Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar)

Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к омега-3 липидным соединениям общей формулы (I):

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и липидным композициям, содержащим такие соединения, и к таким соединениям для применения их в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

Пищевые полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA)(ПНЖК) влияют на многообразные физиологические процессы, оказывая воздействие на нормальное состояние здоровья и на хронические заболевания, как например, регуляция уровней липидов плазмы крови, сердечно-сосудистые и иммунные функции, действие инсулина, и развитие нейронов и зрительная функция. Прием внутрь ПНЖК (обычно в виде сложных эфиров, например, в виде глицеридов или фосфолипидов) будет приводить к их распределению практически в каждой клетке организма, воздействуя на состав и функцию мембраны, синтез эйкозаноидов, передачу сигнала в клетке и регуляцию экспрессии генов.

Колебания в распределении различных жирных кислот/липидов по различным тканям, в дополнение к специфическому относительно клетки липидному метаболизму, а также экспрессия регулируемых жирными кислотами факторов транскрипции, вероятно, играют важную роль в установлении того, как клетки реагируют на изменения состава ПНЖК. (Benatti, P. et al, J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, 281).

ПНЖК или их метаболиты, как было показано, модулируют транскрипцию генов путем взаимодействия с несколькими ядерными рецепторами. Существуют активируемые пролифераторами пероксисом рецепторы (PPAR), печеночный ядерный фактор-4 (HNF-4), X-рецептор печени (LXR) и рецептор 9-цис-ретиноевой кислоты (ретиноевый X-рецептор, RXR). Обработка ПНЖК также может способствовать регуляции относительного количества многих факторов транскрипции в ядре, включая SREBP, NFkB, c/EBPβ и HIF-1α. Указанные эффекты не обусловлены прямым связыванием жирной кислоты с фактором транскрипции, а скорее включаются механизмы, которые оказывают влияние на содержание факторов транскрипции в ядре.

Регуляция транскрипции генов посредством ПНЖК оказывает сильные воздействия на клеточный и тканевый метаболизм и создает возможность вероятного объяснения вовлечения взаимодействий нутриент-ген в возникновение и предотвращение или ослабление заболеваний, таких как ожирение, диабет, сердечно-сосудистые нарушения, иммунно-воспалительные заболевания и злокачественные заболевания (Wahle, J., et al., Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 349).

Было показано, что рыбий жир, богатый омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами, эйкозапентаеновой кислотой (ЕРА) и докозагексаеновой кислотой (DHA), снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, отчасти, путем снижения концентрации триглицеридов в крови. Указанный благоприятный эффект является результатом, главным образом, комбинированного действия процессов ингибирования липогенеза путем уменьшения SPEBP-1 и стимуляции окисления жирных кислот путем активации PPAR-α в печени.

Было показано, что омега-3 ПНЖК в рыбьем жире улучшают прогноз некоторых хронических воспалительных заболеваний, характеризующихся аккумуляцией лейкоцитов и опосредованным лейкоцитами повреждением ткани, включая атеросклероз, IgA нефропатию, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, и т.д. (Mishra, A., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 1621).

Вследствие их ограниченной устойчивости in vivo и отсутствия их биологической специфичности, ПНЖК не достигли широкого применения в качестве терапевтических средств. Химические модификации омега-3 полиненасыщенных жирных кислот были осуществлены несколькими исследовательскими группами для изменения или увеличения их метаболических эффектов.

Например, гиполипидемические эффекты ЕРА были усилены путем введения метила или этила в α-положение этилового сложного эфира ЕРА. (Vaagenes et al. Biochemical Pharm. 1999, 58, 1133).

В последней работе, опубликованной L. Larsen (Larsen, L. et al., Lipids, 2005, 40, 49), авторы показали, что α-метильные производные ЕРА и DHA повышали активацию ядерного рецептора PPARa и, тем самым, экспрессию L-FABP по сравнению с ЕРА/DHA. Авторы полагают, что замедленный катаболизм указанных α-метильных производных ПНЖК вносит вклад в повышение их воздействия.

