Кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты

Кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

[1] Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (далее "5-CNAC"), фармацевтическим составам, содержащим указанные кристаллические формы, способам получения указанных кристаллических форм, а также к способам доставки активных агентов, содержащих указанные кристаллические формы.

Уровень техники

[2] В патенте США №5773647 описаны 193 соединения, в качестве средств доставки, включая N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту ("5-CNAC"). Данные соединения повышают биологическую доступность широкого спектра биологически активных агентов, в частности, биологически активных агентов, обычно не подходящих для перорального введения. В опубликованных заявках на патент США №№2006/0078622 и 2006/0078623 описаны микрочастицы или наночастицы соединений, выступающих в качестве агентов доставки, включая 5-CNAC. В опубликованной заявке на патент США №2005/0054557 описаны фармацевтические составы, содержащие гормон паращитовидной железы, кальцитонин и 5-CNAC. В международной публикации WO 00/59863 описана динатриевая соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты.

[3] В опубликованной международной заявке на патент WO 2005/01403 описано применение кальцитонина и 5-CNAC для лечения остеоартрита. В опубликованной заявке на патент США №2006/0106110 предложен способ ингибирования агрегации тромбоцитов у млекопитающих, включающий введение млекопитающему модифицированной аминокислоты, в том числе 5-CNAC. В опубликованной международной заявке на патент №03/015822 описано применение 5-CNAC в качестве средства пероральной доставки фрагментов гормона паращитовидной железы. В опубликованной международной заявке на патент WO 02/45754 описаныфармацевтические составы, содержащие фармакологически активные агенты, кросповидон или повидон и средство доставки (например, 5-CNAC).

Краткое описание изобретения

[4] Настоящее изобретение относится к четырем кристаллическим формам динатриевой соли М-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты ("5-CNAC") (которые обозначены далее как формы I-IV), включая октагидрат 5-CNAC.

[5] Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен фармацевтический состав, содержащий (A) (i) одну или более форм I-IV 5-CNAC, и (В) активный агент, в частности, кальцитонин (например, кальцитонин лосося) или гормон роста человека (например, рекомбинантный гормон роста человека). Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере примерно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 или 99,9% масс, одной из форм I-IV 5-CNAC относительно 100% общей массы 5-CNAC в фармацевтическом составе. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения фармацевтический состав содержит по меньшей мере примерно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 или 99,9% масс, одной из форм I-IV 5-CNAC относительно 100% общей массы кристаллической 5-CNAC в указанном фармацевтическом составе.

[6] Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, например, в виде таблетки, содержащий по меньшей мере одну из форм I-IV 5-CNAC и по меньшей мере один активный агент и/или фармацевтически приемлемую добавку (в частности, из числа описанных ниже). Предпочтительно активный агент представляет собой кальцитонин. Еще одним предпочтительным активным агентом является терапевтическая смесь кальцитонина и гормона паращитовидной железы (в частности, РТН[1-34]). Другим предпочтительным активным агентом является инсулин. Еще один предпочтительный активный агент представляет собой гормон роста (в частности, рекомбинантный гормон роста человека).

[7] Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ введения или доставки активного агента животному (в частности, человеку) путем введения фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.

[8] Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения болезни Педжета или гиперкальциемии, или лечения или предотвращения остеопороза у млекопитающего (в частности, у человека), нуждающегося в таком лечении или предотвращении, путем перорального введения эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению (например, фармацевтического состава, содержащего формы I, II, III и/или IV 5-CNAC и (i) кальцитонин (например, кальцитонин лосося) или (ii) комбинацию кальцитонина и гормона паращитовидной железы или его фрагмента (в частности, РТН[1-34]). Другие заболевания или состояния, которые можно лечить, или физиологические эффекты, которые могут быть обеспечены путем перорального введения эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению, например, фармацевтического состава, содержащего формы I, II, III и/или IV 5-CNAC и (i) кальцитонин (например, кальцитонин лосося) или (ii) комбинацию кальцитонина и гормона паращитовидной железы или его фрагмента (в частности, РТН[1-34]), включают заболевания костей, боль в костях (включая боль, связанную с остеопорозом или раком), остеоартрит, патологическую резорбцию и ремоделирование субхондральной кости, сохранение и/или стимулирование хряща, ингибирование активности фосфолипазы А2 и/или коллагеназы, стимулирование синтеза гликозаминогликана и/или протеогликана, стимулирование остеогенеза, воздействие на неоднорость плотности или жесткости субхондральной кости, воздействие на воспалительный процесс, приводящее к облегчению боли при движении и связанных с этим симптомов, уменьшение дегенеративных изменений в суставах пациента.

