Соединение, некоторые его новые формы, фармацевтические композиции на его основе и способы получения и применения

Соединение, некоторые его новые формы, фармацевтические композиции на его основе и способы получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[001] Ангиогенез представляет собой процесс, в ходе которого новые кровеносные сосуды могут расти из существующей сосудистой сети. Такой процесс может возникать в организме при заживлении ран, например, восстановлении кровотока в поврежденном участке ткани, например, при травме кисти. Однако, избыточный ангиогенез может быть инициирован при специфических патологических состояниях, таких как опухоль, возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП), ревматоидный артрит, псориаз и т.д. В таких обстоятельствах может существовать тенденция к нежелательному образованию новых кровеносных сосудов с возникновением патологических тканей, которые питаются и повреждают нормальные ткани. Например, раковые клетки могут попадать в кровоток посредством новых кровеносных сосудов и проникать в нормальные ткани.

[002] VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) и его рецептор VEGFR-2 (также называется KDR, рецептор, содержащий домен вставки киназы) может образовывать основной путь для образования новых кровеносных сосудов. Было показано, что ингибирование KDR может вызывать апоптоз эндотелиальных клеток, что в последующем блокирует процесс ангиогенеза (Rubin М. Tuder, Chest, 2000; 117:281). Таким образом, ингибиторы KDR могут применяться для лечения связанных с ангиогенезом расстройств.

[003] FGF (фактор роста фибробластов) представляет собой проангиогенетическую молекулу, также как и VEGF. В ходе ангиогенеза, считается, что VEGF является критическим для процесса неоваскуляризации, и ось FGF (фактор роста фибpoблacтoв)/FGFR (рецептор фактора роста фибробластов) играет роль в функциональном созревании новых сосудов. Кроме того, аберрантная активация членов семейства FGF и их родственные рецепторы были найдены при многих видах рака, таких как рак молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы. Уровни FGFR1 и их партнеры связывания FGF1, FGF2, FGF8b и FGF17 также повышены. В опухолях других типов FGFR1 принимает участие как онкоген, экспрессия которого повышена по сравнению с нормальной тканью. Таким образом, блокада проведения сигнала FGF/FGFR может оказывать благоприятное действие при лечении рака, сопровождающегося активацией FGF/FGFR.

[004] В данном описании раскрыто соединение Формулы А, например, N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-метансульфонамид и/или его фармацевтически приемлемая соль.

N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-метансульфонамид

[005] Также в данном описании раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы А и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль.

[006] Также в данном описании раскрыт способ лечения субъекта, для которого установлена потребность в лечении по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование FGFR1, такого как рак, и/или по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование KDR, такого как связанные с ангиогенезом расстройства, который включает введение указанному субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения Формулы А и/или его фармацевтически приемлемой соли.

[007] Твердофазные кристаллические формы I и II соединения Формулы А открыты и раскрыты в данном описании. Способность соединения существовать в более чем одной кристаллической структуре или форме известна как полиморфизм. Многие соединения неожиданно могут существовать в форме полиморфных кристаллов и те же самые соединения также могут существовать в твердофазном аморфном состоянии. До открытия полиморфизма было совершенно непредсказуемым (1) будет ли конкретное соединение проявлять полиморфизм, (2) как получить любые из таких неизвестных полиморфов и (3) какие свойства, например, стабильность, будут присущи любым из таких неизвестных полиморфов. См., например, J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, (2002).

[008] Вследствие того, что свойства любого твердого материала зависят от структуры, а также собственно от природы соединения, различные твердофазные формы соединения могут и часто демонстрируют отличные физические и химические свойства. Различия в химических свойствах могут быть определены множеством аналитических способ ов, которые применяются для характеристики, анализа и сравнения. И такие различия в химических свойствах в конечном итоге могут использоваться для различия между твердофазными формами, которые могут быть обнаружены. Кроме того, различия физических свойств, таких как растворимость или биодоступность твердофазных форм вещества, могут быть важны при введении фармацевтического соединения в препараты. Таким образом, новые кристаллические и аморфные твердофазные формы вещества в случае фармацевтически пригодных соединений, таких как соединение Формулы А, могут быть важны при разработке таких пригодных соединений.