Ядерные рецепторы (NR) составляют большое и высококонсервативное семейство факторов транскрипции, активированных лигандами, которые регулируют различные биологические процессы, такие как развитие, метаболизм и репродукция. Признано, что лиганды для указанных рецепторов могут быть использованы в лечении общих заболеваний, таких как атеросклероз, диабет, ожирение и воспалительные заболевания. Как таковые, NR стали важными мишенями лекарственных средств, и идентификация новых лигандов NR является предметом многочисленных исследований.

Активность многих ядерных рецепторов контролируется путем связывания небольших, липофильных лигандов, которые включают гормоны, метаболиты, такие как жирные кислоты, желчные кислоты, продукты окисления холестерина и ксено- и эндобиотики. Ядерные рецепторы могут связываться как мономеры, гомодимеры, или RXR гетеродимеры с ДНК.

Фактор транскрипции NF-kB является индуцируемым эукариотическим фактором транскрипции Rel-семейства. Он является главным компонентом в последовательности реакций стресса, который регулирует активацию генов раннего ответа, вовлеченных в экспрессию воспалительных цитокинов, молекул адгезии, белков теплового шока, циклооксигеназ, липооксигеназ и окислительно-восстановительных ферментов.

Zhao, G. et al (Biochemical and Biophysical Research Comm., 2005, 909) предположил, что противовоспалительные эффекты ПНЖК в моноцитах ТНР-1 человека опосредуются, отчасти, путем ингибирования активации фактора транскрипции NF-kB посредством активации PPAR-γ. Другие исследователи предположили, что противовоспалительное действие ПНЖК опосредуется через ингибирование активации NF-kB, зависимое от PPAR-α.

Для того чтобы проанализировать и оценить результаты, в настоящее время проводится обширное исследование в области ПНЖК, и, в частности омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Однако их фармацевтический потенциал все еще не полностью оценен, и поэтому до сих пор сохраняется необходимость дальнейшей оценки и разработки таких соединений для повышения их применимости в медицине.

Сущность изобретения

Одной целью настоящего изобретения является предоставление омега-3 липидных соединений, обладающих фармацевтической активностью.

Данная цель достигается омега-3 липидным соединением формулы (I):

где

- R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы;

- X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, карбоксилат, ангидрид карбоновой кислоты или карбоксамид,

- Y является C₁₆-C₂₂ алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими E- и/или Z-конфигурацию,

или его любым фармацевтически приемлемым комплексом, солью, сольватом или пролекарством,

при условии, что:

- R₁ и R₂ не являются одновременно атомом водорода или атомом фтора; и

- соединение формулы (I) не является:

- 2-замещенной (все-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой кислотой в виде карбоновой кислоты, карбоксилата, ангидрида карбоновой кислоты или карбоксамида;

- (все-Z)-2-метил-5,8,11,14,17 эйкозапентаеновой кислотой или ее этиловым эфиром;

- (все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17 эйкозапентаеновой кислотой или ее этиловым эфиром;

- (все-Z)-2,2-диметил-5,8,11,14,17 эйкозапентаеновой кислотой или ее этиловым эфиром;

- (все-Z)-2-бензил-5,8,11,14,17 эйкозапентаеновой кислотой или ее этиловым эфиром;

или

- (все-Z)-2-гидрокси-9,12,15-октадекатриеновой кислотой или ее этиловым эфиром;

- (все-Z)-2-карбокси-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеновой кислотой;

- этил (все-Z)-2-этоксикарбонил-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеноатом.

В частности, настоящее изобретение относится к омега-3 липидным соединениям формулы (I), где:

Y является C₁₆-C₂₀ алкеном с 2-6 двойными связями;

Y является C₁₆-C₂₀ алкеном с 2-6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации;

Y является C₁₆-C₂₀ алкеном с 3-5 двойными связями;

Y является C₁₆-C₂₀ алкеном с 3-5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации;

Y является C₂₀ алкеном с 5 двойными связями в Z-конфигурации;

Y является C₂₀ алкеном с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации;

Y является C₁₆ алкеном с 3 двойными связями в Z-конфигурации; или

Y является C₁₆ алкеном с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации.