[9] Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ получения формы I 5-CNAC, включающий (а) растворение моноэтанолсольвата 5-CNAC в смеси ацетонитрила и воды, и (б) охлаждение раствора, полученного на операции (а), при эффективной температуре (в частности, примерно от 5°C до примерно 15°C) с образованием формы I 5-CNAC.

[10] Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ получения формы I 5-CNAC путем (а) нагревания водного раствора 5-CNAC (в частности, до температуры от примерно 40°C до примерно 70°C) и (б) удаления воды из полученного раствора с образованием формы I 5-CNAC (например, при помощи роторного испарителя и/или вакуум-сушильного шкафа).

[11] Согласно следующему варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ получения моноэтанолсольвата 5-CNAC (в частности, формы II) путем (а) добавления гидроксида натрия к раствору N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты и этанола и (б) осаждения формы II 5-CNAC из раствора. Предпочтительно молярное отношение гидроксида натрия к N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоте составляет примерно 2:1.

[12] Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ получения октагидрата 5-CNAC (в частности, формы III) путем выдержки (i) моногидрата 5-CNAC (в частности, формы I, IV или их смеси), (ii) моноэтанолсольвата 5-CNAC (в частности, формы II) или (iii) смеси указанных форм при относительной влажности по меньшей мере примерно 75% в течение времени, достаточного для образования октагидрата. Согласно одному из вариантов реализации изобретения октагидрат получают при комнатной температуре или при температуре в пределах от примерно 22°C до примерно 40°C или примерно 50°C.

[13] Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ получения формы IV 5-CNAC путем (а) растворения 5-CNAC в метилэтилкетоне при повышенной температуре (в частности, от примерно 30°C до примерно 70°C) и (б) охлаждения раствора метилэтилкетона, полученного на операции (а), с образованием формы IV 5-CNAC.

[14] Согласно следующему варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ получения смеси форм I и IV 5-CNAC путем охлаждения раствора 5-CNAC и ацетона в течение времени, достаточного для образования смеси форм I и IV. Указанный раствор может дополнительно содержать воду.

[15] Кристаллы, полученные согласно любому из вышеописанных способов, могут быть выделены любым из способов, известных из уровня техники.

Краткое описание фигур

[16] Фигуры 1, 3, 4 и 5 представляют собой порошковые рентгенограммы (X-ray powder diffractogram, XRPD) форм I-IV 5-CNAC, соответственно, полученных в примерах 1-4 (верхние спектры на фигуре 3 - спектры формы II).

[17] На Фигурах 2 и 6 представлены результаты анализа методом дифференциальной сканирующей калориметрии (differential scanning calorimetry, DSC) для форм I и IV 5-CNAC, соответственно, полученных в примерах 1 и 4.

Подробное описание изобретения

Определения

[18] Термин "полиморф" относится к различным кристаллическим формам одного вещества.

[19] Термин "гидрат", используемый в настоящем описании, включает без ограничения кристаллическое вещество, содержащее одну или более молекул воды в определенном отношении в качестве составной части кристалла, или кристаллический материал, содержащий свободную воду.

[20] Термин "5-CNAC", используемый в настоящем описании, относится к динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты. Если не указано иное, термин "5-CNAC" в настоящем описании относится ко всем полиморфам 5-CNAC.

[21] Термин "моногидрат 5-CNAC", используемый в настоящем описании, относится к кристаллической форме 5-CNAC, в которой с каждой молекулой 5-CNAC связана одна молекула воды.

[22] Термин "октагидрат 5-CNAC", используемый в настоящем описании, относится к кристаллической форме 5-CNAC, в которой с каждой молекулой 5-CNAC связано восемь молекул воды.