[009] Также в данном описании раскрыта новая форма соединения Формулы А, обозначенная как Форма I //-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-метансульфонамида.

[010] Также в данном описании раскрыты способы получения Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[011] Также в данном описании раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и Форму I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-метансульфонамида.

[012] Также в данном описании раскрыт способ лечения субъекта, для которого установлена потребность в лечении по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование FGFR1, такого как рак, и/или по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование KDR, такого как связанные с ангиогенезом расстройства, который включает введение указанному субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[013] Также в данном описании раскрыта другая новая форма соединения Формулы А, обозначенная как Форма II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[014] Также в данном описании раскрыты способы получения Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[015] Также в данном описании раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и Форму II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-метансульфонамида.

[016] Также в данном описании раскрыт способ лечения субъекта, для которого установлена потребность в лечении по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование FGFR1, такого как рак, и/или по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование KDR, такого как связанные с ангиогенезом расстройства, который включает введение указанному субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[017] На фиг.1 показана рентгенограмма порошка Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, где на горизонтальной оси (ось x) нанесен угол дифракции 2 тета, а на вертикальной оси (ось у) нанесена интенсивность (количество импульсов).

[018] На фиг.2 показана полученная с помощью дифференциального сканирующего калориметра (ДСК) термограмма Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2- ил)амино)фенил)метансульфонамида, где на горизонтальной оси (ось x) нанесена температура (°C), а на вертикальной оси (ось у) нанесен поток тепла (мВт).

[019] На фиг.3 показан спектр в инфракрасной области с Фурье-преобразованием (FT-IR) Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, где на горизонтальной оси (ось x) нанесена длина волны (см^-1), а на вертикальной оси (ось у) нанесена интенсивность трансмиссии.

[020] На фиг.4 показана термогравиметрическая (TG) кривая Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, где на горизонтальной оси (ось x) нанесена температура (°C), а на вертикальной оси (ось у) нанесен процент массы (%).

[021] На фиг.5 показана рентгенограмма порошка Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, где на горизонтальной оси (ось x) нанесен угол дифракции 2 тета, а на вертикальной оси (ось у) нанесена интенсивность (количество импульсов).

[022] На фиг.6 показана полученная с помощью дифференциального сканирующего калориметра (ДСК) термограмма Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, где на горизонтальной оси (ось x) нанесена температура (°C), а на вертикальной оси (ось у) нанесен поток тепла (мВт).

[023] На фиг.7 показан спектр в инфракрасной области с Фурье-преобразованием (FT-IR) Формы II N-2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, где на горизонтальной оси (ось x) нанесена длина волны (см^-1), а на вертикальной оси (ось у) нанесена интенсивность трансмиссии.

[024] На фиг.8 показана термогравиметрическая (TG) кривая Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, где на горизонтальной оси (ось x) нанесена температура (°C), а на вертикальной оси (ось у) нанесен процент массы (%).

[025] Следующие сокращения и термины имеют указанные значения в данном описании:

[026] Термин "новая форма" в данном описании обозначает кристаллические формы (Форму I и Форму II) соединения Формулы А, аморфные формы соединения Формулы А, а также их смеси. "Кристаллическая форма" и "полиморф" могут применяться в данном описании взаимозаменяемым образом.

[027] Термин "соединение Формулы А" или "N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-метансульфонамид" эквивалентен соединению с химической структурой Формулы А (также называется "Соединение А"):

[028] Термин "раствор" обозначает подходящую для целей изобретения, раскрытого в данном описании, смесь одного или более растворенных веществ в одном или более растворителей. Раствор предназначен включать гомогенные смеси, а также гетерогенные смеси, такие как суспензии или другие смеси, содержащие суспензию нерастворимого (нерастворенного) материала. [029] Термин "органический растворитель" в широком смысле предназначен обозначать любой подходящий органический растворитель для целей раскрытого в данном описании изобретения.