Изобретение также относится к солям соединения формулы (I). Такие соли могут быть представлены

где Х является СОО^-,

Z выбирают из группы, состоящей из Li⁺, Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺,

Меглумина,

Трис(гидроксиметил)аминометана,

Диэтиламина,

и

Аргинина;

или соединением

где Х=СОО^-,

Z²⁺ выбирают из группы, состоящей из Mg²⁺, Ca²⁺,

Этилендиамина,

и

Пиперазина.

Другой характерной солью является

где Х является СОО^-,

Zⁿ⁺ является

Хитозаном.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Х является карбоновой кислотой в виде фосфолипида. Такие соединения могут быть представлены следующими формулами,

где

Z является

или

и

где

Z является

или

или

где

Z является

или

Соединения формулы (I), где Х является карбоновой кислотой в виде триглицерида, 1-моноглицерида и 2-моноглицерида также включены в настоящее изобретение. Указанные соединения представлены в описании формулами (V), (VI) и (VII), соответственно.

Точнее, настоящее изобретение относится к омега-3 липидному соединению, выбранному из группы, состоящей из:

- (все-Z)-9,12,15-октадекатриеновой кислоты

- (все-Z)-6,9,12,15-октадекатетраеновой кислоты

- (все-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаеновой кислоты

- (все-Z)-11,14,17-эйкозатриеновой кислоты

- (все-Z)-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеновой кислоты

- (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-4,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты

- (5Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты

- (все-Z)-8,11,14,17-эйкозатетраеновой кислоты

- (4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой кислоты

в виде карбоновой кислоты или ее производного, карбоксилата, ангидрида карбоновой кислоты или карбоксамида,

или к его любому фармацевтически приемлемому комплексу, соли, сольвату или пролекарству;

где указанное соединение замещено у углерода 2, считая от функциональной группы омега-3 липидного соединения, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

атома водорода, гидроксигруппы, алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы;

при условии, что омега-3 липидное соединение не является

- замещенным двумя атомами водорода

- (все-Z)-2-карбокси-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеновой кислотой

- этил (все-Z)-2-этоксикарбонил-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеноатом

- (все-Z)-2-гидрокси-9,12,15-октадекатриеновой кислотой, или ее этиловым эфиром.

Примеры солей упомянутых выше соединений включают

меглуминовую соль (все-Z)-2-этил-11,14,17-эйкозатриеновой кислоты,

магниевую соль (все-Z)-2-этил-9,12,15-октадекатриеновой кислоты,

трис(гидроксиметил)аминометановую соль (все-Z)-2-этил-7,10,13,16,19-докозапентаеновой кислоты,

аммониевую соль (все-Z)-2-этил-7,10,13,16,19-докозапентаеновой кислоты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к омега-3 липидному соединению, которое получено из (все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА). Такое соединение может быть представлено следующей формулой

в виде карбоновой кислоты или ее производного, карбоксилата, ангидрида карбоновой кислоты или карбоксамида, представленного Х

или к его любому фармацевтически приемлемому комплексу, соли, сольвату или пролекарству, где

- R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С₃-С₇ алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы, при условии, что R₁ и R₂ не являются одновременно атомом водорода. Обычно, R₁ и R₂ выбирают из атома водорода, С₃-С₇ алкильной группы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкоксикарбонильной группы и карбоксигруппы. Точнее, R₁ и R₂ выбирают из атома водорода, С₃-С₇ алкильной группы, предпочтительно пропила, С₁-С₇ алкоксигруппы, предпочтительно метокси, эпокси или пропокси, С₁-С₇ алкилтиогруппы, предпочтительно метилтио, этилтио или пропилтио, аминогруппы, С₁-С₇ алкиламиногруппы, предпочтительно этиламино- или диэтиламиногруппы, С₁-С₇ алкоксикарбонильной группы и карбоксигруппы.