[23] Термин "сольват", используемый в настоящем описании, включает без ограничения молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов растворителя с молекулами или ионами 5-CNAC. Термин "со-сольват" используемый в настоящем описании, включает без ограничения молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов двух или более растворителей с молекулами или ионами 5-CNAC.

[24] Термин "средство доставки", используемый в настоящем описании, относится к 5-CNAC, включая ее кристаллические формы.

[25] "Эффективное количество лекарственного препарата" представляет собой количество активного агента (например, гепарина, кальцитонина, гормона паращитовидной железы или рекомбинантного гормона роста человека), которое является эффективным для лечения или предотвращения состояния у живого организма, которому вводят указанный активный агент, в течение некоторого периода времени. Так, например, эффективное количество лекарственного препарата обеспечивает терапевтический эффект в течение заданного интервала между приемами лекарственного средства. Как известно специалистам в данной области техники, эффективные дозы изменяются в зависимости от способа введения, используемых наполнителей, а также от того, применяют ли активный агент совместно с другими агентами в рамках терапии, направленной на лечение указанного состояния.

[26] Термин "лечить", "лечение" или "подвергаемый лечению" относится к введению активного агента с целью излечения, исцеления, ослабления, облегчения, изменения, устранения, улучшения, оздоровления или воздействия на состояние (например, на заболевание), на симптомы состояния или на предрасположенность к состоянию.

[27] "Эффективное количество средства доставки" представляет собой количество средства доставки, которое обеспечивает абсорбцию заданного количества активного агента при любом способе введения (в том числе при способах введения, рассматриваемых в настоящей заявке, включая без ограничения пероральный (например, в желудочно-кишечный тракт через биологическую мембрану), назальный, пульмонарный, дермальный, вагинальный и/или окулярный способы).

[28] Термин "кальцитонин", используемый в настоящем описании, относится ко всем формам кальцитонина, включая без ограничения кальцитонин человека, лосося, свиньи и угря, в том числе из природных, синтетических или рекомбинантных источников, а также производные кальцитонина, в частности, 1,7-Asu-кальцитонин угря. Предпочтительным является синтетический кальцитонин лосося.

[29] Термин "гормон паращитовидной железы" относится ко всем видам гормона паращитовидной железы, природного и синтетического, его фрагментам и агонистам. Так, например, указанный гормон паращитовидной железы может включать, в частности, но без ограничения гормон [1-36] паращитовидной железы человека и гормон [1-34] паращитовидной железы человека.

[30] Термин "инсулин" относится ко всем видам инсулина, природного и синтетического, включая без ограничения рекомбинантный инсулин человека.

[31] Термин "гормон роста" относится ко всем видам гормона роста, природного и синтетического, включая без ограничения гормон роста человека (например, рекомбинантный гормон роста человека).

[32] Термин "фрагменты" активных агентов, используемый в настоящем описании, относится к процессированным формам активного агента, которые при введении субъекту оказывают физиологическое воздействие, аналогичное воздействию непроцессированного активного агента. Термин "аналоги" активных агентов, используемый в настоящем описании, относится к незначительно модифицированным формам активного агента, которые при введении субъекту оказывают физиологическое воздействие, аналогичное воздействию активного агента, которому соотвествует аналог. Следует понимать, что аналоги активных агентов (например, аналоги инсулина, предложенные в патенте США №5474978) и фрагменты активных агентов (например, фрагменты РТН, предложенные в настоящей заявке) можно вводить совместно с формами I-IV 5-CNAC, при этом эффективность такого введения аналогична эффективности введения самого активного агента (например, инсулина и РТН) совместно с формами I-IV 5-CNAC.

[33] Используемый в настоящем описании термин "примерно" обозначает возможное расхождение в пределах до 10% от заданной величины, предпочтительно - в пределах до 5%, и более предпочтительно - в пределах до 1% от заданной величины. Альтернативно, термин "примерно" означает, что значение может находиться в пределах научно допустимого интервала расхождений для данного вида величин, который зависит от точности измерений, которая может быть обеспечена с помощью имеющихся средств.

