia montana, Euphorbia montereyana, Euphorbia multicaulis, Euphorbia multiformis, Euphorbia multinodis, Euphorbia multiseta, Euphorbia muscicola, Euphorbia neomexicana, Euphorbia nephradenia, Euphorbia niqueroana, Euphorbia oaxacana, Euphorbia occidentalis, Euphorbia odontodenia, Euphorbia olivacea, Euphorbia olowaluana, Euphorbia opthalmica, Euphorbia ovata, Euphorbia pachypoda, Euphorbia pachyrhiza, Euphorbia padifolia, Euphorbia palmeri, Euphorbia paludicola, Euphorbia parciflora, Euphorbia parishii, Euphorbia parryi, Euphorbia paxiana, Euphorbia pediculifera, Euphorbia peplidion, Euphorbia peploides, Euphorbia peplus, Euphorbia pergamena, Euphorbia perlignea, Euphorbia petaloidea, Euphorbia petaloidea, Euphorbia petrina, Euphorbia picachensis, Euphorbia pilosula, Euphorbia pilulifera, Euphorbia pinariona, Euphorbia pinetorum, Euphorbia pionosperma, Euphorbia platysperma, Euphorbia plicata, Euphorbia poeppigii, Euphorbia poliosperma, Euphorbia polycarpa, Euphorbia polycnemoides, Euphorbia polyphylla, Euphorbia portoricensis, Euphorbia portulacoides Euphorbia portulana, Euphorbia preslii, Euphorbia prostrata, Euphorbia pteroneura, Euphorbia pycnanthema, Euphorbia ramosa, Euphorbia rapulum, Euphorbia remyi, Euphorbia retroscabra, Euphorbia revoluta, Euphorbia rivularis, Euphorbia robusta, Euphorbia romosa, Euphorbia rύbida, Euphorbia rubrosperma, Euphorbia rupicola, Euphorbia sanmartensis, Euphorbia saxatilis M. Bieb, Euphorbia schizoloba, Euphorbia sclerocyathium, Euphorbia scopulorum, Euphorbia senilis, Euphorbia serpyllifolia, Euphorbia serrula, Euphorbia setiloba Engelm, Euphorbia sonorae, Euphorbia soobyi, Euphorbia sparsiflora, Euphorbia sphaerosperma, Euphorbia syphilitica, Euphorbia spruceana, Euphorbia subcoerulea, Euphorbia stellata, Euphorbia submammilaris, Euphorbia subpeltata, Euphorbia subpubens, Euphorbia subreniforme, Euphorbia subtrifoliata, Euphorbia succedanea, Euphorbia tamaulipasana, Euphorbia telephioides, Euphorbia tenuissima, Euphorbia tetrapora, Euphorbia tirucalli, Euphorbia tomentella, Euphorbia tomentosa, Euphorbia torralbasii, Euphorbia tovariensis, Euphorbia trachysperma, Euphorbia tricolor, Euphorbia troyana, Euphorbia tuerckheimii, Euphorbia turczaninowii, Euphorbia umbellulata, Euphorbia undulata, Euphorbia vermiformis, Euphorbia versicolor, Euphorbia villifera, Euphorbia violacea, Euphorbia whitei, Euphorbia xanti Engelm, Euphorbia xylopoda Greenm., Euphorbia yayalesia Urb., Euphorbia yungasensis, Euphorbia zeravschanica и Euphorbia zinniflora.

Особенно предпочтительные биологические виды рода Synadenium включают Synadenium grantii и Synadenium compactum.

Особенно предпочтительные биологические виды рода Monadenium включают Monadenium lugardae и Monadenium guentheri.

Предпочтительным биологическим видом рода Endadenium является Endadenium gossweileni.

Особенно предпочтительным в практике настоящего изобретения, исходя из обеспечения источника получения ангелатов ингенола является Euphorbia peplus. Встречающаяся в данном описании ссылка на "Euphorbia peplus" или на аббревиатуру "E. peplus" включает различные разновидности, штаммы, линии, гибриды или производные данного растения, а также его ботанических или культивируемых в садоводстве родственников. Кроме того, настоящее изобретение может быть реализовано в практике с использованием целого растения Euphorbiaceae или его частей, включая сок, семена или другой репродуктивный материал. Как правило, при использовании семян или репродуктивного материала, прежде всего, требуется размножить растение или его всходы.