- Соединение замещено у углерода 2, считая от функциональной группы омега-3 липидного соединения, двумя заместителями, представленными R₁ и R₂, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы, при условии, что указанное выше соединение не является 2,2,-диметил-5,8, 11,14,17-эйкозапентаеновой кислотой. Обычно, R₁ и R₂ выбирают из алкильной группы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкоксикарбонильной группы и карбоксигруппы. Точнее, R₁ и R₂ выбирают из С₁-С₇ алкильной группы, предпочтительно метила, этила или пропила, С₁-С₇ алкоксигруппы, предпочтительно метокси, этокси или пропокси, С₁-С₇ алкилтиогруппы, предпочтительно метилтио, этилтио или пропилтио, аминогруппы, С₁-С₇ алкиламиногруппы, предпочтительно этиламино или диэтиламино, С₁-С₇ алкоксикарбонильной группы и карбоксигруппы.

В соединениях формул (I) и (VIII), Х обычно представляет собой карбоксилат или карбоновую кислоту. Однако Х может быть производным карбоновой кислоты в виде фосфолипида или три-, ди- или моноглицерида.

Кроме того, настоящее соединение относится к омега-3 липидному соединению, которое получено из (все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА), представленному формулой (VIII)

в виде фосфолипида, три-, ди- или моноглицерида, карбоксилата, ангидрида карбоновой кислоты или карбоксамида, представленного Х,

или к его любому фармацевтически приемлемому комплексу, соли, сольвату или пролекарству,

где R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы, при условии, что R₁ и R₂ не являются одновременно атомом водорода. Соединение формулы (VIII) не является любым одним из

- (все-Z)-2-метил-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты или ее этилового эфира;

- (все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты или ее этилового эфира;

- (все-Z)-2,2-диметил-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты или ее этилового эфира.

Обычно, R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и выбранными из атома водорода, алкильной группы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкоксикарбонильной группы и карбоксигруппы. Точнее, R₁ и R₂ выбирают из атома водорода, C₁-C₇ алкильной группы, предпочтительно метила, этила или пропила, C₁-C₇ алкоксигруппы, предпочтительно метокси, этокси или пропокси, C₁-C₇ алкилтиогруппы, предпочтительно метилтио, этилтио или пропилтио, аминогруппы, C₁-C₇ алкиламиногруппы, предпочтительно этиламино или диэтиламино, C₁-C₇ алкоксикарбонильной группы и карбоксигруппы.

В соединениях формулы (VIII), представленной выше, Х может представлять собой карбоксилат или карбоновую кислоту. Однако группа Х может быть представлена карбоновой кислотой в виде фосфолипида согласно формулам (II), (III) и (IV), описанным выше. Примеры таких соединений включают:

1,2-Ди((все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаеноил)-sn-глицеро-3-фосфохолин,

2-(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаеноил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин

Кроме того, группа Х также может быть представлена карбоновой кислотой в виде триглицерида согласно формуле (V), представленной выше. Примером такого соединения является

1,2,3-трис((все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаеноил)-sn-глицерин.

Группа Х также может быть представлена карбоновой кислотой в виде 2-моноглицерида формулы (VII). Примером такого соединения является

2-((все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаеноил)-sn-глицерин

В соединении согласно изобретению, указанная выше алкильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и н-гексила; указанным выше атомом галогена может быть фтор; указанная выше алкоксигруппа может быть выбрана из группы, состоящей из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, OCH₂CF₃ и OCH₂CH₂OCH₃; указанная выше алкенильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из аллила, 2-бутенила и 3-гексенила; указанная выше алкинильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из пропаргила, 2-бутинила и 3-гексинила; указанная выше арильная группа может быть выбрана из бензильной группы и замещенной бензильной группы; указанная выше алкилтиогруппа может быть выбрана из группы, состоящей из метилтио, этилтио, изопропилтио и фенилтио; указанная выше алкоксикарбонильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила и бутоксикарбонила; указанная выше алкилсульфинильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из метансульфинила, этансульфинила и изопропансульфинила; указанная выше алкилсульфонильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из метансульфонила, этансульфонила и изопропансульфонила; и указанная выше алкиламиногруппа может быть выбрана из группы, состоящей из метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламино.