Моногидратная форма I 5-CNAC

[34] Форма I 5-CNAC представляет собой моногидрат.Форма I является наиболее стабильной из форм I-IV при комнатной температуре. Согласно результатам анализа методом дифференциальной сканирующей калориметрии (differential scanning calorimetry, DSC), форма I характеризуется первым эндотермическим переходом с температурой начала перехода примерно 69°C (69,3°C) и максимумом примерно при 76°C (75,2°C) и последующим вторым широким эндотермическим переходом с температурой начала перехода примерно 98°С и максимумом примерно при 140°C (141,2°C) (см. фигуру 2). Порошковая рентгенограмма (XRPD) формы I 5-CNAC по существу идентична рентгенограмме, представленной на фигуре 1. Так, например, форма I имеет характеристический пик при 15,5° 2θ±0,2 или 0,1°2θ. Положение характеристических пиков XRPD (выраженное в градусах 2θ±0,2, 0,1, 0,05 или 0,01°2θ) и значения межплоскостного расстояния (d-spacing) для формы I представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1
Характеристические пики XRPD (выраженные в градусах 2θ) формы I 5-CNAC
Величина d (Å)	Угол рефракции 2-тета, (°)	Относительная интенсивность (%)
11,788	7,5	100
8,507	10,4	4
6,238	14,2	4
5,907	15,0	6
5,717	15,5	17
5,506	16,1	5
4,822	18,4	59
4,271	20,8	13
3,770	23,6	5
3,693	24,1	6
3,634	24,5	16
3,590	24,8	17
3,507	25,4	12
3,351	26,6	7
3,279	27,2	5
3,244	27,5	7
3,018	29,6	9
2,840	31,5	6

[35] Форму I можно получить согласно способам, описанным выше и в примере 1.

[36] В настоящем изобретении также предложен фармацевтический состав, содержащий форму I 5-CNAC, в котором менее, чем 90, 80, 70 или 60% 5-CNAC представляют собой кристаллический материал (относительно 100% общей массы 5-CNAC).

[37] В настоящем изобретении предложен также фармацевтический состав, например, в виде таблетки, содержащий подвергнутую размолу (например, в шаровой мельнице) или прямому прессованию смесь формы I 5-CNAC и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически приемлемой добавки (в частности, одну из описанных ниже). Предпочтительно указанный фармацевтический состав (или подвергнутая размолу или прямому прессованию смесь) содержит по меньшей мере 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% масс, формы I относительно общей массы 5-CNAC в фармацевтическом составе (или смеси, подвергнутой размолу или прямому прессованию).

Форма II 5-CNAC

[38] Форма II представляет собой моноэтанолсольват 5-CNAC. Порошковая рентгенограмма формы II 5-CNAC по существу идентична рентгенограмме, представленной на фигуре 3. Так, например, форма II имеет характеристический пик при 16,5°2θ±0,2 или 0,1°2θ. Положение характеристических пиков на рентгенограмме (выраженное в градусах 2θ±0,2, 0,1, 0,05 или 0,01°2θ) и межплоскостные расстояния (d-spacing) для формы I представлены ниже в таблице 2.

Таблица 2
Характеристические пики XRPD (выраженные в градусах 2θ) формы II 5-CNAC
Величина d (Å)	Угол рефракции 2-тета
11,788	7,5
6,282	14,1
5,373	16,5
4,796	18,5
3,562	25
3,427	26

[39] Форму II 5-CNAC можно получить согласно способам, описанным выше и в примере 2.

Октагидратная форма III 5-CNAC

[40] Форма III представляет собой октагидрат 5-CNAC. Форма III является нестабильной при относительной влажности ниже примерно 50%. Порошковая рентгенограмма формы III 5-CNAC по существу идентична рентгенограмме, представленной на фигуре 4. Так, например, форма III имеет характеристический пик при 4,8°2θ±0,2 или 0,1°2θ. Положение характеристических пиков на рентгенограмме (выраженное в градусах 2θ±0,2, 0,1, 0,05 или 0,01°2θ) и межплоскостное расстояние (d-spacing) для формы III представлены ниже в таблице 3.

Таблица 3
Характеристические пики XRPD (выраженные в градусах 2θ) формы III 5-CNAC
Величина d (Å)	Угол рефракции 2-тета (°)	Относительная интенсивность (%)
18,412	4,8	100
8,507	10,4	6
7,564	11,7	11
6,068	14,6	32

[41] Форму III можно получить согласно способам, описанным выше и в примере 3. Так, например, форму III можно получить путем выдержки динатриевой соли 5-CNAC (в частности, ее этанольного сольвата) при относительной влажности 75% (или выше) по меньшей мере в течение шести дней.