[030] Термин "органический растворитель, в котором растворяется вещество", обозначает любой органический растворитель, который является подходящим в силу своей способности растворять субстрат, полностью или частично, в подходящих условиях, таких как подходящее количество и подходящая температура, например, комнатная температура или повышенная температура.

[031] Термин "органический растворитель, в котором не растворяется вещество" обозначает любой подходящий органический растворитель, в котором растворимость субстрата меньше, чем в органическом растворителе, в котором растворяется вещество.

[032] "Фармацевтические приемлемые соли" включают, не ограничиваясь ими, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, гидробромат, фосфат, дифосфат, сульфат, сульфинат, нитрат и т.п. соли; а также соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, манделат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, аспартат, глутамат, атролактат, глюконат, пропионат, лактат, камфорсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат, n-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, гидроксибутират, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, например, ацетат, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n равно 0-4, и т.п. соли. Подобным образом фармацевтически приемлемые катионы включают, не ограничиваясь ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.

[033] Кроме того, если описанное здесь соединение получают в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислотно-аддитивной соли. И наоборот, если продукт находится в форме основно-аддитивной соли, в частности, фармацевтически приемлемая аддитивная соль может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе с обработкой раствора кислотой в соответствии с обычными методиками получения кислотно-аддитивной соли основного соединения. Специалистам в данной области будут известны различные методологии синтеза, которые могут применяться в пределах шаблонного экспериментирования для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

[034] Термин "эффективное количество" соединения Формулы А, в том числе новой формы, описанной здесь, обозначает количество, при введении субъекту с установленной потребностью, такому как пациент-человек или негуманоидный пациент, эффективное для облегчения симптомов или остановки прогрессирования по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование FGFR1, такого как рак, и/или по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование KDR, такого как связанные с ангиогенезом расстройства.

[035] Предложен N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамид Формулы А (Соединение А)

и/или его фармацевтически приемлемые соли.

[036] Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы А, и/или его фармацевтически приемлемые соли. [037] Соединение Формулы А может быть синтезировано в соответствии с приведенной ниже схемой.

Стадия 1: Синтез 5-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)-2-метил-1H-индола (соединение 3)

[038] Названное в заголовке соединение 3 может быть получено реакцией 5-гидроксил-2-метил-индола (соединение 1) с 2,4-дихлорпиримидином (соединение 2) в присутствии основания, такого как, не ограничиваясь этим, NaHCO₃, КОН, NaOH, К₂СO₂, КНСO₃, диизопропилэтиламин (ДИПЭА), пиридин, триэтиламин (ТЭА) или триметиламин, в растворителе, таком как, не ограничиваясь этим, ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФА), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ). Реакция может быть проведена при подходящей температуре, например, при температуре в интервале от 0 до 60°C.

Стадия 2: Синтез N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида (соединение Формулы А)

[039] Названное в заголовке соединение Формулы А может быть синтезировано как неочищенный продукт соединения Формулы А реакцией Соединения 3 с 1-(3-аминофенил)-N-(2-(диметиламино)этил)метансульфонамидом (Соединение 4) в присутствии кислоты, такой как, не ограничиваясь ими, уксусная кислота, муравьиная кислота, HCl, H₂SO₄, толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или кислая этансульфоновая кислота, и в растворителе, таком как, не ограничиваясь ими, N,N-диметилформамид (ДМФА), ацетонитрил, тетрагидрофуран, этанол, изопропанол или толуол. Реакция может быть проведена при подходящей температуре, например, при температуре в интервале от 40 до 100°C.

[040] Неочищенный продукт соединения Формулы А может быть дополнительно очищен хроматографией на силикагеле, высокоэффективной жидкостной хроматографией, кристаллизацией или другими подходящими способами.

[041] Неочищенный продукт соединения Формулы А также может быть очищен перекристаллизацией с использованием растворителя, такого как, не ограничиваясь ими, N-метилпирролидон, дихлорметан, толуол, N,N-диметилформамид или смесь N,N-диметилформамид/толуол.