Производным карбоновой кислоты может быть фосфолипид или три-, ди- или моноглицерид, т.е. соединение согласно изобретению может существовать в виде фосфолипида, три-, ди- или моноглицерида или в виде свободной кислоты.

Согласно настоящему изобретению, указанная выше карбоксилатная группа может быть выбрана из группы, состоящей из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата и н-гексилкарбоксилата, и указанная выше карбоксамидная группа может быть выбрана из группы, состоящей из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида и N,N-диэтилкарбоксамида.

Примерами соединений согласно изобретению являются такие соединения, у которых Х является этилкарбоксилатом, и Y является С₁₆ алкеном с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, имеющими Z-конфигурацию в положениях 9, 12 и 15, где:

одной из групп R₁ и R₂ является метил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является этил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является пропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является метокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является этокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является пропокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является тиометил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является тиоэтил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является тиопропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является этиламино, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является диэтиламино, и другой является атом водорода; или

одной из групп R₁ и R₂ является амино, и другой является атом водорода.

Другими примерами соединений согласно изобретению являются такие соединения, у которых Х является этилкарбоксилатом, и Y является С₂₀ алкеном с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, имеющими Z-конфигурацию в положениях 7, 10, 13, 16 и 19, где:

одной из групп R₁ и R₂ является метил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является этил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является пропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является метокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является этокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является пропокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является тиометил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является тиоэтил, и другой является атом водорода;

одной из групп R₁ и R₂ является тиопропил, и другой является атом водорода.

В омега-3 липидном соединении формулы (I) согласно настоящему изобретению, R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или различными. Когда указанные группы являются различными, соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Надо понимать, что изобретение охватывает все оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Поэтому, настоящее изобретение включает, когда R₁ отличается от R₂, соединения формулы (I), которые являются рацемическими или энантиомерно чистыми, либо в виде (S)-, либо в виде (R)-энантиомера.

Настоящее изобретение также относится к омега-3 соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства или для диагностических целей, например, для позитрон-эмиссионной томографии (РЕТ).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей омега-3 липидное соединение формулы (I). Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель или любую их комбинацию, и походящим образом составлена для перорального введения, например, в виде капсулы или пакета-саше. Подходящей суточной дозой соединения формулы (I) является от 1 мг до 10 г указанного соединения; от 50 мг до 1 г указанного соединения или от 50 мг до 200 мг указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к липидной композиции, содержащей омега-3 липидное соединение формулы (I). Подходящим является, когда, по меньшей мере, 60% масс. или, по меньшей мере, 80% масс. липидной композиции составляет указанное соединение. Липидная композиция также может включать жирные кислоты, выбранные из (все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты (EPA), (все-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой кислоты (DHA), (все-Z)-6,9,12,15,18-генэйкозапентаеновой кислоты (HPA) и/или (все-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаеновой кислоты (DPA) или их производных, т.е. представленных в их альфа-замещенной форме, и/или фармацевтически приемлемый антиоксидант, например, токоферол.

Кроме того, изобретение относится к применению омега-3 липидного соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для:

- активации или модуляции, по меньшей мере, одной из изоформ рецептора (PPAR) человека, активируемого пролифераторами пероксисом, где указанный активируемый пролифераторами пероксисом рецептор (PPAR) является активируемым пролифераторами пероксисом рецептором (PPAR)α и/или γ.

- лечения и/или предотвращения периферической инсулинорезистентности и/или состояния диабета.

- снижения уровня инсулина плазмы, глюкозы в крови и/или триглицеридов сыворотки.

- лечения и/или предотвращения диабета 2 типа.

- предотвращения и/или лечения повышенных уровней триглицеридов и/или не-HDL-холестерина (не-ЛПВП), LDL-холестерина (ЛПНП) и VLDL-холестерина (ЛПОНП).