[42] В настоящем изобретении предложен также фармацевтический состав, например, в виде таблетки, содержащий подвергнутую прямому прессованию смесь формы III 5-CNAC и по меньшей мере одного активного агента и/или фармацевтически приемлемой добавки (в частности, одной из описанных ниже). Предпочтительно указанный фармацевтический состав (или подвергнутая размолу или прямому прессованию смесь) содержит по меньшей мере 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% масс. формы III относительно общей массы 5-CNAC в фармацевтическом составе (или подвергнутой прямому прессованию смеси).

Моногидратная форма IV 5-CNAC

[43] Форма IV 5-CNAC представляет собой моногидрат.Порошковая рентгенограмма формы IV 5-CNAC по существу идентична рентгенограмме, представленной на фигуре 5. Так, например, форма IV имеет характеристические пики при 7,2° и/или 18,2°2θ±0,2 или 0,1°2θ. Положение характеристических пиков на рентгенограмме (выраженное в градусах 2θ±0,2, 0,1, 0,05 или 0,01°2θ) и межплоскостное расстояние для формы IV представлены ниже в таблице 4.

Таблица 4
Характеристические пики XRPD (выраженные в градусах 2θ) формы IV 5-CNAC
Величина d (Å)	Угол рефракции 2-тета, (°)	Относительная интенсивность (%)
12,279	7,2	52
4,875	18,2	100
3,605	24,7	7

[44] Форму IV можно получить согласно способам, описанным выше и в примере 4.

[45] В настоящем изобретении предложен также фармацевтический состав, содержащий форму IV 5-CNAC, в котором по меньшей мере 50, 60, 70, 80 или 90% 5-CNAC представляют собой кристаллический материал относительно 100% массы 5-CNAC.

Смесь Форм I и IV 5-CNAC

[46] Формы I и IV 5-CNAC представляют собой моногидраты. Положение характеристических пиков на порошковой рентгенограмме (выраженное в градусах 2θ±0,2, 0,1, 0,05 или 0,01°2θ) и межплоскостное расстояние для указанной смеси представлены ниже в таблице 5.

Таблица 5
Характеристические пики XRPD (выраженные в градусах 2θ) смеси форм I и IV 5-CNAC
Величина d (Å)	Угол рефракции 2-тета, (°)	Относительная интенсивность (%)
12.452	7.1	9
11.788	7.5	100
8.507	10.4	4
6.238	14.2	3
5.907	15.0	5
5.717	15.5	16
5.506	16.1	4
4.822	18.4	60
4.251	20,9	11
3.770	23.6	4
3.693	24.1	5
3.634	24.5	10
3.576	24.9	11
3.507	25.4	11
3.351	26.6	5
3.279	27.2	4
3.244	27.5	6
3.008	29.7	6
2.840	31.5	5

[47] Указанную смесь можно получить согласно способам, описанными выше и в примере 5.

[48] Кристаллы, полученные согласно вышеописанным способам, могут быть выделены любым из способов, известных из уровня техники.

Активные агенты

[49] Активные агенты, подходящие для применения в соответствии с настоящим изобретением, включают биологически активные агенты и химически активные агенты, включая без ограничения пестициды, фармакологические агенты и терапевтические агенты. Подходящие активные агенты включают такие агенты, которые становятся менее эффективными, неэффективными или распадаются в желудочно-кишечном тракте в результате кислотного гидролиза, под действием ферментов и т.п.Кроме того, к подходящим активным агентам относятся макромолекулярные агенты, физико-химические характеристики которых, в частности, размер, структура или заряд, препятствуют абсорбции или замедляют ее при пероральном приеме.

[50] Так, например, биологически или химически активные агенты, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают без ограничения белки, полипептиды, пептиды, гормоны, полисахариды и, в частности, смеси мукополисахаридов, углеводы, липиды, небольшие полярные органические молекулы (т.е. полярные органические молекулы с молекулярной массой 500 дальтонов или менее), а также другие органические соединения, в частности, соединения, которые, взятые в отдельности, не всасываются (или всасываются лишь частично) слизистой облочкой желудочно-кишечного тракта, и/или соединения, которые подвергаются химическому разложению под действием кислот и ферментов в желудочно-кишечном тракте, или их комбинации.