Встречающаяся в данном описании ссылка на растение Euphorbiaceae, биологический вид Euphorbia или E. peplus дополнительно охватывает генетически модифицированные растения. Генетически модифицированные растения включают трансгенные растения или растения, у которых был удален определенный признак или эндогенная генетическая последовательность была понижающим образом отрегулирована, мутирована либо изменена другим способом, включая альтерацию или введение генетического материала, который оказывает регуляторное воздействие на специфический ген.

Следовательно, растение, которое проявляет отличительный признак, отсутствующий у природного растения Euphorbiaceae или биологического вида Euphorbia или E. Peplus, все-таки рассматривается в настоящем изобретении и включено в объем приведенных выше терминов.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение ингенола имеет формулу:

где

R¹-R³ независимо друг от друга выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, S(O)₂R', S(O)₂OR', P(O)(OR')₂ (где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил или арилалкил) и гликозила, и

R⁴ выбирают из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного ацилокси, необязательно замещенного арилалкокси, OS(O)₂R', OS(O)₂OR', OP(O)(OR')₂ (где R' означает водород, алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил или арилалкил) и гликокси.

В одном из вариантов осуществления изобретения по меньшей мере один из радикалов R¹-R⁴ не является водородом. В особом примере такого рода R¹ не является водородом.

В одном из специфических вариантов осуществления изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенную ацильную группу C(O)-R. В других вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R может представлять собой прямую или разветвленную цепь и иметь до 6 или до 10 атомов углерода. В одном из вариантов осуществления изобретения R является разветвленным.

В некоторых вариантах осуществления изобретения один из радикалов R¹-R³ представляет собой ангелоильную группу, как это отображено представленной ниже формулой, или R⁴ представляет собой O-ангелоильную группу. Такие соединения называются в данном описании как ангелаты ингенола. В особом предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой ангелоильную группу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения один или оба радикала R² и R³ представляют собой водород. R² и R³ также могут образовывать метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой водород, гидрокси или алкокси, например, ацетокси.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения для применения в описанных способах представляют собой ингелол-3-ангелат, 20-O-ацетилингенол-3-ангелат и 20-дезоксиингенол-3-ангелат, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

R4=OH, ингенол-3-ангелатR4=OAc, 20-O-ацетилингенол-3-ангелатR4=H, 20-дезоксиингенол-3-ангелат

В особом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой ингенол-3-ангелат. Ссылка в данном описании на "ингенол-3-ангелат" включает как природные, так и химически синтезированные формы данного вещества.

Алкилирование, алкенилирование, алкинилирование, арилирование, арилалкилирование или ацилирование соединений ингенола могут быть осуществлены с применением способов, известных в области синтетической химии для алкилирования, алкенилирования, алкинилирования, арилирования, арилалкилирования или ацилирования свободных гидроксигрупп (см., например, работы Greene and Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 1999; March, Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1999, содержания которых включены в данное описание посредством ссылки). Например, гидроксигруппы могут быть алкилированы (или арилалкилированы) с использованием алкил (или арилалкил) галогенидов, таких как метилиодид (или бензилбромид), или диалкилсульфатов, таких как диметилсульфат или диэтилсульфат. Ацилирование можно осуществить посредством обработки соответствующими карбоновыми кислотами, галогенангидридами кислот и ангидридами кислот в присутствии основания или агента сочетания. Образование гликозида можно осуществить химически, например, посредством взаимодействия соединения ингенола с защищенным соединением сахара, в котором C-1 был активирован галогенированием для сочетания с гидроксильными или карбоксильными группами, и гидроксильные группы сахара были блокированы защитными группами. В альтернативном варианте образование гликозида можно осуществить ферментативным способом, используя соответствующую гликозилтрансферазу, например, UDP-галактозозависимую гликозилтрансферазу и UDP-глюкозозависимую гликозилтрансферазу. Предпочтительными C-1 связанными сахаридами являются фуранозный или пиранозный сахарид (сахар), который присоединен к структуре ангелата ингенола через C-1 сахарида (общепринятая нумерация) с образованием ацетильной связи. Конкретные сахаридные группы включают такие редуцирующие сахара, как глюкоза, рибоза, арабиноза, ксилоза, манноза и галактозы, причем каждый из них связан с атомом кислорода соединения ингенола.