[042] Также предложены новые формы N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[043] В некоторых вариантах воплощения описанные здесь новые формы могут быть идентифицированы с помощью одного или более твердофазных способов анализа. Например, Форма I и/или Форма II могут быть охарактеризованы, например, в соответствии с одним или более следующих способов: рентгеноструктурный анализ порошка, одноячеечные константы, полученные для одиночного кристалла, спектроскопия в инфракрасной области с Фурье-преобразованием, данные кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрическая кривая. И если характеристика с помощью любого из указанных способов согласуется с существованием Формы I и/или Формы II, это не означает, что данные какого-либо другого способа не будут согласоваться с таким существованием.

[044] В некоторых вариантах воплощения описанная здесь новая форма может быть охарактеризована в соответствии с рентгенограммой порошка. Однако в данной области известно, что интенсивность и/или измеренные пики на рентгенограмме различных партий новой формы могут варьировать, например, вследствие различий в экспериментальных условиях и/или предпочтительных ориентациях. И, в соответствии с точностью прибора, ошибка измерения значения 2θ составляет ±0,2 2θ. Но, нивелируя экспериментальные и расчетные ошибки и такие принципы, как предпочтительная ориентация, специалист в данной области может получить достаточную информацию относительно данных рентгенограммы, приведенных в данном описании, для идентификации Формы I и Формы II без необходимости полностью полагаться на все приведенные данные рентгенограммы.

Форма I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида

[045] Предложена Форма I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[046] В некоторых вариантах воплощения рентгенограмма порошка Формы I, описанной здесь, может содержать пики (2θ), некоторые из которых имеют приблизительно следующие значения: 7,0, 8,0 и 8,6, каждый из углов дифракции ±0,2° (2θ). В некоторых вариантах воплощения рентгенограмма порошка Формы I, описанная здесь, может содержать пики (2θ), некоторые из которых имеют приблизительно следующие значения: 7,0, 8,0, 8,6, 11,0, 11,8, каждый из углов дифракции ±0,2° (2θ). В некоторых вариантах воплощения дифрактограмма Формы I, описанной в данном документе, может быть в существенной мере подобной той, что показана на фиг.1.

[047] В некоторых вариантах воплощения Форма I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида может быть охарактеризована с помощью ИК-спектра с Фурье-преобразованием (FT-IR). Например, также предлагается вариант Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-метансульфонамида, где спектр FT-IR демонстрирует пики приблизительно при 2781,4, 1218,2, 1163,1, 1124,5, 1114,8, 1085,7, 984,9, 705,0, 500,7 и 434,8 см^-1. В некоторых вариантах воплощения FT-IR спектр Формы I, описанной здесь, может быть в существенной мере подобным тому, что показан на фиг.3.

[048] В некоторых вариантах воплощения Форма I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида может быть охарактеризована в соответствии с термограммой ДСК. Например, предлагается вариант Формы I, описанной здесь, где термограмма ДСК в существенной мере подобна показанной на фиг.2. Например, также предлагается вариант воплощения Формы I, описанной здесь, где термограмма ДСК содержит эндотермические пики приблизительно при 167-169°C.

[049] В некоторых вариантах воплощения Форма I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида может быть охарактеризована термогравиметрическим анализом (ТГА). Например, предлагается вариант воплощения Формы I, описанной здесь, где ТГА показывает Форму I, описанную здесь, в виде безводной или неразведенной формы. См. фиг.4.

[050] В некоторых вариантах воплощения Форма I в существенной мере свободна от Формы II и аморфной формы соединения Формулы А. Например, Форма I составляет по меньшей мере 99 масс.%, по меньшей мере 95 масс.%, по меньшей мере 90 масс.% или по меньшей мере 80%, масс., свободна от Формы II и аморфной формы соединения Формулы А. В качестве еще одного примера, Форма I по меньшей мере на 70 масс.% или по меньшей мере на 60 масс.% свободна от Формы II и аморфной формы соединения Формулы А. В качестве еще одного примера, Форма I по меньшей мере более чем на 50 масс.%, свободна от Формы II и аморфной формы соединения Формулы А.