[51] Другие примеры включают без ограничения следующие синтетические, природные или рекомбинантные источники активных агентов: гормоны роста, включая гормоны роста человека (hGH), рекомбинантные гормоны роста человека (rhGH), бычьи гормоны роста и свиные гормоны роста; гормоны, высвобождающие гормоны роста; рилизинг-фактор гормонов роста; интерфероны, включая а (например, интерферон альфакон-1 (выпускаемый под торговым названием Infergen^® компанией InterMune, Inc. of Brisbane, CA)), [3 и у; интерлейкин-1, интерлейкин-2; инсулин, включая свиной, бычий и рекомбинантный инсулин человека, который может дополнительно содержать противоионы, включая ионы цинка, натрия, кальция и аммония; инсулиноподобный фактор роста, включая IGF-1; гепарин, включая нефракционированный гепарин, гепариноиды, дерматаны, хондроитины, гепарин с низкой молекулярной массой, гепарин с очень низкой молекулярной массой и гепарин со сверхнизкой молекулярной массой; кальцитонин, включая кальцитонин лосося, угря, свиньи и человека; эритропоэтин, предсердный натрийуретический фактор, антигены, моноклональные антитела, соматостатин, ингибиторы протеазы, адренокортикотропин, гонадотропин- высвобождающий гормон, окситоцин, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон; фолликостимулирующий гормон; глюкоцереброзидазу, тромбопоэтин, филграстим, простагландины, циклоспорин, вазопрессин, кромолин-натрий (натриевый или динатриевый кромогликат), ванкомицин, дезферриоксамин (desferrioxamine, DFO), бисфосфонаты, включая алендронат, тилудронат, этидронат, клодронат, памидронат, олпадронат и инкадронат; гормон паращитовидной железы (РТН), включая его фрагменты; противомигреневые агенты, в частности, BIBN-4096BS и другие генетически родственные кальцитонину белковые антагонисты, глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1); аргатробан, противомикробные агенты, включая антибиотики, противобактериальные и противогрибковые агенты, витамины, аналоги, фрагменты, миметики или модифицированные полиэтиленгликолем (PEG) производные этих соединений или их любые комбинации. Неограничительные примеры антибиотиков включают антибиотики, активные по отношению к грам-положительным микроорганизмам, бактерицидные, липопептидные и циклические пептидные антибиотики, в частности, даптомицин и его аналоги.

[52] Согласно одному из вариантов реализации изобретения активный агент представляет собой фармакологически активный пептид, в частности, агент, проявляющий активность по отношению к костной ткани (например, кальцитонин). Агенты, проявляющие активность по отношению к костной ткани, включают классы агентов, которые проявляют фармакологическую активность в организме животных in vivo, в частности, обеспечивают стабилизацию, регенерацию или рост костей, замедление или ингибирование ремоделирования костей, замедление или ингибирование резорбции костей, ингибирование активности остеокластов и стимулирование активности остеобластов. Некоторые из этих агентов могут быть пептидными, например, кальцитонины, гормон паращитовидной железы (РТН), фрагменты РТН (например, РТН[1-34]), трансформирующие факторы роста (Transforming Growth Factors, TGFs), а также аналоги и фрагменты вышеуказанных агентов. Агенты, проявляющие активность по отношению к костной ткани, также могут представлять собой небольшие молекулярные непептидные структуры, которые проявляют in vivo фармакологическую активность по отношению к костной ткани, как указано выше в данном абзаце.

[53] Известный класс таких фармакологически активных агентов - кальцитонинов - обладает широким спектром фармацевтических применений и обычно используется для лечения, например, болезни Педжета, гиперкальциемии и остеопороза (включая без ограничения постменопаузальный остеопороз). Различные виды кальцитонина, включая кальцитонин лосося, свиньи и угря, выпускаются серийно и широко используются для лечения, например, болезни Педжета, гиперкальциемии при злокачественных опухолях и остеопороза. Кальцитонин может представлять собой любой вид кальцитонина (например, человека, лосося, свиньи или угря), включая природные, синтетические или рекомбинантные источники кальцитонина, а также производные кальцитонина, в частности, 1,7-азу-кальцитонин угря (1,7-Asu-eel calcitonin). Составы могут содержать кальцитонин одного вида или комбинацию двух или более видов кальцитонина. Предпочтительным является синтетический кальцитонин лосося.