Сульфатные, сульфонатные и фосфатные группы можно получить способом, известным в данной области. Примеры R' включают водород, C_1-6алкил, фенил и бензил.

Как использовано в данном описании, термин "алкил" означает алкил с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно, C_1-20алкил, например, C_1-10 или C_1-6. Примеры алкилов с прямой и разветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1,2-диметилпропил, 1,1-диметилпропил, гексил, 4-метилпентил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1,2,2,-триметилпропил, 1,1,2-триметилпропил, гептил, 5-метилгексил, 1-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 4,4-диметилпентил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1,2,3-триметилбутил, 1,1,2-триметилбутил, 1,1,3-триметилбутил, октил, 6-метилгептил, 1-метилгептил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, нонил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-метилоктил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-этилгепетил, 1-, 2- или 3-пропилгексил, децил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-метилнонил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-этилоктил, 1-, 2-, 3- или 4-пропилгептил, ундецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-метилдецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-этилнонил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пропилоктил, 1-, 2- или 3-бутилгептил, 1-пентилгексил, додецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-метилундецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилдецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пропилнонил, 1-, 2-, 3- или 4-бутилоктил, 1-2-пентилгептил и т.п. В тех случаях, где алкильная группа, в целом, приведена как "пропил", "бутил" и т.д., следует понимать, что это по необходимости относится к любым прямым, разветвленным и циклическим изомерам. Алкильная группа необязательно может быть замещена одним или более необязательными заместителями, как определено в данном описании. "Циклоалкильная" группа представляет собой циклическую алкильную группу по меньшей мере из 3 атомов углерода, например, C₃-C₈, в частности, C₃, C₄, C₅ или C₆циклоалкил. Примеры "циклоалкилов" включают такие моно- или полициклические алкильные группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п. Циклоалкильная группа необязательно может быть замещена одним или более необязательными заместителями, как определено в данном описании.

Термин "алкенил", как использовано в данном описании, означает группы, образованные из прямоцепочечных, разветвленных или циклических углеводородных остатков, содержащих по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, включая этиленовые моно-, ди- или полиненасыщенные алкильные или циклоалкильные группы, как определено выше, предпочтительно, C_2-20алкенил (например, C_2-10 или C_2-6). Примеры алкенилов включают винил, аллил, 1-метилвинил, бутенил, изобутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, циклопентенил, 1-метилциклопентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, циклогексенил, 1-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, циклооктенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 3-деценил, 1,3-бутадиенил, 1,4-пентадиенил, 1,3-циклопентадиенил, 1,3-гексадиенил, 1,4-гексадиенил, 1,3-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиенил, 1,3-циклогептадиенил, 1,3,5-циклогептадиенил и 1,3,5,7-циклооктатетраенил. Алкенильная группа необязательно может быть замещена одним или более необязательными заместителями, как определено в данном описании.

Как использовано в данном описании, термин "алкинил" означает группы, образованные из прямоцепочечных, разветвленных или циклических углеводородных остатков и содержащие по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, включая этиленовые моно-, ди- или полиненасыщенные алкильные или циклоалкильные группы, как определено выше. Если число атомов углерода не указано, термин, предпочтительно, относится к C_2-20алкинилу (например, C_2-10 или C_2-6). Примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, а также изомеры бутинила и изомеры пентинила. Алкинильная группа необязательно может быть замещена одним или более необязательными заместителями, как определено в данном описании.

Термин "арил" означает любой из одиночных, полициклических, конъюгированных и конденсированных остатков кольцевых систем ароматических углеводородов. Примеры арилов включают фенил, бифенил, терфенил, кватерфенил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, дигидроантраценил, бензантраценил, дибензантраценил, фенантренил, флуоренил, пиренил, иденил, азуленил, хризенил. Предпочтительные арилы включают фенил и нафтил. Арильная группа необязательно может быть замещена одним или более необязательными заместителями, как определено в данном описании.

Термин "ацил" означает группу C(O)-R, в которой R может представлять собой водород, остаток алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арилалкила или арила. Примеры ацилов включают формил, алканоил с прямой или разветвленной цепью (например, C_1-20), в частности, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил, октадеканоил, нонадеканоил и икозаноил, циклоалкилкарбонилы, в частности, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил и циклогексилкарбонил, а