Способы получения Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида

Способ А

[051] Также предложен способ получения Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, который включает:

(1) смешивание N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1 Я-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида Формулы А по меньшей мере с одним органическим растворителем, в котором данное вещество растворяется, и далее кипячение смеси с обратным холодильником с получением раствора;

(2) охлаждение раствора до комнатной температуры, например медленное охлаждение; и

(3) выделение Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[052] В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере один подходящий органический растворитель, в котором растворяется вещество, выбран из протонных растворителей и апротонных растворителей. В некоторых вариантах воплощения протонные растворители представляют собой спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, и спирты, содержащие менее 6 атомов углерода, дополнительно, в том числе метанол, этанол и изопропанол. В некоторых вариантах воплощения апротонные растворители выбраны из ацетона, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, толуола, дихлорметана и этилацетата.

[053] В некоторых вариантах воплощения раствор охлаждают до комнатной температуры, например, медленно охлаждают при перемешивании, таком как перемешивание со средней скоростью, например со скоростью перемешивания от 50 до 200 об/мин.

[054] В некоторых вариантах воплощения количество по меньшей мере одного растворителя, в котором растворяется вещество, составляет от 10 до 60 объемов (мл) на 1 единицу массы (г) соединения Формулы А, используемого на стадии (1).

Способ Б

[055] Также предложен альтернативный способ получения Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил), который включает:

(1) смешивание N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида по меньшей мере с одним органическим растворителем, в котором растворяется данное вещество, и последующее кипячение смеси с обратным холодильником с получением первого раствора;

(2) добавление по меньшей мере одного органического растворителя, в котором данное вещество не растворяется, к первому раствору при температуре кипения с обратным холодильником с получением второго раствора;

(3) остывание второго раствора, например, медленное охлаждение до комнатной температуры; и

(4) выделение Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[056] В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере один растворитель, в котором растворяется вещество, является таким, как описано выше. В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере один растворитель, в котором растворяется вещество, выбран из метанола, этанола, ацетона, ацетонитрила и N,N-диметилформамида.

[057] В некоторых вариантах воплощения подходящий растворитель, в котором не растворяется вещество, в зависимости от условий, выбран из воды, гептанов, гексанов и других насыщенных углеводородных растворителей, содержащих менее 9 атомов углерода; этилацетата и других сложных эфиров органических кислот, содержащих менее 8 атомов углерода; трет-бутилметилового эфира и других эфиров, содержащих менее 6 атомов углерода; и толуола. В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере один растворитель, в котором не растворяется вещество, выбран из воды, гептанов, гексанов и этилацетата.

[058] В некоторых вариантах воплощения объемное соотношение по меньшей мере одного растворителя, в котором растворяется вещество, и по меньшей мере одного растворителя, в котором не растворяется вещество, варьирует от 1:3 до 5:1.

[059] В некоторых вариантах воплощения количество по меньшей мере одного растворителя, в котором растворяется вещество, используемого в данном альтернативном способе, также составляет от 10 до 60 объемов (мл) на 1 единицу массы (г) соединения Формулы А, используемого на стадии (1).

Форма II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамид.

[060] Также предлагается Форма II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[061] В некоторых вариантах воплощения Форма II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида может быть охарактеризована в соответствии с рентгенограммой порошка. В некоторых вариантах воплощения рентгенограмма порошка Формы II, описанной здесь, может содержать пики (2θ), некоторые из которых имеют приблизительно следующие значения: 6,8, 9,8, 10,5 и 10,7, где каждый из углов дифракции составляет ±0,2° (2θ). В некоторых вариантах воплощения рентгенограмма порошка Формы II, описанной в данном документе, может содержать пики (2θ), некоторые из которых имеют приблизительно следующие значения: 6,8, 9,8, 10,5, 10,7, 13,6, 15,0, где каждый из углов дифракции составляет ±0,2° (2θ). В некоторых вариантах воплощения рентгенограмма порошка Формы II, описанной здесь, может быть в существенной мере подобной той, что показана на фиг.5. Но, нивелируя экспериментальные и расчетные ошибки, и такие принципы, как предпочтительная ориентация, специалист в данной области может получить достаточную информацию относительно данных рентгенограммы порошка, приведенных здесь, для идентификации Формы II, без необходимости полностью полагаться на все приведенные данные рентгенограммы.