[54] Различные виды кальцитонина имеются в продаже и могут быть синтезированы известными способами.

[55] Если фармакологически активный агент представляет собой кальцитонин лосося, то соответствующая дозировка зависит, например, от организма, а также от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Подходящие дозировки приведены в международных публикациях патентов WO 2004/012772, WO 2005/004900 и WO 2005/014031, каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки. Доза для перорального приема кальцитонина лосося для человека обычно находится в пределах примерно от 0,05 мг до 5 мг, предпочтительно примерно от 0,1 мг до 2,5 мг при введении в комбинации со средством доставки, подходящим для перорального введения (например, 5-CNAC). Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения пациенту, например, человеку, в частности, среднему человеку с массой тела примерно 70 кг, вводят ежедневно примерно от 0,4 мг до примерно 2,5 мг кальцитонина лосося. Более предпочтительно ежедневно вводят от примерно 0,8 до примерно 1,2 мг, например, примерно 1 мг. Предпочтительны также дозы менее 1 мг, но более 0,4 мг.

[56] Подходящие дозы гормона паращитовидной железы указаны в международных публикациях патентов WO 2005/002549, WO 03/015822 и WO 02/098453, каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки. Гормон паращитовидной железы вводят в количестве, эффективном для достижения заданных физиологических состояний. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения количество паратироидного компонента (например, РТН, РТН[1-28] - РТН[1-41]) представляет собой количество, составляющее суточную вводимую дозу компонента РТН от примерно 0,001 мкг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела животного или от примерно 1 мкг/кг до примерно 6 мкг/кг массы тела животного. Стандартные лекарственные формы могут содержать, например, 800 мкг компонента РНТ. Конкретные дозы РТН для конкретных применений изменяются в зависимости от возраста, конституции, пола и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и могут быть определены специалистами в данной области техники.

[57] Дозы HGH (гормона роста человека) или компонента HGH также могут быть определены специалистами в данной области техники. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения количество HGH (например, остатка 191 аминокислоты (соматропина)) или компонента HGH (например, N-концевой метиониновый остаток (met) 192 аминокислоты (соматрем)) представляет собой количество, содержащееся в стандартной лекарственной форме, и составляет от примерно 10 мг до примерно 300 мг HGH или компонента HGH (например, 100 мг HGH или компонента HGH). Конкретные дозы HGH для конкретных применений изменяются в зависимости от возраста, конституции, пола и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и могут быть определены специалистами в данной области техники.

[58] Содержание фармакологически активного агента в общем случае составляет от примерно 0,05 процента до примерно 70 процентов масс, относительно общей массы фармацевтического состава, предпочтительно от примерно 0,01 процента до примерно 50 процентов масс, более предпочтительно от примерно 0,3 процента до примерно 30 процентов масс, относительно общей массы фармацевтического состава.

Фармацевтические составы

[59] Фармацевтический состав предпочтительно находится в твердом виде и может представлять собой лекарственную форму (например, твердую лекарственную форму, в частности, твердую лекарственную форму для перорального приема). Указанная твердая лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку или измельченный материал, например, порошок или саше. Порошок может быть в виде саше, которое смешивают с жидкостью перед введением. Порошок может быть также заключен в капсулы или спрессован в таблетки, или же может вводиться субъекту в исходном виде.

[60] Альтернативно, твердая лекарственная форма может представлять собой топическую систему доставки, в частности, мазь, крем или полутвердый состав. Так, например, порошки можно добавлять к топическим наполнителям (например, к полиэтиленгликолю) и вводить в виде мази.

[61] Фармацевтический состав может содержать систему с замедленным или регулируемым высвобождением. Твердая лекарственная форма предпочтительно представляет собой форму для перорального введения.