- предотвращения и/или лечения гиперлипидемического состояния, например, гипертриглицеридемии (HTG).

- повышения уровней HDL (ЛПВП) в сыворотке человека.

- лечения и/или предотвращения ожирения или состояния избыточной массы тела.

- уменьшения массы тела и/или предотвращения прибавления в массе тела.

- лечения и/или предотвращения заболевания жировой инфильтрации печени, например, неалкогольной печени (NAFLD).

- лечения инсулинорезистентности, гиперлипидемии и/или ожирения или состояния избыточной массы тела.

- получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния.

Изобретение также относится к соединению формулы (I) для лечения и/или предотвращения состояний, перечисленных выше, и к способам лечения и/или предотвращения перечисленных выше состояний, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически активного количества соединения формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение охватывает способы получения омега-3 липидных соединений формулы (I).

Подробное описание изобретения

В исследовательской работе, приведшей к настоящему изобретению, удивительным образом было обнаружено, что омега-3 липидные соединения, представленные общей формулой (I), имеют высокую аффинность к ядерным рецепторам семейства PPAR.

Известно, что PPARα является самым разнородным из рецепторов PPAR, взаимодействуя с насыщенными и ненасыщенными жирными кислотами. Рецептор PPARδ взаимодействует с насыщенными и ненасыщенными жирными кислотами, хотя и менее эффективно, чем PPARα. Рецептор PPARγ имеет самый ограниченный профиль связывания с жирными кислотами, взаимодействуя наиболее эффективно с ПНЖК и только слабо с мононенасыщенными жирными кислотами (Xu et al., Molecular Cell, 1999, 397-403).

Действие ПНЖК на указанные ядерные рецепторы обусловлено не только структурой и аффинностью жирных кислот к рецептору. Факторы, влияющие на уровни составляющих внутриклеточных неэтерифицированных жирных кислот (NEFA)(НЭЖК), представляются также важными. На указанный пул НЭЖК оказывает воздействие концентрация экзогенных жирных кислот, поступающих в клетку, и количество эндогенных синтезированных жирных кислот, их удаление через включение в липиды, а также их пути окисления. (Pawar, A. & Jump, DB, Journal of Biological Chem., 2003, 278, 35931).

Согласно изобретению, введение, по меньшей мере, одного заместителя в α-положение различных полиненасыщенных жирных кислот приводит к накоплению производных жирных кислот в пуле НЭЖК скорее, чем включение в нейтральные липиды или окисление указанных жирных кислот. Омега-3 липидные соединения согласно настоящему изобретению накапливаются во внутриклеточном пуле НЭЖК и запускают механизм действия локальных ядерных рецепторов в большей степени, чем незамещенные жирные кислоты.

Различные заместители ПНЖК согласно изобретению будут приводить к различной аффинности производных к ядерным рецепторам и, в частности, к рецепторам PPAR. Изменения в аффинности к различным рецепторам в дополнение к различному набору кофакторов, приводят к изменениям биологической активности указанных α-замещенных липидных производных формулы (I).

Поскольку ПНЖК аккумулируются по-разному в различных тканях, указанные выше модифицированные ПНЖК имеют потенциальную способность выступать в качестве тканеспецифических лигандов ядерных рецепторов. Поскольку многие из ядерных рецепторов распределяются по-разному в различных тканях, представляется важным разработать лиганды, которые in vivo могут быть направлены на определенные клетки для связывания и активирования рецептора-мишени.

Помимо того, что производные согласно изобретению являются лучшими лигандами ядерных рецепторов, они не легко деградируют посредством α- и β-окисления, как природные ПНЖК, благодаря замещению в α-положении.

Номенклатура и терминология

Жирные кислоты являются углеводородами с прямой цепью, имеющие карбоксильную (СООН) группу у одного конца (α) и (обычно) метильную группу у другого (ω)-конца. В физиологии, жирные кислоты называют по положению первой двойной связи от ω-конца. Термин ω-3 (омега-3) означает, что первая двойная связь присутствует как третья углерод-углеродная связь от концевой СН₃-группы (ω) углеродной цепи. В химии, нумерация атомов углерода начинается от α-конца.