[062] В некоторых вариантах воплощения Форма II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида может быть охарактеризована в соответствии с ИК-спектром с Фурье-преобразованием (FT-IR). Например, также предлагается вариант воплощения Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, для которого спектр FT-IR демонстрирует пики на длинах волн приблизительно 2770,3, 1216,3, 1166,3, 1115,8, 1089,8, 986,5, 872,5, 695,5, 520,5, 456,0 см^-1. В некоторых вариантах воплощения спектр FT-IR Формы II, описанной здесь, может быть в существенной мере подобным показанному на фиг.7.

[063] В некоторых вариантах воплощения Форма II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида может быть охарактеризована в соответствии с термограммой ДСК. Например, предлагается вариант воплощения Формы II, описанной здесь, где термограмма ДСК в существенной мере подобна показанной на фиг.6. Например, также предлагается вариант воплощения Формы II, описанной в данном документе, где ДСК содержит эндотермические пики при температуре приблизительно 160-162°C. См. фиг.6.

[064] В некоторых вариантах воплощения Форма II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида может быть охарактеризована термогравиметрическим анализом (ТГА). Например, предлагается вариант воплощения Формы II, описанной в данном документе, где ТГА указывает на Форму II, описанную здесь, как безводную или неразведенную форму. См. фиг.8.

[065] В некоторых вариантах воплощения Форма II в существенной мере свободна от Формы I и аморфной формы соединения Формулы А. Например, Форма II по меньшей мере на 99 масс.%, по меньшей мере на 95 масс.%, по меньшей мере на 90 масс.% или по меньшей мере на 80 масс.%, свободна от Формы I и аморфной формы соединения Формулы А. Далее, например, Форма II по меньшей мере на 70 масс.% или по меньшей мере на 60 масс.%, свободна от Формы I и аморфной формы соединения Формулы А. Еще, например, Форма II по меньшей мере более чем на 50 масс.%, свободна от Формы I и аморфной формы соединения Формулы А.

Способ получения Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-метансульфонамид

Способ Б

[066] Также предложен способ получения Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, который включает

(1) смешивание N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида по меньшей мере с одним растворителем, в котором растворяется вещество, и нагревание смеси до кипения с обратным холодильником с получением первого раствора;

(2) добавление по меньшей мере одного растворителя, в котором не растворяется вещество, к первому раствору при температуре кипения с обратным холодильником с получением второго раствора;

(3) охлаждение второго раствора, например, до 0-5°C, например, при скорости охлаждения 1-40°C/мин.; и

(4) выделение Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[067] В некоторых вариантах воплощения раствор охлаждают до 0-5°C при скорости охлаждения 1-40°C/мин при перемешивании.

[068] В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере один подходящий органический растворитель, в котором растворяется вещество, выбран из протонных растворителей и апротонных растворителей. В некоторых вариантах воплощения протонные растворители представляют собой спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, и спирты, содержащие менее 6 атомов углерода, такие как метанол, этанол и изопропанол. В некоторых вариантах воплощения апротонные растворители выбраны из ацетона, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, толуола, дихлорметана и этилацетата.

[069] В некоторых вариантах воплощения подходящие спирты выбраны из метанола и этанола. В некоторых вариантах воплощения апротонные растворители выбраны из ацетона, ацетонитрила, этилацетата и N,N-диметилформамида.

[070] В некоторых вариантах воплощения соотношение по массе соединения Формулы А к объему по меньшей мере одного растворителя, в котором растворяется вещество, варьирует от 0,03:1 до 0,08:1 (г/мл).

Способ Г

[071] Также предлагается альтернативный способ получения Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, который включает:

(1) смешивание N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида по меньшей мере с одним растворителем, в котором растворяется вещество, и кипячение смеси с обратным холодильником с получением раствора;

(2) охлаждение раствора с последующим внесением затравки Формы II, описанной здесь, в охлажденный раствор;

(3) охлаждение раствора с затравкой до комнатной температуры; и

(4) выделение Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида.