[62] Содержание средства доставки в твердой лекарственной форме представляет собой количество, эффективное для доставки, которое можно определить для каждого конкретного соединения или биологически или химически активного агента способами, известными специалистам в данной области техники.

[63] После введения активный агент, содержащийся в стандартной лекарственной форме, поступает в систему кровообращения. Биологическая доступность активного агента может быть легко установлена путем измерения известной фармакологической активности в крови, например, увеличения времени свертывания крови, вызываемого гепарином, или уменьшения уровня кальция в крови, вызываемого кальцитонином. Альтернативно можно непосредственно определить содержание активного агента в крови.

[64] Твердая лекарственная форма может содержать фармацевтически приемлемые добавки, в частности, формообразующие агенты, носители, разбавители, стабилизаторы, пластификаторы, связующие, вещества, способствующие скольжению, дезинтегрирующие агенты, наполнители, смазывающие вещества, красители, пленкообразующие агенты, ароматизаторы, консерванты, поверхностно-активные вещества, а также любые сочетания вышеуказанных компонентов. Указанные добавки предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые добавки, в частности, описанные в работе Remington′s, The Science и Practice of Pharmacy. (Gennaro, A.R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.), которая включена в настоящее описание посредством ссылки.

[65] Подходящие связующие включают без ограничения крахмал, желатин, сахара (в частности, сахарозу, мелассу и лактозу), дигидрат двухосновного фосфата кальция, природные и синтетические камеди, в частности, гуммиарабик, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, этилцеллюлозу и воски.

[66] Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают без ограничени, тальк и диоксид кремния (кремнезем) (например, пирогенный кремнезем и коллоидный диоксид кремния).

[67] Подходящие дезинтегрирующие агенты включают, без ограничения, крахмалы, натриевую соль гликолята крахмала, кроскармелозу натрия, кросповидон, глины, целлюлозы (в частности, очищенную целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу), альгинаты, предварительно желатинизированные кукурузные крахмалы и камеди (в частности, камеди агара, гуара, плодов рожкового дерева, карайи, пектина и трагаканта). Предпочтительным дезинтегрирующим агентом является натриевая соль гликолята крахмала.

[68] Подходящие наполнители включают без ограничения крахмалы (например, рисовый крахмал), микрокристаллическую целлюлозу, лактозу (например, моногидрат лактозы), сахарозу, декстрозу, маннитол, сульфат кальция, дикальцийфосфат и трикальцийфосфат.

[69] Подходящие смазывающие вещества включают без ограничения стеариновую кислоту, стеараты (в частности, стеарат кальция и стеарат магния), тальк, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, фумарат натрия, хлорид натрия, полиэтиленгликоль, гидрированное хлопковое и касторовое масла.

[70] Подходящие поверхностно-активные вещества включают без ограничения лаурилсульфат натрия, гидроксилированный соевый лецитин, полисорбаты и блок-сополимеры полипропиленоксида и этиленоксида.

[71] Фармацевтически приемлемые неактивные наполнители могут включать полимеры и инертные соединения, которые, например, способствуют приготовлению или промышленному получению твердой лекарственной формы для перорального приема согласно настоящему изобретению или могут способствовать высвобождению твердого состава для перорального приема в желудочно-кишечном тракте.

[72] Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемый инертный наполнитель может представлять собой кросповидон или повидон, или оба указанных полимера.

[73] Вышеуказанные фармацевтические ин ертные ингредиенты могут включать любые кросповидоны и повидоны. Кросповидон представляет собой синтетический сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидона, называемый также 1-этенил-2-пирролидиноном и имеющий молекулярную массу 1000000 или более. Выпускаемые кросповидоны включают Polyplasdone XL, PolyplasdoneXL-10, Polyplasdone INF-10 производства ISP и Kollidon CL производства BASF Corporation. Предпочтительным кросповидоном является Polyplasdone XL.

[74] Повидон представляет собой синтетический полимер, который состоит из групп линейного 1-винил-2-пирролидинона и имеет молекулярную массу, как правило, от 2500 до 3000000. Выпускаемые повидоны включают Kollidon K-30, Kollidon K-90F производства BASF Corporation, а также Plasdone K-30 и Plasdone K-29/32 производства ISP.

[75] Как указано вы