Как используют в описании, выражение “двойные связи, прерываемые метиленовой группой” относится к случаю, когда метиленовая группа расположена между отдельными двойными связями в углеродной цепи омега-3 липидного соединения.

В данном описании, термины “2-замещенный”, замещенный в положении 2 и “замещенный у углерода 2, считая от функциональной группы омега-3 липидного соединения” относятся к замещению у атома углерода, обозначенного 2 в соответствии с упомянутой выше нумерацией углеродной цепи. Альтернативно, такое замещение может быть названо “альфа-замещение”.

В данном описании, термин “омега-3 липидное соединение” (соответствующий ω-3 или n-3) относится к липидному соединению, имеющему первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от ω-конца углеродной цепи, как определено выше.

Основной идеей настоящего изобретения является омега-3 липидное соединение формулы (I):

где

- R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы;

- X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, карбоксилат, ангидрид карбоновой кислоты или карбоксамид; и

- Y является C₁₆-C₂₂ алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими E- и/или Z-конфигурацию.

Получающееся соединение является альфа-замещенным омега-3 липидным соединением, т.е. омега-3 липидным соединением, замещенным в положении 2 у атома углерода углеродной цепи, считая от карбонильного конца. Точнее, получающееся соединение является альфа-замещенной полиненасыщенной омега-3 жирной кислотой, которая может быть представлена как карбоновая кислота или ее производное, как карбоксилат, как ангидрид карбоновой кислоты или как карбоксамид. Авторы настоящего изобретения удивительным образом обнаружили, что следующие омега-3 жирные кислоты являются особенно подходящими как замещенными в альфа-положении, как приведено в формуле (I):

- (все-Z)-9,12,15-октадекатриеновая кислота

- (все-Z)-6,9,12,15-октадекатетраеновая кислота

- (все-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаеновая кислота

- (все-Z)-11,14,17-эйкозатриеновая кислота

- (все-Z)-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеновая кислота

- (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-4,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота

- (5Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота

- (все-Z)-8,11,14,17-эйкозатетраеновая кислота

- (4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновая кислота.

Среди возможных заместителей, перечисленных выше, низшие алкильные группы, в частности, метильные и этильные группы, оказались чрезвычайно пригодными для достижения желаемой фармацевтической активности. Другими чрезвычайно пригодными заместителями являются низшие алкилтиогруппы и низшие алкиламиногруппы, например, имеющие 1-3 атома углерода. Замещение либо R₁-группы, либо R₂-группы одним из указанных подходящих заместителей, в то время как другая группа является водородом, как полагают, предоставит наиболее эффективный результат.

(все-Z)-5,8,11,14,17-Эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) является другой омега-3 жирной кислотой, которая оказалась пригодной для замещения в альфа-положении кислоты, как предложено согласно настоящему изобретению. Для ЕРА, подходящими заместителями являются низшие алкилтиогруппы и низшие алкиламиногруппы, например, имеющие 1-3 атома углерода. По аналогии с описанным выше, замещение либо R₁-группы, либо R₂-группы одним из указанных заместителей, в то время как другая группа является водородом, как полагают, предоставит наиболее эффективный результат. Случай, когда обе группы R₁ и R₂ являются этилом, представляет собой другое подходящее замещение ЕРА.

Предпочтительные омега-3 липидные соединения согласно настоящему изобретению разделены на следующие категории A-F:

Категория А - (все-Z)-9,12,15-октадекатриеновая кислота (альфа-линоленовая кислота, ALA) в виде карбоновой кислоты или ее производного, карбоксилата, ангидрида карбоновой кислоты или карбоксамида, замещенная в положении 2:

Y=С₁₆ алкен с 3 двойными связями в Z-конфигурации в положениях 9, 12 и 15;