[072] В некоторых вариантах воплощения раствор на стадии (2) медленно охлаждают до 45-55°C перед внесением затравки.

[073] В некоторых вариантах воплощения затравку Формы II добавляют к раствору при перемешивании.

[074] В некоторых вариантах воплощения раствор с затравкой охлаждают до комнатной температуры, давая ему постоять при комнатной температуре.

[075] В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере один подходящий органический растворитель, в котором растворяется вещество, выбирают из протонных растворителей и апротонных растворителей. В некоторых вариантах воплощения протонные растворители представляют собой спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, и спирты, содержащие менее 6 атомов углерода, такие как метанол, этанол и изопропанол.

В некоторых вариантах воплощения апротонные растворители выбраны из ацетона, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, толуола, дихлорметана и этилацетата.

[076] В некоторых вариантах воплощения подходящие спирты выбраны из метанола и этанола. В некоторых вариантах воплощения апротонные растворители выбраны из ацетона, ацетонитрила, этилацетата и N,N-диметилформамида

[077] В некоторых вариантах воплощения затравку Формы II добавляют к раствору при перемешивании.

[078] В некоторых вариантах воплощения соотношение по массе соединения Формулы А к объему по меньшей мере одного растворителя, в котором растворяется вещество, варьирует от 0,03:1 до 0,08:1 (г/мл).

[079] В некоторых вариантах воплощения количество затравки Формы II варьирует от 0,01 до 0,5 масс.%, относительно массы N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, используемого на стадии (1). В некоторых вариантах воплощения количество затравки Формы II составляет 0,5 масс.%, относительно массы ЛЧ2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида, используемого на стадии (1).

[080] Все описанные в данном описании способы получения Формы I или Формы II N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамида необязательно могут дополнительно включать еще одну стадию между стадией (1) и стадией (2), где полученный на стадии (1) раствор фильтруют в горячем состоянии для удаления нерастворимых частиц. Во избежание осаждения в ходе любой стадии горячего фильтрования воронку для фильтрования можно нагреть в ходе или перед началом фильтрования. Образующийся в ходе горячего фильтрования осадок можно снова растворить путем нагревания фильтратов перед выполнением следующей операции.

Фармацевтическая композиция и способы лечения

[081] В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, выбранный из соединения Формулы А (Соединения А) и/или его фармацевтически приемлемой соли, и Форм I и II соединения Формулы А, может быть пригоден для лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование FGFR1, такого как рак, и/или по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование KDR, такого как связанное с ангиогенезом расстройство. В некоторых вариантах воплощения связанные с ангиогенезом расстройства выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна и различных видов рака. Различные виды рака, как описано в данном документе, включают, не ограничиваясь ими, рак печени, рак легкого, рак головы и шеи, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак ободочной и прямой кишки, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, рак почки и саркому.

[082] В некоторых вариантах воплощения способ лечения субъекта, страдающего по меньшей мере одним видом рака и/или по меньшей мере одним связанным с ангиогенезом заболеванием, с установленной потребностью в лечении такого заболевания, включает введение указанному субъекту с установленной потребностью в лечении эффективного количества по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента, выбранного из соединения Формулы А и/или его фармацевтически приемлемой соли, и Форм I и II соединения Формулы А, для лечения указанного по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование FGFR1, такого как рак, и/или по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование KDR, такого как связанные с ангиогенезом расстройства.

[083] В некоторых вариантах воплощения способ лечения субъекта, страдающего по меньшей мере одним заболеванием, отвечающим на ингибирование FGFR1, такого как рак, и/или по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование KDR, такого как связанные с ангиогенезом расстройства, с установленной потребностью в лечении, включает введение указанному субъекту с установленной потребностью в лечении эффективного количества Формы I N-(2-(диметиламино)этил)-1-(3-((4-((2-метил-1H-индол-5-ил)окси)